PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

NOMOR TAHUN 2024

7

TENTANG

STANDAR CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

DENGAN RAHMAT TUHAN YANG MAHA ESA

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,

Menimbang : a. bahwa untuk memastikan obat dan bahan obat yang

beredar di masyarakat telah memenuhi standar dan/atau

persyaratan keamanan, khasiat, dan mutu, perlu

mengatur mengenai standar cara pembuatan obat yang

baik;

b. bahwa pengaturan mengenai cara pembuatan obat yang

baik sebagaimana telah diatur dalam Peraturan Badan

Pengawas Obat dan Makanan Nomor 34 Tahun 2018

tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, sudah

tidak

sesuai

dengan

kebutuhan

hukum

serta

perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi di bidang

pembuatan obat dan bahan obat sehingga perlu diganti;

bahwa berdasarkan pertimbangan sebagaimana dimaksud

dalam huruf a dan huruf b, serta untuk melaksanakan

Pasal 125 ayat (4) Peraturan Pemerintah Nomor 5 Tahun

2021 tentang Penyelenggaraan Perizinan Berusaha

Berbasis Risiko, perlu menetapkan Peraturan Badan

Pengawas Obat dan Makanan tentang Standar Cara

Pembuatan Obat yang Baik;

c.

Mengingat

: 1. Peraturan Pemerintah Nomor 5 Tahun 2021 tentang

Penyelenggaraan Perizinan Berusaha Berbasis Risiko

(Lembaran Negara Republik Indonesia Tahun 2021 Nomor

15, Tambahan Lembaran Negara Republik Indonesia

Nomor 6617);

2. Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017 tentang Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Lembaran Negara Republik

Indonesia Tahun 2017 Nomor 180);

- 2 -

3. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 21

Tahun 2020 tentang Organisasi dan Tata Kerja Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Berita Negara Republik

Indonesia Tahun 2020 Nomor 1002) sebagaimana telah

diubah dengan Peraturan Badan Pengawas Obat dan

Makanan Nomor 13 Tahun 2022 tentang Perubahan atas

Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 21

Tahun 2020 tentang Organisasi dan Tata Kerja Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Berita Negara Republik

Indonesia Tahun 2022 Nomor 629);

4. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 19

Tahun 2023 tentang Organisasi dan Tata Kerja Unit

Pelaksana Teknis pada Badan Pengawas Obat dan

Makanan (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2023

Nomor 611);

MEMUTUSKAN:

Menetapkan : PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

TENTANG STANDAR CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK.

BAB I

KETENTUAN UMUM

Pasal 1

Dalam Peraturan Badan ini yang dimaksud dengan:

1. Cara Pembuatan Obat yang Baik yang selanjutnya

disingkat CPOB adalah cara pembuatan obat dan/atau

bahan obat yang bertujuan untuk memastikan agar mutu

obat dan/atau bahan obat yang dihasilkan sesuai dengan

persyaratan dan tujuan penggunaan.

2. Industri Farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin

sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan

untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan

obat.

3. Obat adalah bahan, paduan bahan, termasuk produk

biologi, yang digunakan untuk mempengaruhi atau

menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam

rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan,

pemulihan, peningkatan kesehatan, dan kontrasepsi

untuk manusia.

4. Bahan Obat adalah bahan yang berkhasiat atau tidak

berkhasiat yang digunakan dalam pengolahan Obat

dengan standar dan mutu sebagai bahan farmasi.

5. Sertifikat CPOB adalah dokumen sah yang merupakan

bukti bahwa Industri Farmasi atau sarana telah

memenuhi standar CPOB dalam membuat Obat dan/atau

Bahan Obat.

6. Petugas adalah pegawai di lingkungan Badan Pengawas

Obat dan Makanan yang diberi tugas melakukan

pengawasan Obat dan/atau Bahan Obat.

7. Kepala Badan adalah Kepala Badan Pengawas Obat dan

Makanan.

- 3 -

BAB II

CPOB

Pasal 2

(1) Standar CPOB wajib menjadi acuan bagi:

a. Industri Farmasi yang melakukan

pembuatan Obat dan/atau Bahan Obat;

kegiatan

b. lembaga yang melakukan pembuatan Obat sesuai

ketentuan peraturan perundang-undangan; dan

c.

lembaga yang melakukan pembuatan sediaan

radiofarmaka.

(2) Lembaga

yang

melakukan

pembuatan

sediaan

radiofarmaka sebagaimana dimaksud pada ayat (1) huruf

c harus mendapatkan pertimbangan dari lembaga

pemerintah nonkementerian yang melaksanakan tugas

pemerintahan di bidang pengawasan tenaga nuklir sesuai

dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.

(3) Dikecualikan dari ketentuan sebagaimana dimaksud pada

ayat (2) untuk fasilitas yang melakukan kegiatan

pembuatan sediaan radiofarmaka di rumah sakit.

(4) Fasilitas

yang

melakukan

pembuatan

sediaan

radiofarmaka di rumah sakit sebagaimana dimaksud pada

ayat (3) dalam melakukan proses pembuatan sediaan

radiofarmaka wajib mengacu pada ketentuan Peraturan

Badan Pengawas Obat dan Makanan yang mengatur

mengenai pedoman CPOB di rumah sakit.

(5) Standar CPOB sebagaimana dimaksud pada ayat (1)

meliputi:

a.

sistem mutu Industri Farmasi;

b. personalia;

c.

bangunan dan fasilitas;

d. peralatan;

e.

f.

g.

produksi;

cara penyimpanan dan pengiriman Obat yang baik;

pengawasan mutu;

h. inspeksi diri;

i.

j.

keluhan dan penarikan produk;

dokumentasi;

k. kegiatan alih daya;

l. kualifikasi dan validasi;

m. pembuatan produk steril;

n. pembuatan produk terapi advanced (advanced

therapy medicinal product);

o. pembuatan bahan aktif biologis dan produk biologi;

p. pembuatan gas medisinal;

q. pembuatan inhalasi dosis terukur bertekanan;

r.

s.

t.

pembuatan produk darah;

pembuatan Obat uji klinik;

sistem komputerisasi;

u. cara pembuatan bahan baku aktif Obat yang baik;

v. pembuatan radiofarmaka;

w. penggunaan radiasi pengion dalam pembuatan Obat;

x. sampel pembanding dan sampel pertinggal;

y.

z.

pelulusan real time dan pelulusan parametris;

manajemen risiko mutu; dan

- 4 -

aa. ketentuan khusus narkotika, psikotropika dan

prekursor farmasi.

(6) Standar CPOB sebagaimana dimaksud pada ayat (1)

tercantum dalam Lampiran yang merupakan bagian tidak

terpisahkan dari Peraturan Badan ini.

Pasal 3

Pedagang besar farmasi yang melakukan kegiatan pengemasan

ulang dan/atau pelabelan ulang Bahan Obat wajib memenuhi

ketentuan mengenai pengemasan ulang dan/atau pelabelan

ulang pada cara pembuatan bahan baku aktif Obat yang baik

dalam standar CPOB sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2

ayat (5) huruf u.

Pasal 4

(1) Penerapan standar CPOB sebagaimana dimaksud dalam

Pasal 2 dibuktikan dengan Sertifikat CPOB.

(2) Penerbitan Sertifikat CPOB sebagaimana dimaksud pada

ayat (1) dilaksanakan sesuai dengan ketentuan peraturan

perundang-undangan.

Pasal 5

(1) Pengawasan terhadap pemenuhan standar CPOB di

sarana dilaksanakan melalui pemeriksaan oleh Petugas.

(2) Pengawasan sebagaimana pada ayat (1) dilakukan oleh

Petugas berdasarkan surat perintah tugas yang

dikeluarkan oleh Kepala Badan atau pejabat yang

berwenang.

BAB III

SANKSI ADMINISTRATIF

Pasal 6

(1) Industri Farmasi, lembaga yang melakukan pembuatan

Obat, atau lembaga yang melakukan pembuatan sediaan

radiofarmaka yang tidak menerapkan standar CPOB

sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (1) dikenai

sanksi administratif berupa:

a. peringatan;

b. peringatan keras;

c.

penghentian sementara kegiatan;

d. pembekuan Sertifikat CPOB;

e.

f.

g.

pencabutan Sertifikat CPOB;

pembekuan perizinan berusaha;

pembekuan izin edar;

h. pencabutan izin edar;

i.

j.

pencabutan perizinan berusaha;

larangan mengedarkan untuk sementara waktu

dan/atau perintah untuk penarikan kembali Obat

atau Bahan Obat dari peredaran; dan/atau

k. penutupan akses pengajuan permohonan perizinan

berusaha untuk sementara waktu.

(2) Sanksi administratif sebagaimana dimaksud ayat (1) huruf

a, huruf b, huruf c, huruf d, huruf e, huruf g, huruf h,

huruf j, dan huruf k dikenakan oleh Kepala Badan.

- 5 -

(3) Sanksi administratif sebagaimana dimaksud pada ayat (1)

huruf f dan huruf i dikenakan oleh instansi penerbit

perizinan berusaha berdasarkan rekomendasi dari Kepala

Badan.

(4) Tata cara pengenaan sanksi administratif sebagaimana

dimaksud pada ayat (2) dan ayat (3) dilaksanakan sesuai

dengan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan

yang mengatur mengenai pedoman tindak lanjut

pengawasan Obat dan Bahan Obat.

BAB IV

KETENTUAN PENUTUP

Pasal 7

Pada saat Peraturan Badan ini mulai berlaku:

a. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan

Nomor 40 Tahun 2013 tentang Pedoman Pengelolaan

Prekursor Farmasi dan Obat Mengandung Prekursor

Farmasi (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2013

Nomor 1104); dan

b. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 34

Tahun 2018 tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat yang

Baik (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2018

Nomor 1600),

dicabut dan dinyatakan tidak berlaku.

Pasal 8

Peraturan Badan ini mulai berlaku pada tanggal diundangkan.

- 6 -

Agar

setiap

orang

mengetahuinya,

memerintahkan

pengundangan Peraturan Badan ini dengan penempatannya

dalam Berita Negara Republik Indonesia.

Ditetapkan di Jakarta

pada tanggal 2 Mei 2024

Plt. KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,

Œ

LUCIA RIZKA ANDALUSIA

Diundangkan di Jakarta

pada tanggal

Д

DIREKTUR JENDERAL

PERATURAN PERUNDANG-UNDANGAN

KEMENTERIAN HUKUM DAN HAK ASASI MANUSIA

REPUBLIK INDONESIA,

Ѽ

ASEP N. MULYANA

BERITA NEGARA REPUBLIK INDONESIA TAHUN 2024 NOMOR

Ж

- 7 -

LAMPIRAN

PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

NOMOR 7 TAHUN 2024

TENTANG

STANDAR CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

PENDAHULUAN

Standar ini merupakan menggantikan standar CPOB sebagaimana telah diatur

dengan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 34 Tahun 2018

tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, yang mengacu pada PIC/S

Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PIC/S GMP Guide)

doc. PE 009-16 Tahun 2022, WHO Technical Report Series (TRS) 981 Tahun 2013

(Annex 2), WHO TRS 986 Tahun 2014 (Annex 5), WHO TRS 992 Tahun 2015

(Annex 3 dan Annex 5), WHO TRS 996 (Annex 5) Tahun 2016, WHO TRS 999

Tahun 2016 (Annex 2), dan WHO TRS 1025 Tahun 2020 (Annex 2).

PRINSIP

CPOB bertujuan untuk menjamin Obat dibuat secara konsisten, memenuhi

persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB

mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu.

UMUM

1. Pada pembuatan Obat, pengendalian menyeluruh sangat esensial untuk

menjamin bahwa konsumen menerima Obat yang bermutu tinggi.

Pembuatan secara sembarangan tidak dibenarkan bagi produk yang

digunakan untuk menyelamatkan jiwa, memulihkan atau memelihara

kesehatan.

2. Tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian

pengujian, tetapi yang lebih penting bahwa mutu harus dibentuk ke dalam

produk tersebut. Mutu Obat tergantung pada bahan awal, bahan pengemas,

proses produksi dan pengendalian mutu, bangunan, peralatan yang dipakai

dan personel yang terlibat.

3. CPOB merupakan standar yang bertujuan untuk memastikan agar mutu

Obat yang dihasilkan sesuai persyaratan dan tujuan penggunannya; bila

perlu dapat dilakukan penyesuaian standar dengan syarat bahwa standar

mutu Obat yang telah ditentukan tetap dicapai.

4. Badan Pengawas Obat dan Makanan seharusnya menggunakan standar ini

sebagai acuan dalam penilaian penerapan CPOB, dan semua peraturan lain

yang berkaitan dengan CPOB seharusnya dibuat minimal sejalan dengan

standar ini.

5. Standar ini juga dimaksudkan untuk digunakan oleh Industri Farmasi

sebagai dasar pengembangan aturan internal sesuai kebutuhan.

6. Standar ini berlaku terhadap pembuatan Obat dan produk sejenis yang

digunakan manusia.

- 8 -

7. Pada standar ini istilah “pembuatan” mencakup seluruh kegiatan

penerimaan bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan

ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi Obat serta

pengawasan terkait.

8. Cara lain selain tercantum di dalam standar ini dapat diterima sepanjang

memenuhi prinsip standar ini. Standar ini bukanlah bermaksud untuk

membatasi pengembangan konsep baru atau teknologi baru yang telah

divalidasi dan memberikan tingkat pemastian mutu minimal ekuivalen

dengan cara yang tercantum dalam standar ini.

9. Pada standar ini istilah “seharusnya” menyatakan rekomendasi untuk

dilaksanakan kecuali jika tidak dapat diterapkan, dimodifikasi menurut

standar lain yang relevan dengan standar CPOB atau digantikan dengan

petunjuk alternatif untuk memperoleh tingkat pemastian mutu minimal

yang setara.

10. Standar ini memiliki beberapa aneks yang memberikan penjelasan lebih rinci

untuk beberapa area atau aktivitas spesifik. Untuk beberapa proses

pembuatan, aneks yang berbeda dapat diterapkan secara simultan (misal

aneks untuk pembuatan produk steril dan radiofarmaka dan/atau bahan

aktif biologis dan produk biologi).

RIWAYAT PERUBAHAN

Tahun

1988

Judul

Pedoman

CPOB

Alasan Perubahan

● Baru.

● Mengacu pada ASEAN Guidelines.

Edisi 1

2001

2006

Pedoman

CPOB

Edisi 2

Pembaharuan pada 10 (sepuluh) bab dan 3 (tiga)

addendum.

Pedoman

CPOB

Edisi 3

● Mengacu pada WHO TRS 902 Tahun 2002 Aneks

6, WHO TRS 908 Tahun 2003 Aneks 4, WHO TRS

929 Tahun 2005 Aneks 2,3, dan 4, WHO TRS 937

Tahun 2006 Aneks 2 dan 4, dan PIC/S GMP Guide

Tahun 2006.

● Perubahan pada bab Sistem Manajemen Mutu.

● Penambahan bab Kualifikasi dan Validasi serta bab

Pembuatan dan Analis Obat Berdasarkan Kontrak.

● Penambahan aneks Pembuatan Produk Steril,

aneks Pembuatan Produk Darah, aneks Sistem

Komputerisasi, dan aneks Pembuatan Produk

Investigasi untuk Uji Klinis.

2012

Pedoman

CPOB

Edisi 4

● Mengacu pada PIC/S GMP Guide doc. PE 009-9

Tahun 2009, WHO TRS 981 Tahun 2012 Aneks 2,

WHO TRS 986 Tahun 2013 Aneks 5, WHO TRS 992

Tahun 2014 Aneks 3 dan 5; WHO TRS 996 Tahun

2015 Aneks 5 dan WHO TRS 999 Tahun 2016

Aneks 2.

● Revisi bab Manajemen Mutu, bab Produksi dan

aneks Pembuatan Produk Steril.

- 9 -

Tahun

Judul

Alasan Perubahan

● Penambahan aneks Cara Pembuatan Bahan Baku

Aktif Obat yang Baik, aneks Pembuatan

Radiofarmaka, aneks Penggunaan Radiasi Pengion

dalam Pembuatan Obat, aneks Sampel Perbanding

dan Sampel Pertinggal, aneks Cara Penyimpanan

dan Pengiriman Obat yang Baik, aneks Pelulusan

Parametris, dan aneks Manajemen Risiko Mutu.

2018

Pedoman

CPOB

● Mengacu pada PIC/S GMP Guide doc. PE 009-14

Tahun 2018, WHO TRS 981 Tahun 2012 Aneks 2,

WHO TRS 986 Tahun 2013 Aneks 5; WHO TRS 992

Tahun 2014 Aneks 3 dan 5, WHO TRS 996 Tahun

2015 Aneks 5 dan WHO TRS 999 Tahun 2016

Aneks 2.

● Perubahan bab Sistem Mutu Industri Farmasi, bab

Personalia, bab Bangunan dan Fasilitas, bab

Peralatan, bab Produksi, bab Pengawasan Mutu,

bab Keluhan dan Penarikan Produk, bab

Dokumentasi, bab Pembuatan dan Analisis

Berdasarkan Kontrak, dan bab Kualifikasi dan

Validasi

● Peleburan bab Sanitasi dan Higiene ke dalam bab

Personalia dan bab Bangunan-Fasilitas.

● Perubahan aneks Pembuatan Gas Medisinal, aneks

Pembuatan Obat Uji Klinik, aneks Sistem

Komputerisasi, dan aneks Uji Pelulusan Real Time

dan Pelulusan Parametris.

● Aneks Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat

yang Baik menjadi bab.

2024

Standar

CPOB

● Mengacu pada PIC/S GMP Guide doc.PE 009-16

Tahun 2022, WHO TRS 981 Tahun 2013 Aneks 2,

WHO TRS 986 Tahun 2014 Aneks 5, WHO TRS 992

Tahun 2015 Aneks 3 dan Aneks 5, WHO TRS 996

Tahun 2016 Aneks 5, WHO TRS 999 Tahun 2016

Aneks 2, dan WHO TRS 1025 Tahun 2020 Aneks 2.

● Perubahan Bab 1 Sistem Mutu Industri Farmasi,

Bab 2 Personalia, Bab 5 Produksi, Bab 6 Cara

Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik, Bab

7 Pengawasan Mutu, dan Bab 11 Kegiatan Alih

Daya.

● Perubahan Aneks 2 menjadi Aneks 2A Pembuatan

Produk Terapi Advanced (Advanced Therapy

Medicinal Product) dan Aneks 2B Pembuatan

Bahan Aktif Biologis dan Produk Biologi, Aneks 6

Pembuatan Obat Uji Klinik, Aneks 8 Cara

Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik, dan

Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka.

● Penambahan Aneks 14 Ketentuan Khusus

Narkotika, Psikotropika dan Prekursor Farmasi.

- 10 -

BAB 1

SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI

PRINSIP

Pemegang izin Industri Farmasi harus membuat Obat sedemikian rupa agar

sesuai tujuan penggunaan, memenuhi persyaratan izin edar atau persetujuan

uji klinik, jika diperlukan, dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan

pasien pengguna disebabkan karena keamanan, mutu atau efektivitas yang

tidak memadai. Industri Farmasi harus menetapkan manajemen puncak yang

mengarahkan dan mengendalikan perusahaan atau pabrik dengan kewenangan

dan tanggung jawab memobilisasi sumber daya dalam perusahaan atau pabrik

untuk mencapai kepatuhan terhadap regulasi.

Manajemen puncak bertanggung jawab untuk pencapaian sasaran mutu, yang

memerlukan partisipasi dan komitmen dari personel pada semua tingkat di

berbagai departemen dalam perusahaan, juga pemasok dan distributor. Untuk

mencapai sasaran mutu yang handal, diperlukan Sistem Mutu yang didesain

secara komprehensif dan diterapkan secara benar serta mencakup CPOB dan

Manajemen Risiko Mutu. Pelaksanaan sistem ini seharusnya didokumentasi

lengkap dan dimonitor dipantau efektivitasnya. Semua bagian Sistem Mutu

seharusnya didukung ketersediaan personel yang kompeten, bangunan dan

sarana serta peralatan yang cukup dan memadai. Tambahan tanggung jawab

legal diberikan kepada pemegang izin Industri Farmasi dan kepada Pemastian

Mutu.

Konsep dasar Manajemen Mutu, CPOB, dan Manajemen Risiko Mutu adalah

saling terkait.

Konsep dasar yang diuraikan di sini menekankan kepentingan hubungan

konsep tersebut dalam produksi dan pengawasan Obat.

Unsur dasar manajemen mutu adalah:

a. suatu infrastruktur atau sistem mutu Industri Farmasi yang tepat mencakup

struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya; dan

b. tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan

tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa pelayanan) yang

dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.

Keseluruhan tindakan tersebut disebut Pemastian Mutu.

Semua bagian Sistem Mutu Industri Farmasi seharusnya didukung dengan

ketersediaan personel yang kompeten, bangunan dan sarana serta peralatan

yang cukup dan memadai. Penanggung Jawab bagian Pemastian Mutu memiliki

tambahan tanggung jawab secara hukum.

SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI

1.1 Manajemen Mutu adalah suatu konsep luas yang mencakup semua aspek

baik secara individual maupun secara kolektif, yang akan memengaruhi

mutu produk. Manajemen Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang

dibuat, dengan tujuan untuk memastikan bahwa Obat memiliki mutu

yang sesuai tujuan penggunaan. Oleh karena itu Manajemen Mutu

mencakup juga CPOB.

- 11 -

1.2 CPOB diterapkan di semua tahap siklus hidup dari pembuatan Obat

untuk uji klinik, transfer teknologi, produksi komersial hingga produk

tidak diproduksi lagi. Namun, Sistem Mutu Industri Farmasi dapat meluas

ke tahap siklus hidup pengembangan produk seperti diuraikan dalam ICH

Q10, yang memfasilitasi inovasi dan perbaikan berkesinambungan serta

memperkuat hubungan antara kegiatan pengembangan produk dan

kegiatan pembuatan produk.

1.3 Luas

dan

kompleksitas

aktivitas

perusahaan

seharusnya

dipertimbangkan saat mengembangkan suatu Sistem Mutu Industri

Farmasi yang baru maupun ketika memodifikasi sistem yang sudah ada.

Desain sistem seharusnya menggabungkan prinsip-prinsip manajemen

risiko yang tepat termasuk penggunaan perangkat yang tepat. Sementara

beberapa aspek suatu sistem dapat berlaku di seluruh unit perusahaan

dan aspek lain hanya di satu pabrik yang spesifik, keefektifan suatu

sistem biasanya ditunjukkan pada tingkat unit.

1.4 Suatu Sistem Mutu Industri Farmasi yang tepat bagi pembuatan Obat

seharusnya menjamin bahwa:

a. realisasi produk diperoleh dengan mendesain, merencanakan,

mengimplementasikan, memelihara dan memperbaiki sistem secara

berkesinambungan sehingga secara konsisten menghasilkan produk

dengan atribut mutu yang tepat;

b. pengetahuan mengenai produk dan proses dikelola pada seluruh

tahapan siklus hidup;

c.

desain dan pengembangan Obat dilakukan dengan cara yang

memperhatikan ketentuan CPOB;

d. kegiatan produksi dan pengawasan diuraikan secara jelas dan

mengacu pada ketentuan CPOB;

e.

f.

tanggung jawab manajerial diuraikan secara jelas;

pengaturan ditetapkan untuk pembuatan, pemasokan dan

penggunaan bahan awal dan pengemas yang benar; seleksi dan

pemantauan pemasok, dan untuk memverifikasi setiap pengiriman

bahan berasal dari pemasok yang disetujui;

g.

proses tersedia untuk memastikan manajemen kegiatan alih daya

(outsource);

h. kondisi

pengawasan

ditetapkan

dan

dipelihara

dengan

mengembangkan dan menggunakan sistem pemantauan dan

pengendalian yang efektif untuk kinerja proses dan mutu produk;

i.

j.

hasil pemantauan produk dan proses diperhitungkan dalam

pelulusan batch, dalam investigasi penyimpangan, dan untuk

menghindarkan potensi penyimpangan di kemudian hari dengan

memperhitungkan tindakan pencegahannya;

semua pengawasan yang diperlukan terhadap produk antara dan

pengawasan selama-proses serta validasi dilaksanakan;

- 12 -

k. perbaikan berkelanjutan difasilitasi melalui penerapan peningkatan

mutu yang sesuai dengan kondisi terkini terhadap pengetahuan

tentang produk dan proses;

l.

pengaturan tersedia untuk evaluasi prospektif terhadap perubahan

yang direncanakan dan persetujuan terhadap perubahan sebelum

diimplementasikan dengan memerhatikan laporan dan, di mana

diperlukan, persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan;

m. setelah pelaksanaan perubahan, evaluasi dilakukan untuk

mengonfirmasi pencapaian sasaran mutu dan bahwa tidak terjadi

dampak merugikan terhadap mutu produk;

n. analisis akar penyebab masalah yang tepat seharusnya diterapkan

selama investigasi penyimpangan, dugaan kerusakan produk dan

masalah lain.

Hal ini dapat ditentukan dengan menggunakan prinsip Manajemen

Risiko Mutu. Dalam kasus di mana akar penyebab masalah

sebenarnya tidak dapat ditetapkan, seharusnya dipertimbangkan

mengidentifikasi beberapa akar penyebab masalah yang paling

mungkin terjadi dan mengambil tindakan yang diperlukan.

Apabila faktor kesalahan manusia dicurigai atau diidentifikasi

sebagai penyebab masalah, faktor ini seharusnya dijustifikasi dengan

pengambilan tindakan yang memastikan bahwa proses, prosedur

atau sistem yang berpotensi menimbulkan kesalahan atau masalah

tidak diabaikan, jika terjadi.

Tindakan korektif dan tindakan pencegahan yang tepat seharusnya

diidentifikasi dan dilaksanakan sebagai respons terhadap hasil

investigasi. Efektivitas tindakan tersebut seharusnya dipantau dan

dinilai, sesuai prinsip Manajemen Risiko Mutu;

o. penilaian produk mencakup kajian dan evaluasi terhadap dokumen

produksi yang relevan dan penilaian deviasi dari prosedur yang

ditetapkan;

p. Obat tidak boleh dijual atau didistribusikan sebelum Penanggung

Jawab Pemastian Mutu meluluskan tiap batch produksi yang dibuat

dan dikendalikan sesuai dengan persyaratan yang tercantum dalam

izin edar dan peraturan lain yang berkaitan dengan aspek produksi,

pengawasan dan pelulusan produk;

q. pengaturan yang memadai untuk memastikan bahwa, sedapat

mungkin, produk disimpan, didistribusikan dan selanjutnya

ditangani agar mutu tetap dipertahankan selama masa kedaluwarsa

Obat; dan

r.

tersedia proses inspeksi diri dan/atau audit mutu yang mengevaluasi

efektivitas dan penerapan Sistem Mutu Industri Farmasi secara

berkala.

1.5 Manajemen puncak memiliki tanggung jawab paling tinggi untuk

memastikan Sistem Mutu Industri Farmasi yang efektif tersedia,

mempunyai sumber daya yang memadai dan bahwa peran, tanggung

- 13 -

ditetapkan,

jawab,

dan

wewenang

dikomunikasikan

dan

diimplementasikan di seluruh organisasi. Kepemimpinan dan partisipasi

aktif manajemen puncak dalam Sistem Mutu Industri Farmasi sangat

penting. Kepemimpinan ini seharusnya menjamin dukungan dan

komitmen personel di semua tingkat dan pabrik dalam organisasi

terhadap Sistem Mutu Industri Farmasi.

1.6 Secara berkala seharusnya dilakukan pengkajian manajemen terkait

pengoperasian Sistem Mutu Industri Farmasi dengan melibatkan

manajemen puncak, untuk mengidentifikasi peluang perbaikan produk,

proses dan sistem secara berkelanjutan.

1.7 Sistem

Mutu

Industri

Farmasi

seharusnya

ditetapkan

dan

didokumentasikan. Manual Mutu atau dokumentasi setara seharusnya

ditetapkan dan mengandung deskripsi sistem manajemen mutu termasuk

tanggung jawab manajemen.

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK (CPOB)

1.8 CPOB adalah bagian dari Manajemen Mutu yang memastikan Obat dibuat

dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang

sesuai dengan tujuan penggunaan dan persyaratan Izin Edar, Persetujuan

Uji Klinik atau spesifikasi produk. CPOB mencakup Produksi dan

Pengawasan Mutu. Prinsip dasar CPOB adalah:

a. semua proses pembuatan Obat ditetapkan secara jelas, dikaji secara

sistematis berdasarkan pengalaman dan terbukti mampu

menghasilkan Obat yang memenuhi persyaratan mutu dan

spesifikasi yang ditetapkan secara konsisten;

b. tahap kritis dalam proses pembuatan, dan perubahan signifikan

dalam proses divalidasi;

c.

tersedia semua fasilitas CPOB yang diperlukan mencakup:

i.

ii.

personel terkualifikasi dan terlatih;

bangunan dan fasilitas dengan luas yang memadai;

peralatan dan sarana penunjang yang sesuai;

bahan, wadah dan label yang benar;

iii.

iv.

v.

prosedur dan instruksi yang disetujui sesuai Sistem Mutu

Industri Farmasi; dan

vi.

tempat penyimpanan dan transportasi memadai.

d. prosedur dan instruksi ditulis dalam bentuk instruksi dengan bahasa

jelas, tidak bermakna ganda, dapat diterapkan secara spesifik pada

fasilitas yang tersedia;

e.

prosedur dan instruksi dilaksanakan dengan benar dan operator

diberi pelatihan untuk menerapkannya;

- 14 -

f.

pencatatan dilakukan selama pembuatan baik secara manual

dan/atau dengan alat pencatat yang menunjukkan bahwa semua

langkah pembuatan dalam prosedur dan instruksi yang ditetapkan

benar-benar dilaksanakan dan bahwa jumlah serta mutu produk

sesuai yang diharapkan;

g.

setiap penyimpangan signifikan dicatat dengan lengkap, diinvestigasi

dengan tujuan untuk menentukan akar masalah dan pelaksanaan

tindakan korektif dan tindakan pencegahan yang tepat;

h. catatan pembuatan termasuk distribusi Obat yang memungkinkan

ketertelusuran riwayat batch, disimpan dalam bentuk yang

komprehensif dan mudah diakses;

i.

j.

Cara Distribusi Obat yang Baik memperkecil risiko yang berdampak

pada mutu Obat;

sistem penarikan batch Obat dari peredaran tersedia; dan

k. keluhan terhadap produk yang beredar dikaji, penyebab cacat mutu

diinvestigasi serta tindakan tepat diambil terkait cacat produk dan

pencegahan keberulangan keluhan.

PENGAWASAN MUTU

1.9 Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang mencakup pengambilan

sampel, spesifikasi dan pengujian, serta mencakup organisasi,

dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian

yang diperlukan dan relevan telah dilakukan. Bahan tidak boleh

diluluskan untuk digunakan dan produk tidak boleh diluluskan untuk

dijual atau didistribusi sampai mutunya dinilai memuaskan.

Prinsip dasar Pengawasan Mutu adalah:

a. fasilitas memadai, personel terlatih dan tersedia prosedur yang

disetujui untuk pengambilan sampel, pemeriksaan dan pengujian

bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan

produk jadi, dan bila perlu untuk pemantauan kondisi lingkungan

sesuai tujuan CPOB;

b. pengambilan sampel bahan awal, bahan pengemas, produk antara,

produk ruahan dan produk jadi dilakukan oleh personel yang

ditetapkan dan menggunakan metode yang disetujui;

c.

metode pengujian telah tervalidasi;

d. pencatatan dilakukan secara manual dan/atau dengan alat pencatat

selama pembuatan yang menunjukkan bahwa semua langkah yang

dipersyaratkan dalam prosedur pengambilan sampel, pemeriksaan

dan pengujian benar-benar telah dilaksanakan. Tiap penyimpangan

dicatat lengkap dan diinvestigasi;

e.

produk jadi berisi zat aktif dengan komposisi secara kualitatif dan

kuantitatif sesuai dengan yang tercantum dalam Izin Edar atau

Persetujuan Uji Klinik, memiliki derajat kemurnian yang

- 15 -

dipersyaratkan serta dikemas dalam wadah yang sesuai dan

pelabelan yang benar;

f.

dibuat catatan hasil pemeriksaan dan pengujian bahan awal, bahan

pengemas, produk antara, produk ruahan, dan produk jadi yang

secara formal dinilai terhadap spesifikasi; dan

g.

sampel pertinggal bahan awal dan produk jadi disimpan dalam

jumlah yang cukup sesuai Aneks 11 Sampel Pembanding dan Sampel

Pertinggal, untuk pengujian ulang di kemudian hari bila perlu.

Sampel produk jadi disimpan dalam kemasan akhir.

PENGKAJIAN MUTU PRODUK

1.10 Pengkajian mutu produk secara berkala seharusnya dilakukan terhadap

semua Obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk

membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dengan spesifikasi bahan

awal, bahan pengemas dan produk jadi, untuk melihat tren dan

mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses.

Pengkajian mutu produk secara berkala biasanya dilakukan tiap tahun

dan didokumentasikan, dengan mempertimbangkan hasil kajian ulang

sebelumnya dan seharusnya meliputi paling sedikit:

a. kajian terhadap bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan

untuk produk, terutama yang dipasok dari sumber baru; khususnya

pengkajian ketertelusuran rantai pasokan bahan aktif Obat dan

rantai pasokan eksipien terutama yang berpotensi mengandung

cemaran yang berisiko terhadap keamanan pasien;

b. kajian berkelanjutan terhadap bahan awal dari pemasok yang

terkualifikasi untuk tren pemenuhan terhadap spesifikasi;

c.

kajian terhadap pengawasan selama-proses kritis dan hasil pengujian

produk jadi;

d. kajian terhadap semua batch yang tidak memenuhi spesifikasi yang

ditetapkan dan investigasi yang dilakukan;

e.

kajian terhadap semua penyimpangan atau ketidaksesuaian mutu

yang signifikan, investigasi terkait yang dilakukan dan efektivitas

hasil tindakan korektif dan pencegahan;

f.

kajian terhadap semua perubahan yang dilakukan terhadap proses

atau metode analisis;

g.

kajian terhadap variasi izin edar yang diajukan, disetujui atau ditolak

termasuk dokumen registrasi untuk produk ekspor;

h. kajian terhadap hasil program pemantauan stabilitas dan segala tren

yang tidak diinginkan;

i.

kajian terhadap semua produk kembalian, keluhan dan penarikan

Obat terkait mutu produk, termasuk investigasi yang telah

dilakukan;

- 16 -

j.

kajian kelayakan tindakan korektif sebelumnya terhadap proses

produk atau peralatan;

k. kajian terhadap komitmen pasca pemasaran dilakukan pada Obat

yang baru mendapatkan persetujuan pendaftaran dan variasi

persetujuan pendaftaran;

l.

status kualifikasi peralatan dan sarana penunjang kritis yang relevan

misal sistem tata udara (HVAC), sistem pengolahan air, gas

bertekanan, dan lain-lain; dan

m. kajian terhadap ketentuan teknis kontrak pembuatan Obat

sebagaimana diuraikan dalam Kontrak di Bab 11 Kegiatan Alih Daya

untuk memastikan tetap mutakhir.

1.11 Industri Farmasi dan Pemegang Izin Edar apabila berbeda, seharusnya

mengevaluasi hasil pengkajian dan penilaian apakah tindakan korektif

dan pencegahan atau validasi ulang yang telah dilakukan sesuai dengan

yang ditetapkan Sistem Mutu Industri Farmasi. Seharusnya disiapkan

prosedur manajemen untuk pengelolaan secara berkesinambungan dan

pengkajian atas tindakan ini. Efektivitas dari prosedur ini diverifikasi saat

pelaksanaan inspeksi diri. Pengkajian mutu dapat dikelompokkan

menurut jenis produk, misal sediaan padat, sediaan cair, produk steril,

dll. yang dijustifikasi secara ilmiah.

MANAJEMEN RISIKO MUTU

1.12 Manajemen risiko mutu adalah suatu proses sistematis untuk melakukan

penilaian, pengendalian, komunikasi dan pengkajian risiko terhadap

mutu Obat. Proses ini dapat diaplikasikan baik secara proaktif maupun

retrospektif.

1.13 Prinsip Manajemen Risiko Mutu adalah:

a. evaluasi risiko terhadap mutu dilakukan berdasarkan pengetahuan

secara ilmiah, pengalaman dengan proses yang sudah disetujui dan

pada akhirnya dikaitkan pada perlindungan pasien; dan

b. tingkat upaya pengambilan tindakan, formalitas dan dokumentasi

dari proses manajemen risiko mutu sepadan dengan tingkat risiko.

Contoh proses dan aplikasi dari Manajemen Risiko Mutu dapat dilihat di

Aneks 13 Manajemen Risiko Mutu, atau ICH Q9.

- 17 -

BAB 2

PERSONALIA

PRINSIP

Pembuatan Obat yang benar mengandalkan sumber daya manusia. Oleh sebab

itu Industri Farmasi harus bertanggung jawab untuk menyediakan personel

yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua

tugas.

Tanggung jawab individual harus secara jelas dipahami oleh masing-masing

individu dan didokumentasikan. Seluruh personel seharusnya memahami

prinsip CPOB yang menyangkut tugasnya serta memperoleh pelatihan awal dan

berkesinambungan, termasuk instruksi higiene yang berkaitan dengan

pekerjaannya.

UMUM

2.1 Industri Farmasi seharusnya memiliki personel dalam jumlah yang

memadai yang terkualifikasi dan berpengalaman praktis. Manajemen

puncak seharusnya menetapkan dan menyediakan sumber daya yang

memadai dan tepat (manusia, finansial, bahan, fasilitas dan peralatan)

untuk menerapkan dan menjaga/memelihara. Sistem Mutu Industri

Farmasi dan meningkatkan efektivitas secara terus-menerus. Tiap

personel tidak boleh dibebani tanggung jawab yang berlebihan sehingga

menimbulkan risiko terhadap mutu.

2.2 Industri Farmasi harus memiliki struktur organisasi di mana hubungan

antara Penanggung Jawab Produksi, Penanggung Jawab Pengawasan

Mutu dan Penanggung Jawab Pemastian Mutu sebagaimana dimaksud

pada angka 2.7 ditunjukkan dengan jelas di hirarki manajerial.

2.3 Personel pada posisi kunci seharusnya mempunyai tugas spesifik yang

dicantumkan pada uraian tugas tertulis dan mempunyai kewenangan

yang memadai untuk melaksanakan tugasnya. Tidak boleh ada gap/celah

atau tumpang tindih tanggung jawab dari personel tersebut dalam

penerapan CPOB. Personel kunci harus memenuhi persyaratan kualifikasi

yang ditetapkan dalam ketentuan peraturan perundang-undangan, dan

seharusnya selalu hadir untuk melaksanakan tanggung jawabnya sesuai

dengan perizinan berusaha.

2.4 Beberapa tugas personel pada posisi kunci dapat dilimpahkan kepada

wakil yang ditunjuk namun memiliki tingkat kualifikasi yang memadai.

Tugas yang dapat dilimpahkan tersebut merupakan tugas yang tidak

bersifat pengambilan keputusan. Pelimpahan tugas tersebut merupakan

pelimpahan secara mandat dengan tanggung jawab berada pada pemberi

tugas (personel kunci).

2.5 Dalam hal personel kunci tidak dapat melaksanakan tugas untuk

sementara waktu misal cuti sakit, cuti melahirkan dan lain-lain, tugas

tersebut dapat dilimpahkan kepada personel yang ditunjuk dengan tingkat

kualifikasi yang memadai.

2.6 Manajemen puncak memiliki tanggung jawab tertinggi untuk memastikan

dibentuknya Sistem Mutu Industri Farmasi yang efektif untuk mencapai

- 18 -

sasaran mutu; peran, tanggung jawab dan wewenang dijelaskan,

dikomunikasikan dan diterapkan di seluruh organisasi. Manajemen

puncak seharusnya menetapkan kebijakan mutu yang menguraikan

keseluruhan maksud dan arah perusahaan terkait mutu dan seharusnya

memastikan kesesuaian dan efektivitas Sistem Mutu Industri Farmasi dan

pemenuhan CPOB melalui keikutsertaan dalam tinjauan manajemen.

PERSONEL KUNCI

2.7 Manajemen puncak seharusnya menunjuk personel kunci termasuk

Penanggung Jawab Produksi, Penanggung Jawab Pengawasan Mutu, dan

Penanggung Jawab Pemastian Mutu. Penanggung Jawab Produksi,

Penanggung Jawab Pengawasan Mutu dan Penanggung Jawab Pemastian

Mutu harus independen satu terhadap yang lain. Seharusnya personel

tersebut tidak mempunyai kepentingan lain yang dapat menimbulkan

konflik kepentingan pribadi atau finansial. Manajemen puncak

seharusnya memperhatikan peran, tanggung jawab, dan kewenangan

yang ditetapkan.

2.8 Tugas Penanggung Jawab Pemastian Mutu sebagai berikut:

a. memastikan penerapan (dan, bila diperlukan, membentuk) sistem

mutu;

b. ikut serta dalam atau memprakarsai pembentukan manual mutu

perusahaan;

c.

mengawasi dan berpartisipasi dalam audit internal atau inspeksi diri

berkala;

d. memprakarsai dan mengawasi dalam pelaksanaan audit eksternal

(audit terhadap pemasok);

e.

f.

memprakarsai dan mengawasi program validasi;

memastikan pemenuhan persyaratan teknik dan/atau peraturan

Badan Pengawas Obat dan Makanan yang berkaitan dengan mutu

produk jadi;

g.

mengevaluasi/mengkaji catatan batch;

h. meluluskan atau menolak produk jadi untuk penjualan dengan

mempertimbangkan semua faktor terkait; dan

i.

memastikan bahwa setiap batch produk jadi telah diproduksi dan

diperiksa sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan

dan sesuai dengan persetujuan izin edar.

2.9 Penanggung Jawab Produksi memiliki tanggung jawab sebagai berikut:

a. memastikan bahwa Obat diproduksi dan disimpan sesuai prosedur

agar memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan;

b. memberikan persetujuan terhadap prosedur yang terkait dengan

kegiatan produksi dan memastikan bahwa prosedur diterapkan

secara ketat;

- 19 -

c.

memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi dan

ditandatangani oleh personel yang berwenang;

d. memastikan pelaksanaan kualifikasi dan pemeliharaan bangunan

dan fasilitas serta peralatan di bagian produksi;

e.

f.

memastikan bahwa validasi yang tepat telah dilaksanakan; dan

memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi

personel di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai

kebutuhan.

2.10 Penanggung Jawab Pengawasan Mutu memiliki tanggung jawab sebagai

berikut:

a. memberi persetujuan terhadap spesifikasi, instruksi pengambilan

sampel, metode pengujian dan prosedur pengawasan mutu lain;

b. memastikan bahwa seluruh pengujian yang diperlukan telah

dilaksanakan;

c.

memberi persetujuan dan memantau semua analisis berdasarkan

kontrak;

d. memastikan pelaksanaan kualifikasi dan pemeliharaan bangunan

dan fasilitas serta peralatan di bagian pengawasan mutu;

e.

f.

memastikan bahwa validasi yang tepat telah dilaksanakan;

memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi

personel di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai

kebutuhan; dan

g.

menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas, produk

antara, produk ruahan dan produk jadi sesuai hasil evaluasi.

Tugas lain Pengawasan Mutu dirangkum dalam Bab 7 Pengawasan Mutu.

2.11 Penanggung Jawab Produksi, Penanggung Jawab Pengawasan Mutu dan

Penanggung Jawab Pemastian Mutu memiliki tanggung jawab bersama

atau menerapkan bersama, semua aspek yang berkaitan dengan mutu

termasuk

khususnya

desain,

pelaksanaan,

pemantauan

dan

pemeliharaan Sistem Mutu Industri Farmasi yang efektif. Hal ini

termasuk, sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan:

a. otorisasi prosedur tertulis dan dokumen lain termasuk amandemen;

b. pemantauan dan pengendalian lingkungan pembuatan;

c.

d. validasi proses;

e. pelatihan;

higiene pabrik;

- 20 -

f.

persetujuan dan pemantauan pemasok bahan;

g.

persetujuan dan pemantauan terhadap Industri Farmasi pembuat

Obat kontrak dan penyedia kegiatan alih daya terkait CPOB lain;

h. penetapan dan pemantauan kondisi penyimpanan bahan dan

produk;

i.

j.

penyimpanan catatan;

pemantauan terhadap kepatuhan persyaratan CPOB;

k. inspeksi, investigasi dan pengambilan sampel untuk pemantauan

faktor yang mungkin berpengaruh terhadap mutu produk;

l.

ikut serta dalam pelaksanaan tinjauan manajemen terhadap kinerja

proses, mutu produk dan Sistem Mutu Industri Farmasi dan

mendorong perbaikan berkelanjutan; dan

m. memastikan komunikasi yang tepat waktu dan efektif dan proses

eskalasi berjalan untuk mengangkat permasalahan mutu ke tingkat

manajemen yang tepat.

PELATIHAN

2.12 Industri Farmasi seharusnya mengadakan pelatihan bagi seluruh personel

yang karena tugasnya berada di area produksi dan gudang penyimpanan

atau laboratorium (termasuk personel teknik, pemeliharaan dan

pembersihan), dan bagi personel lain yang kegiatannya berdampak pada

mutu produk.

2.13 Di samping pelatihan dasar dalam teori dan praktik Sistem Mutu Industri

Farmasi dan CPOB, personel baru seharusnya memperoleh pelatihan

sesuai

dengan

tugas

yang

diberikan

kepadanya.

Pelatihan

berkesinambungan seharusnya juga diberikan, dan efektivitas

penerapannya seharusnya dinilai secara berkala. Seharusnya tersedia

program pelatihan yang disetujui oleh Penanggung Jawab Produksi,

Penanggung Jawab Pengawasan Mutu atau Penanggung Jawab Pemastian

Mutu. Catatan pelatihan seharusnya disimpan.

2.14 Pelatihan spesifik seharusnya diberikan kepada personel yang bekerja di

area di mana kontaminasi menimbulkan bahaya, misal area bersih atau

area penanganan bahan berpotensi tinggi, toksik, bersifat infeksius atau

menimbulkan sensitisasi.

2.15 Pengunjung atau personel yang tidak mendapat pelatihan sebaiknya tidak

dibawa masuk ke area produksi dan laboratorium pengawasan mutu. Bila

tidak dapat dihindarkan, seharusnya mereka diberi penjelasan lebih

dahulu, terutama mengenai higiene perorangan dan pakaian pelindung

yang dipersyaratkan serta diawasi dengan ketat.

2.16 Sistem Mutu Industri Farmasi dan semua tindakan yang tepat untuk

meningkatkan pemahaman dan penerapannya seharusnya dibahas secara

mendalam selama pelatihan.

2.17 Pelatihan seharusnya diberikan oleh orang yang terkualifikasi.

- 21 -

HIGIENE PERSONEL

2.18 Program higiene yang rinci seharusnya disiapkan dan disesuaikan dengan

berbagai kebutuhan di pabrik. Program tersebut seharusnya mencakup

prosedur yang berkaitan dengan praktik kesehatan dan higiene serta

pakaian personel. Prosedur seharusnya dipahami dan dipatuhi secara

ketat oleh setiap personel yang bertugas di area produksi, area

pengambilan sampel dan laboratorium pengawasan mutu. Pelaksanaan

program higiene seharusnya didorong oleh manajemen dan dibahas secara

luas selama sesi pelatihan.

2.19 Semua personel seharusnya menjalani pemeriksaan kesehatan pada saat

proses perekrutan. Merupakan kewajiban Industri Farmasi agar tersedia

instruksi yang memastikan bahwa kesehatan personel yang dapat

memengaruhi mutu produk harus diketahui perusahaan. Sesudah

pemeriksaan kesehatan awal, seharusnya dilakukan pemeriksaan

kesehatan yang berisiko terhadap produk dan kesehatan personel bila

diperlukan.

2.20 Seharusnya diambil tindakan untuk memastikan bahwa tidak ada orang

yang berpenyakit menular atau memiliki lesi terbuka pada tubuh terlibat

dalam pembuatan Obat.

2.21 Setiap orang yang memasuki area pembuatan seharusnya mengenakan

pakaian pelindung sesuai dengan kegiatan yang akan dilakukan.

2.22 Makan, minum, mengunyah atau merokok, atau menyimpan makanan,

minuman, bahan merokok atau obat-obatan pribadi di area produksi dan

area gudang harus dilarang. Secara umum, harus dilarang melakukan

kegiatan yang tidak higienis di dalam area pembuatan atau di area lain

yang dapat memengaruhi mutu produk.

2.23 Kontak langsung antara tangan operator dengan produk yang terbuka dan

juga dengan bagian peralatan yang kontak dengan produk harus

dihindari.

2.24 Personel diinstruksikan agar menggunakan sarana cuci tangan.

2.25 Persyaratan khusus untuk pembuatan produk tertentu, misal sediaan

steril, tercakup dalam Aneks 1 Pembuatan Produk Steril.

KONSULTAN

2.26 Konsultan harus memiliki pendidikan, pelatihan, dan pengalaman yang

memadai, atau kombinasinya, untuk memberi saran atas subjek yang

mereka kuasai. Catatan yang mencakup nama, alamat, kualifikasi, dan

jenis layanan yang diberikan oleh konsultan seharusnya dipelihara.

- 22 -

BAB 3

BANGUNAN DAN FASILITAS

PRINSIP

Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan Obat harus memiliki desain,

konstruksi dan letak yang memadai, serta dirawat kondisinya untuk

kemudahan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan

harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi ketidakjelasan,

kontaminasi silang dan kesalahan lain, serta memudahkan pembersihan,

sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan kontaminasi silang,

penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan

mutu obat.

UMUM

3.1

Letak bangunan seharusnya sedemikian rupa untuk menghindarkan

kontaminasi dari lingkungan sekitar, seperti kontaminasi dari udara,

tanah dan air serta dari kegiatan industri lain yang berdekatan. Apabila

letak bangunan tidak sesuai, seharusnya diambil tindakan pencegahan

yang efektif terhadap kontaminasi tersebut.

3.2

Bangunan dan fasilitas seharusnya didesain, dikonstruksi, dilengkapi

dan dipelihara sedemikian agar memperoleh perlindungan maksimal

terhadap pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan

bersarang serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain.

Seharusnya tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat

dan hama.

3.3

3.4

Bangunan dan fasilitas seharusnya dipelihara dengan cermat,

dibersihkan dan, bila perlu, didisinfeksi sesuai prosedur tertulis rinci.

Catatan pembersihan dan disinfeksi seharusnya dikelola.

Seluruh bangunan dan fasilitas termasuk area produksi, laboratorium,

area penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan

seharusnya dipelihara dalam kondisi bersih dan rapi. Kondisi bangunan

seharusnya ditinjau secara teratur dan diperbaiki di mana perlu.

Perbaikan serta pemeliharaan bangunan dan fasilitas seharusnya

dilakukan hati-hati agar kegiatan tersebut tidak merugikan mutu Obat.

3.5

3.6

Pasokan listrik, pencahayaan, suhu, kelembaban dan ventilasi

seharusnya tepat agar tidak mengakibatkan dampak merugikan baik

secara langsung maupun tidak langsung terhadap Obat selama proses

pembuatan dan penyimpanan, atau terhadap keakuratan fungsi dari

peralatan.

Desain dan tata letak ruang seharusnya memastikan:

a. kompatibilitas dengan kegiatan pengolahan lain yang mungkin

dilakukan di dalam fasilitas yang sama atau fasilitas yang

berdampingan; dan

- 23 -

b. pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas

umum bagi personel dan bahan atau produk, atau sebagai tempat

penyimpanan bahan atau produk selain yang sedang diproses.

3.7

3.8

Tindakan pencegahan seharusnya diambil untuk mencegah personel

yang tidak berkepentingan masuk. Area produksi, area penyimpanan dan

area pengawasan mutu tidak boleh digunakan sebagai jalur lalu lintas

bagi personel yang tidak bekerja di area tersebut.

Kegiatan di bawah ini seharusnya dilakukan di area yang ditentukan:

a. penerimaan bahan;

b. karantina barang masuk;

c.

penyimpanan bahan awal dan bahan pengemas;

d. penimbangan dan penyerahan bahan atau produk;

e.

f.

pengolahan;

pencucian peralatan;

g. penyimpanan peralatan;

h. penyimpanan produk ruahan;

i.

j.

pengemasan;

karantina produk jadi sebelum memperoleh pelulusan akhir;

k. pengiriman produk; dan

l. laboratorium pengawasan mutu.

AREA PENIMBANGAN

3.9 Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara

penimbangan seharusnya dilakukan di area penimbangan terpisah yang

didesain khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian

dari area penyimpanan atau area produksi.

AREA PRODUKSI

3.10 Kontaminasi silang seharusnya dicegah untuk semua produk melalui

desain dan pengoperasian fasilitas pembuatan yang tepat. Tindakan

pencegahan kontaminasi silang seharusnya sepadan dengan risikonya.

Prinsip Manajemen Risiko Mutu seharusnya digunakan untuk menilai

dan mengendalikan risiko.

Tergantung dari tingkat risiko, mungkin diperlukan bangunan dan

fasilitas dan peralatan yang terdedikasi untuk kegiatan pengolahan

dan/atau pengemasan guna mengendalikan risiko dari beberapa Obat.

- 24 -

Fasilitas tersendiri dipersyaratkan untuk pembuatan Obat yang berisiko

karena:

a. risiko tidak dapat dikendalikan secara memadai melalui

pengoperasian dan/atau tindakan teknis;

b. data ilmiah dari evaluasi toksikologi tidak mendukung risiko yang

dapat dikendalikan;

c.

batas residu relevan berdasarkan hasil evaluasi toksikologi, tidak

dapat ditentukan secara memuaskan dengan metode analisis

tervalidasi.

termasuk produk yang dapat menimbulkan alergi dari bahan yang

menimbulkan sensitisasi tinggi (misal betalaktam), preparat biologis

(misal dari organisme hidup), dan produk lain seperti hormon tertentu

(misal hormon seks), sitotoksika tertentu, produk mengandung bahan

aktif tertentu berpotensi tinggi serta pembuatan produk nonobat.

Panduan lebih lanjut dapat dilihat di Bab 5 Produksi, Aneks 2A

Pembuatan Produk Terapi Advanced (Advanced Therapy Medicinal

Product), Aneks 2B Pembuatan Bahan Aktif Biologis dan Produk Biologi,

Aneks 3 Pembuatan Gas Medisinal, dan Aneks 9 Pembuatan

Radiofarmaka.

3.11 Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk:

a. memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling

berhubungan mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas

kebersihan yang dipersyaratkan;

b.

c.

mencegah kesesakan dan ketidakteraturan; dan

memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif.

3.12 Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang

dalam proses seharusnya memadai untuk memungkinkan penempatan

peralatan dan bahan secara logis, sehingga dapat memperkecil risiko

terjadi ketidakjelasan antara Obat atau komponen Obat yang berbeda,

mencegah kontaminasi silang dan memperkecil risiko terlewat atau salah

melaksanakan langkah proses pengolahan atau pengawasan.

3.13 Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan di

mana terdapat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara

atau produk ruahan yang terpapar ke lingkungan seharusnya halus,

bebas retak dan sambungan terbuka, tidak melepaskan partikulat, serta

memungkinkan pelaksanaan pembersihan (bila perlu disinfeksi) yang

mudah dan efektif.

3.14 Konstruksi lantai di area pengolahan seharusnya dibuat dari bahan

kedap rembesan, permukaan rata dan memungkinkan pembersihan

yang cepat serta efisien apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara

dinding dan lantai di area pengolahan seharusnya berbentuk

lengkungan.

- 25 -

3.15 Pipa, fiting lampu, titik ventilasi dan instalasi layanan lain seharusnya

didesain dan dipasang sedemikian rupa untuk menghindarkan

pembentukan ceruk yang sulit dibersihkan. Untuk kepentingan

pemeliharaan, sedapat mungkin seharusnya dapat diakses dari luar area

produksi.

3.16 Pipa yang terpasang di dalam ruangan tidak boleh menempel pada

dinding tetapi digantungkan dengan menggunakan siku-siku penyangga

berjarak cukup dari dinding untuk memudahkan pembersihan

menyeluruh.

3.17 Instalasi rangka atap, pipa dan saluran udara yang terpapar ke dalam

ruangan seharusnya dihindarkan. Apabila tidak terhindarkan, maka

prosedur dan jadwal pembersihan instalasi tersebut seharusnya dibuat

dan diikuti.

3.18 Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya

seharusnya dipasang sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi

terhadap produk.

3.19 Saluran pembuangan air seharusnya cukup besar, didesain dan

dilengkapi parit perangkap untuk mencegah alir balik. Sedapat mungkin

saluran terbuka dicegah tetapi bila perlu seharusnya dangkal untuk

memudahkan pembersihan dan disinfeksi.

3.20 Area produksi seharusnya diventilasi secara efektif dengan

menggunakan fasilitas pengendali udara termasuk filter udara dengan

tingkat efisiensi yang dapat mencegah kontaminasi dan kontaminasi

silang, pengendali suhu dan, bila perlu, pengendali kelembaban udara

sesuai kebutuhan produk yang diproses dan kegiatan yang dilakukan di

dalam ruangan dan dampaknya terhadap lingkungan luar pabrik. Area

produksi seharusnya dipantau secara teratur baik selama ada maupun

tidak ada kegiatan produksi untuk memastikan pemenuhan terhadap

spesifikasi desain.

3.21 Kelas kebersihan ruang/area untuk pembuatan Obat didasarkan pada

jumlah maksimum partikulat udara dan jumlah maksimum mikrob

udara yang diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan. Kelas kebersihan

tersebut seharusnya disesuaikan dengan tingkat risiko terhadap produk

yang dibuat.

Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan

produk steril. Persyaratan pembuatan produk steril dirangkum pada

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril.

Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan produk

nonsteril, dimana persyaratan jumlah maksimum partikulat udara pada

kondisi nonoperasional adalah 3.520.000 partikel/m3 untuk partikel

ukuran ≥ 0,5 μm dan 29.000 untuk partikel ukuran ≥ 5 μm. Jumlah

maksimum mikrob udara ditetapkan oleh industri berdasar kajian risiko

dari jenis sediaan yang ditangani misal cair, krim, padat.

3.22 Ruangan lain yang tidak diklasifikasikan menurut angka 3.21 di atas,

seharusnya dilindungi.

- 26 -

3.23 Area di mana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu (misalnya

pada saat pengambilan sampel, penimbangan bahan atau produk,

pencampuran dan pengolahan bahan atau produk, pengemasan produk

kering), memerlukan sarana penunjang khusus untuk mencegah

kontaminasi silang dan untuk memudahkan pembersihan.

3.24 Fasilitas pengemasan Obat seharusnya didesain secara khusus dan

ditata sedemikian rupa untuk mencegah kecampurbauran atau

kontaminasi silang.

3.25 Area produksi seharusnya mendapat pencahayaan yang memadai,

terutama di mana pengawasan visual dilakukan pada saat proses

berjalan.

3.26 Pengawasan selama-proses dapat dilakukan di dalam area produksi

sepanjang kegiatan tersebut tidak menimbulkan risiko terhadap

produksi.

3.27 Pintu area produksi yang berhubungan langsung ke lingkungan luar,

seperti pintu bahaya kebakaran, seharusnya ditutup rapat. Pintu

tersebut seharusnya diamankan sedemikian rupa sehingga hanya dapat

digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu ke luar. Pintu di dalam

area produksi yang berfungsi sebagai barier terhadap kontaminasi silang

seharusnya selalu ditutup apabila sedang tidak digunakan.

AREA PENYIMPANAN

3.28 Area penyimpanan seharusnya memiliki kapasitas yang memadai untuk

menyimpan dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan produk

seperti bahan awal dan bahan pengemas, produk antara, produk ruahan

dan produk jadi, produk dalam status karantina, produk yang telah

diluluskan, produk yang ditolak, produk yang dikembalikan atau produk

yang ditarik dari peredaran.

3.29 Area penyimpanan seharusnya didesain atau disesuaikan untuk

menjamin kondisi penyimpanan yang baik; Secara khusus area tersebut

seharusnya bersih, kering dan mendapat pencahayaan yang cukup serta

suhunya dipertahankan dalam batas yang ditetapkan.

3.30 Apabila kondisi penyimpanan khusus (misal suhu, kelembaban)

dibutuhkan, kondisi tersebut seharusnya disiapkan, dikendalikan,

dipantau dan dicatat di mana diperlukan.

3.31 Area penerimaan dan pengiriman barang seharusnya dapat memberikan

perlindungan bahan dan produk terhadap cuaca. Area penerimaan

seharusnya didesain dan dilengkapi dengan peralatan yang sesuai untuk

kebutuhan pembersihan wadah barang masuk, bila diperlukan, sebelum

dipindahkan ke tempat penyimpanan.

3.32 Apabila status karantina dijamin dengan cara penyimpanan di area

terpisah, maka area tersebut seharusnya diberi penandaan yang jelas

dan akses ke area tersebut terbatas bagi personel yang berwenang.

Sistem lain untuk menggantikan sistem karantina barang secara fisik

seharusnya memberi pengamanan yang setara.

- 27 -

3.33 Seharusnya disediakan area terpisah dengan lingkungan yang terkendali

untuk pengambilan sampel bahan awal. Apabila kegiatan tersebut

dilakukan di area penyimpanan, maka pengambilan sampel seharusnya

dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi atau

kontaminasi silang. Prosedur pembersihan yang memadai bagi ruang

pengambilan sampel seharusnya tersedia.

3.34 Area terpisah dan terkunci seharusnya disediakan untuk penyimpanan

bahan dan produk yang ditolak, atau yang ditarik kembali atau yang

dikembalikan.

3.35 Bahan aktif berpotensi tinggi dan bahan radioaktif, narkotika, Obat

berbahaya lain, dan zat atau bahan yang mengandung risiko tinggi

terhadap penyalahgunaan, kebakaran atau ledakan seharusnya

disimpan di area yang terjamin keamanannya. Obat narkotika dan Obat

berbahaya lain seharusnya disimpan di tempat terkunci.

3.36 Bahan pengemas cetak merupakan bahan yang kritis karena

menyatakan kebenaran Obat menurut penandaannya. Perhatian khusus

seharusnya diberikan dalam penyimpanan bahan ini agar terjamin

keamanannya. Bahan label seharusnya disimpan di tempat terkunci.

AREA PENGAWASAN MUTU

3.37 Laboratorium pengawasan mutu seharusnya terpisah dari area produksi.

Area pengujian biologi, mikrobiologi dan radioisotop seharusnya

dipisahkan satu dengan yang lain.

3.38 Laboratorium pengawasan mutu seharusnya didesain sesuai dengan

kegiatan yang dilakukan. Luas ruang seharusnya memadai untuk

mencegah pencampurbauran dan kontaminasi silang. Seharusnya

disediakan tempat penyimpanan dengan luas yang memadai untuk

sampel, baku pembanding (bila perlu dengan kondisi suhu terkendali),

pelarut, pereaksi dan catatan.

3.39 Suatu ruangan yang terpisah mungkin diperlukan untuk memberi

perlindungan instrumen terhadap gangguan listrik, getaran, kelembaban

yang berlebihan dan gangguan lain, atau bila perlu untuk mengisolasi

instrumen.

3.40 Desain laboratorium seharusnya memperhatikan kesesuaian bahan

konstruksi yang dipakai, ventilasi dan pencegahan terhadap asap.

Pasokan udara ke laboratorium seharusnya dipisahkan dari pasokan ke

area produksi. Seharusnya dipasang unit pengendali udara yang terpisah

untuk masing-masing laboratorium biologi, mikrobiologi dan radioisotop.

SARANA PENDUKUNG

3.41 Ruang istirahat dan kantin seharusnya dipisahkan dari area produksi

dan laboratorium pengawasan mutu.

3.42 Fasilitas untuk mengganti pakaian kerja, membersihkan diri dan toilet

seharusnya disediakan dalam jumlah yang cukup dan mudah diakses.

Toilet tidak boleh berhubungan langsung dengan area produksi atau area

penyimpanan. Ruang ganti pakaian untuk area produksi seharusnya

berada di area produksi namun terpisah dari ruang produksi.

- 28 -

3.43 Sedapat mungkin letak bengkel perbaikan dan pemeliharaan peralatan

terpisah dari area produksi. Apabila suku cadang, aksesori mesin dan

perkakas bengkel di area produksi, seharusnya disediakan ruangan atau

lemari khusus untuk penyimpanan alat tersebut.

3.44 Sarana pemeliharaan hewan seharusnya diisolasi dengan baik terhadap

area lain dan dilengkapi pintu masuk terpisah (akses hewan) serta

fasilitas pengendali udara yang terpisah.

PEMBERSIHAN DAN SANITASI BANGUNAN DAN FASILITAS

3.45 Bangunan yang digunakan untuk pembuatan Obat seharusnya didesain

dan dikonstruksi dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang baik.

3.46 Seharusnya disediakan fasilitas yang memadai untuk penyimpanan

pakaian personel dan milik pribadinya di tempat yang tepat.

3.47 Penyiapan, penyimpanan dan konsumsi makanan dan minuman

seharusnya dibatasi di area khusus, misalnya kantin. Fasilitas ini

seharusnya memenuhi standar saniter.

3.48 Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk. Sampah seharusnya

dikumpulkan di dalam wadah yang sesuai untuk dipindahkan ke tempat

penampungan di luar bangunan dan dibuang secara teratur dan berkala

dengan mengindahkan persyaratan saniter.

3.49 Rodentisida, insektisida, agens fumigasi dan bahan sanitasi tidak boleh

mengkontaminasi peralatan, bahan awal, bahan pengemas, bahan yang

sedang diproses atau produk jadi.

3.50 Seharusnya ada prosedur tertulis untuk pemakaian rodentisida,

insektisida, fungisida, agens fumigasi, pembersih dan sanitasi yang

tepat. Prosedur tertulis tersebut seharusnya disusun dan dipatuhi untuk

mencegah kontaminasi terhadap peralatan, bahan awal, wadah Obat,

tutup wadah, bahan pengemas dan label atau produk jadi. Rodentisida,

insektisida dan fungisida tidak boleh digunakan kecuali yang sudah

terdaftar dan digunakan sesuai peraturan terkait.

3.51 Seharusnya ada prosedur tertulis yang menunjukkan penanggung jawab

untuk sanitasi serta menguraikan dengan cukup rinci mengenai jadwal,

metode, peralatan dan bahan pembersih yang harus digunakan untuk

pembersihan fasilitas dan bangunan. Prosedur tertulis terkait

seharusnya dipatuhi.

3.52 Prosedur sanitasi seharusnya berlaku untuk pekerjaan yang

dilaksanakan oleh kontraktor atau karyawan sementara maupun

karyawan purnawaktu selama pekerjaan operasional biasa.

3.53 Persyaratan khusus untuk pembuatan produk steril dicakup dalam

Aneks 1 Pembuatan Produk Steril.

- 29 -

BAB 4

PERALATAN

PRINSIP

Peralatan untuk pembuatan Obat seharusnya memiliki desain dan konstruksi

yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan

tepat, agar mutu Obat terjamin sesuai desain serta seragam dari batch-ke-batch

dan untuk memudahkan pembersihan serta pemeliharaan agar dapat mencegah

kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang

umumnya berdampak buruk pada mutu produk.

DESAIN DAN KONSTRUKSI

4.1

Peralatan manufaktur seharusnya didesain, ditempatkan dan dikelola

sesuai dengan tujuannya.

4.2

Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk

antara atau produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi atau

absorbsi yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian di

luar batas yang ditentukan.

4.3

Bahan yang diperlukan untuk pengoperasian alat khusus, misalnya

pelumas atau pendingin tidak boleh bersentuhan dengan bahan yang

sedang diolah sehingga tidak mempengaruhi identitas, mutu atau

kemurnian bahan awal, produk antara ataupun produk jadi.

4.4

4.5

Peralatan tidak boleh merusak produk akibat katup bocor, tetesan

pelumas dan hal sejenis atau karena perbaikan, pemeliharaan,

modifikasi dan adaptasi yang tidak tepat.

Peralatan manufaktur seharusnya didesain sedemikian rupa agar mudah

dibersihkan. Peralatan tersebut seharusnya dibersihkan sesuai prosedur

tertulis yang rinci serta disimpan dalam keadaan bersih dan kering.

4.6

4.7

Peralatan pencucian dan pembersihan seharusnya dipilih dan digunakan

agar tidak menjadi sumber kontaminasi.

Peralatan produksi yang digunakan seharusnya tidak berakibat buruk

pada produk. Bagian alat produksi yang bersentuhan dengan produk

tidak boleh bersifat reaktif, aditif atau absorbtif yang dapat memengaruhi

mutu dan berakibat buruk pada produk.

4.8

4.9

Semua peralatan khusus untuk pengolahan bahan mudah terbakar atau

bahan kimia atau yang ditempatkan di area di mana digunakan bahan

mudah terbakar, seharusnya dilengkapi dengan perlengkapan elektris

yang kedap eksplosi serta dibumikan dengan benar.

Seharusnya tersedia alat timbang dan alat ukur dengan rentang dan

ketelitian yang tepat untuk proses produksi dan pengawasan.

4.10 Peralatan untuk mengukur, menimbang, mencatat dan mengendalikan

seharusnya dikalibrasi dan diperiksa pada interval waktu tertentu

- 30 -

dengan metode yang ditetapkan. Catatan yang memadai dari pengujian

tersebut seharusnya disimpan.

4.11 Filter cairan yang digunakan untuk proses produksi tidak boleh

melepaskan serat ke dalam produk. Filter yang mengandung asbes tidak

boleh digunakan walaupun sesudahnya disaring kembali menggunakan

filter khusus yang tidak melepaskan serat.

4.12 Pipa air suling, air deionisasi dan bila perlu pipa air lain untuk produksi

seharusnya disanitasi sesuai prosedur tertulis. Prosedur tersebut

seharusnya berisi rincian batas cemaran mikrob dan tindakan yang

harus dilakukan.

PEMASANGAN DAN PENEMPATAN

4.13 Peralatan seharusnya dipasang sedemikian rupa untuk mencegah risiko

kesalahan atau kontaminasi.

4.14 Peralatan satu sama lain seharusnya ditempatkan pada jarak yang

cukup untuk menghindarkan kesesakan serta memastikan tidak terjadi

kekeliruan dan kecampurbauran produk.

4.15 Semua sabuk (belt) dan puli (pulley) mekanis terbuka seharusnya

dilengkapi dengan pengaman.

4.16 Air, uap dan udara bertekanan atau vakum serta saluran lain

seharusnya dipasang sedemikian rupa agar mudah diakses pada tiap

tahap proses. Pipa seharusnya diberi penandaan yang jelas untuk

menunjukkan isi dan arah aliran.

4.17 Tiap peralatan utama seharusnya diberi tanda dengan nomor identitas

yang jelas. Nomor ini dicantumkan di dalam semua perintah dan catatan

batch untuk menunjukkan unit atau peralatan yang digunakan pada

pembuatan batch tersebut kecuali bila peralatan tersebut hanya

digunakan untuk satu jenis produk saja.

4.18 Peralatan yang rusak, jika memungkinkan, seharusnya dikeluarkan dari

area produksi dan pengawasan mutu, atau setidaknya, diberi penandaan

yang jelas.

PEMBERSIHAN DAN SANITASI PERALATAN

4.19 Setelah digunakan, peralatan seharusnya dibersihkan baik bagian luar

maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan,

serta dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Tiap kali sebelum

dipakai, kebersihannya diperiksa untuk memastikan bahwa semua

produk atau bahan dari batch sebelumnya telah dihilangkan.

4.20 Metode pembersihan dengan cara vakum atau cara basah lebih

dianjurkan. Udara bertekanan dan sikat seharusnya digunakan dengan

hati-hati dan bila mungkin dihindarkan karena menambah risiko

kontaminasi produk.

4.21 Pembersihan dan penyimpanan peralatan yang dapat dipindah-

pindahkan

dan

penyimpanan

bahan

pembersih

seharusnya

dilaksanakan dalam ruangan yang terpisah dari ruangan pengolahan.

- 31 -

4.22 Prosedur tertulis yang cukup rinci untuk pembersihan dan sanitasi

peralatan serta wadah yang digunakan dalam pembuatan Obat

seharusnya dibuat, divalidasi dan ditaati. Prosedur ini seharusnya

dirancang agar kontaminasi peralatan oleh bahan pembersih atau

sanitasi dapat dicegah. Prosedur ini seharusnya meliputi penanggung

jawab pembersihan, jadwal, metode, peralatan dan bahan yang dipakai

dalam pembersihan serta metode pembongkaran dan perakitan kembali

peralatan yang mungkin diperlukan untuk memastikan pembersihan

yang benar terlaksana. Jika perlu, prosedur juga meliputi sterilisasi

peralatan, penghilangan identitas batch sebelumnya serta perlindungan

peralatan yang telah bersih terhadap kontaminasi sebelum digunakan.

4.23 Catatan mengenai pelaksanaan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan

pemeriksaan sebelum penggunaan peralatan seharusnya disimpan

secara benar.

4.24 Disinfektan dan deterjen seharusnya dipantau terhadap kontaminasi

mikrob; enceran disinfektan dan deterjen seharusnya disimpan dalam

wadah yang sebelumnya telah dibersihkan dan seharusnya disimpan

untuk jangka waktu tertentu kecuali bila disterilkan.

PEMELIHARAAN

4.25 Peralatan seharusnya dipelihara sesuai jadwal untuk mencegah

malfungsi atau kontaminasi yang dapat mempengaruhi identitas, mutu

atau kemurnian produk.

4.26 Kegiatan perbaikan dan pemeliharaan tidak boleh menimbulkan risiko

terhadap mutu produk.

4.27 Bahan pendingin, pelumas dan bahan kimia lain seperti cairan alat

penguji suhu seharusnya dievaluasi dan disetujui dengan proses formal.

4.28 Prosedur tertulis untuk pemeliharaan peralatan seharusnya dibuat dan

dipatuhi.

4.29 Pelaksanaan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan utama

seharusnya dicatat dalam buku log alat yang menunjukkan tanggal,

waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap batch atau lot yang diolah

dengan alat tersebut. Catatan untuk peralatan yang digunakan khusus

untuk satu produk saja dapat ditulis dalam catatan batch.

4.30 Peralatan dan alat bantu seharusnya dibersihkan, disimpan, dan bila

perlu disanitasi dan disterilisasi untuk mencegah kontaminasi atau sisa

bahan dari proses sebelumnya yang akan memengaruhi mutu produk

termasuk produk antara di luar spesifikasi resmi atau spesifikasi lain

yang telah ditentukan.

4.31 Bila peralatan digunakan untuk membuat produk secara kontinu dan

secara kampanye pada batch yang berurutan dari produk dan produk

antara yang sama, peralatan seharusnya dibersihkan dalam tenggat

waktu yang sesuai untuk mencegah penumpukan dan sisa kontaminan

(misal: hasil urai atau tingkat mikrob yang melebihi batas).

- 32 -

4.32 Peralatan umum (tidak dikhususkan) seharusnya dibersihkan setelah

digunakan memproduksi produk yang berbeda untuk mencegah

kontaminasi silang.

4.33 Peralatan seharusnya diidentifikasi isi dan status kebersihannya dengan

cara yang baik.

4.34 Buku log untuk peralatan utama dan kritis seharusnya dibuat untuk

pencatatan validasi pembersihan dan pembersihan yang telah dilakukan

termasuk tanggal dan personel yang melakukan kegiatan tersebut.

- 33 -

BAB 5

PRODUKSI

PRINSIP

Kegiatan produksi seharusnya dilaksanakan mengikuti prosedur yang telah

ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa

menghasilkan Obat yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi

ketentuan izin pembuatan dan izin edar.

UMUM

5.1 Produksi seharusnya dilakukan dan disupervisi oleh personel yang

kompeten.

5.2 Seluruh penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan

karantina,

pengambilan

sampel,

penyimpanan,

penandaan,

penimbangan, pengolahan, pengemasan dan distribusi seharusnya

dilakukan sesuai prosedur atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat.

5.3 Seluruh bahan yang diterima seharusnya diperiksa untuk memastikan

kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah seharusnya dibersihkan di mana

perlu dan diberi penandaan dengan data yang diperlukan.

5.4 Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan

terhadap mutu bahan seharusnya diselidiki, dicatat dan dilaporkan

kepada Bagian Pengawasan Mutu.

5.5 Bahan yang diterima dan produk jadi seharusnya dikarantina secara fisik

atau administratif segera setelah diterima atau diolah, sampai dinyatakan

lulus untuk pemakaian atau distribusi.

5.6 Produk antara dan produk ruahan yang diterima seharusnya ditangani

seperti penerimaan bahan awal.

5.7 Semua bahan dan produk jadi seharusnya disimpan pada kondisi seperti

yang ditetapkan pabrik pembuat dan disimpan secara rapi dan teratur

untuk memudahkan segregasi antar batch dan rotasi stok.

5.8 Pemeriksaan hasil nyata dan rekonsiliasi jumlah seharusnya dilakukan

sedemikian rupa untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas

yang telah ditetapkan.

5.9 Pengolahan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan secara bersamaan

atau berurutan dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada risiko

terjadi kecampurbauran ataupun kontaminasi silang.

5.10 Produk dan bahan seharusnya dilindungi terhadap kontaminasi mikrob

atau kontaminasi lain pada tiap tahap pengolahan.

5.11 Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, seharusnya dilakukan

tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya. Hal

ini terutama dilakukan pada penanganan bahan yang sangat berbahaya,

mencakup bahan yang sangat aktif atau menyebabkan sensitisasi.

- 34 -

5.12 Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau

mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai seharusnya diberi

label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah,

kekuatan (bila ada) dan nomor batch. Bila perlu, penandaan ini

seharusnya juga menyebutkan tahap proses produksi.

5.13 Label pada wadah, alat atau ruangan seharusnya jelas, tidak berarti ganda

dan dengan format yang telah ditetapkan. Label berwarna sering kali

sangat membantu untuk menandakan status (misal: karantina,

diluluskan, ditolak, bersih dan lain-lain).

5.14 Pemeriksaan seharusnya dilakukan untuk memastikan pipa penyalur dan

alat lain untuk transfer bahan dan produk dari satu ke tempat lain telah

terhubung dengan benar.

5.15 Penyimpangan terhadap instruksi atau prosedur seharusnya sedapat

mungkin dihindarkan. Bila terjadi penyimpangan maka seharusnya ada

persetujuan tertulis dari Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu

(Pemastian Mutu) dan bila perlu melibatkan bagian Pengawasan Mutu.

5.16 Akses ke bangunan dan fasilitas produksi seharusnya dibatasi hanya

untuk personel yang berwenang.

BAHAN AWAL

5.17 Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan awal,

beserta pembelian dan penerimaannya, seharusnya didokumentasikan

sebagai bagian dari sistem mutu Industri Farmasi. Tingkat pengawasan

seharusnya proporsional dengan risiko yang ditimbulkan oleh masing-

masing bahan, dengan mempertimbangkan sumbernya, proses

pembuatan, kompleksitas rantai pasokan, dan penggunaan akhir di mana

bahan tersebut digunakan dalam produk Obat. Bukti pendukung untuk

setiap persetujuan pemasok/bahan seharusnya disimpan. Personel yang

terlibat dalam kegiatan ini seharusnya memiliki pengetahuan terkini

tentang pemasok, rantai pasokan, dan risiko yang terkait.

5.18 lndustri Farmasi harus memastikan keterlibatan distributor bahan awal

luar negeri dan/atau PBF dalam rantai pasok sebagai upaya pemastian

integritas dan ketertelusuran rantai pasok. Perolehan bahan awal dengan

standar dan/atau persyaratan mutu sesuai dengan ketentuan peraturan

perundang-undangan (pharmaceutical grade) seharusnya dilaksanakan

berdasarkan prioritas urutan sebagai berikut:

a. diperoleh langsung dari pabrik pembuat bahan awal;

b. diperoleh dari PBF;

b. diperoleh dari distributor luar negeri yang ditunjuk oleh dan/atau

bekerja sama dengan pabrik pembuat bahan awal; atau

c. diperoleh dari distributor luar negeri yang memiliki kerjasama dengan

distributor yang ditunjuk langsung oleh pabrik pembuat bahan awal.

5.19 Setiap pengadaan bahan awal dari PBF dilakukan oleh Apoteker

Penanggung Jawab atau pimpinan lembaga sesuai dengan ketentuan

peraturan perundang-undangan.

5.20 Persyaratan mutu bahan awal yang ditetapkan oleh pabrik pembuat

seharusnya didiskusikan dan disepakati bersama pemasok. Aspek

produksi, pengujian dan pengawasan yang tepat, termasuk persyaratan

- 35 -

penanganan, pelabelan, persyaratan pengemasan dan distribusi, serta

prosedur

keluhan,

penarikan

dan

penolakan

seharusnya

didokumentasikan dalam perjanjian mutu atau spesifikasi yang resmi.

5.21 Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa seharusnya

dicatat. Catatan seharusnya berisi keterangan mengenai pasokan, nomor

batch/lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan

tanggal kedaluwarsa bila ada.

5.22 Untuk persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan aktif dan eksipien,

diperlukan hal-hal berikut:

Bahan aktif

Ketertelusuran rantai pasokan seharusnya ditetapkan dan risiko terkait,

mulai dari bahan awal untuk pembuatan bahan aktif hingga produk jadi,

seharusnya dinilai secara resmi dan diverifikasi berkala. Tindakan yang

tepat seharusnya dilakukan untuk mengurangi risiko terhadap mutu

bahan aktif.

Catatan rantai pasokan dan ketertelusuran untuk setiap bahan aktif

(termasuk bahan awal untuk pembuatan bahan aktif) seharusnya tersedia

dan disimpan oleh pabrik pembuat Obat.

Audit seharusnya dilakukan terhadap pabrik pembuat dan distributor

bahan aktif untuk memastikan bahwa mereka memenuhi standar Cara

Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik dan Cara Distribusi Obat

yang Baik. Pemegang izin pembuatan seharusnya memverifikasi

kepatuhan tersebut baik oleh dirinya sendiri maupun melalui entitas yang

bertindak atas namanya di bawah suatu kontrak.

Audit seharusnya dilakukan dalam durasi waktu dan ruang lingkup yang

tepat untuk memastikan bahwa penilaian CPOB yang lengkap dan jelas

dilakukan; pertimbangan seharusnya diberikan pada potensi kontaminasi

silang dari bahan lain di lokasi. Laporan seharusnya sepenuhnya

mencerminkan apa yang telah dilakukan dan diamati saat audit dengan

segala ketidaksesuaian yang diidentifikasi dengan jelas. Tindakan

perbaikan dan pencegahan yang diperlukan seharusnya dilaksanakan.

Audit lebih lanjut seharusnya dilakukan pada interval yang ditentukan

berdasarkan proses manajemen risiko mutu untuk memastikan

pemeliharaan standar dan penggunaan berkelanjutan dari rantai pasokan

yang disetujui.

Eksipien

Eksipien dan pemasok eksipien seharusnya dikendalikan secara tepat

berdasarkan hasil penilaian risiko mutu yang resmi. Penilaian risiko mutu

dapat mengacu pada PIC/S GMP Guide mengenai pelaksanaan penilaian

risiko untuk pemastian penerapan Cara Pembuatan yang Baik untuk

eksipien produk Obat untuk penggunaan manusia atau standar

internasional lain terkait.

5.23 Sebelum diluluskan untuk digunakan, tiap bahan awal seharusnya

memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang dinyatakan

- 36 -

dalam spesifikasi. Singkatan, kode ataupun nama yang tidak resmi tidak

boleh dipakai.

5.24 Tiap penerimaan atau batch bahan awal seharusnya diberi nomor rujukan

yang akan menunjukkan identitas penerimaan atau batch selama

penyimpanan dan pengolahan. Nomor tersebut seharusnya jelas

tercantum pada label wadah untuk memungkinkan akses ke catatan

lengkap tentang penerimaan atau batch yang akan diperiksa.

5.25 Apabila dalam satu penerimaan terdapat lebih dari satu batch maka untuk

tujuan pengambilan sampel, pengujian dan pelulusan, seharusnya

dianggap sebagai batch yang terpisah.

5.26 Pada tiap penerimaan bahan awal, seharusnya dilakukan pemeriksaan

keutuhan wadah termasuk terhadap segel penanda kerusakan dan

kesesuaian antara catatan pengiriman, pesanan pembelian, label pemasok

dan pabrik pembuat yang disetujui serta informasi pemasok yang dikelola

oleh pabrik pembuat produk Obat. Pemeriksaan pada setiap penerimaan

seharusnya didokumentasikan. Sampel bahan awal seharusnya diambil

oleh personel dengan metode yang disetujui oleh Penanggung Jawab

Pengawasan Mutu.

5.27 Seharusnya diambil langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada

suatu penerimaan berisi bahan awal yang benar, dan melakukan

pengamanan terhadap kemungkinan salah penandaan wadah oleh

pemasok.

5.28 Bahan awal yang diterima seharusnya dikarantina sampai disetujui dan

diluluskan untuk pemakaian oleh Penanggung Jawab bagian Pengawasan

Mutu.

5.29 Bahan awal di area penyimpanan seharusnya diberi label yang tepat. Label

seharusnya memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut:

a. nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan;

b. nomor batch/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan bahan;

c.

status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak); dan

d. tanggal kedaluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu.

Jika digunakan sistem penyimpanan terkomputerisasi yang divalidasi

penuh, maka semua keterangan di atas tidak perlu ditampilkan dalam

bentuk tulisan terbaca pada label.

5.30 Untuk menjamin identitas isi bahan awal dari tiap wadah seharusnya

dibuat prosedur atau dilakukan tindakan yang tepat. Wadah bahan awal

yang telah diambil sampelnya seharusnya diidentifikasi (lihat Bab 7

Pengawasan Mutu angka 7.12 – 7.14).

5.31 Label yang menunjukkan status bahan awal seharusnya ditempelkan

hanya oleh personel yang ditunjuk oleh Penanggung Jawab bagian

Pengawasan Mutu. Untuk mencegah kekeliruan, label tersebut

seharusnya berbeda dengan label yang digunakan oleh pemasok (misal

dengan mencantumkan nama atau logo perusahaan). Bila status bahan

- 37 -

mengalami perubahan, maka label penunjuk status seharusnya juga

diubah.

5.32 Stok bahan awal seharusnya diperiksa secara berkala untuk meyakinkan

bahwa wadah tertutup rapat dan diberi label dengan benar, dan dalam

kondisi yang baik.

5.33 Hanya bahan awal yang sudah diluluskan oleh bagian Pengawasan Mutu

dan masih dalam masa simpan atau tanggal uji ulang yang boleh

digunakan. Uji ulang seharusnya dilakukan mengikuti spesifikasi awal.

5.34 Bahan awal, terutama yang dapat rusak karena terpapar panas,

seharusnya disimpan di dalam ruangan yang suhu udaranya dikondisikan

dengan ketat; bahan yang peka terhadap kelembaban dan/atau cahaya

seharusnya disimpan di bawah kondisi yang dikendalikan dengan tepat.

5.35 Penyerahan bahan awal seharusnya dilakukan hanya oleh personel yang

berwenang sesuai dengan prosedur yang telah disetujui. Catatan stok

bahan seharusnya disimpan dengan baik agar rekonsiliasi stok dapat

dilakukan.

5.36 Industri Farmasi bertanggung jawab atas pengujian bahan awal¹

sebagaimana dijelaskan dalam dokumen registrasi. Mereka dapat

menggunakan hasil tes parsial atau lengkap dari pabrik pembuat bahan

awal yang disetujui tetapi minimal harus melakukan uji identifikasi²dan

uji terhadap cemaran². Pengambilan sampel bahan awal dilakukan sesuai

dengan angka 7.17, angka 7.18 dan angka 7.19 Bab 7 Pengawasan Mutu.

1

Pendekatan serupa seharusnya diterapkan pada bahan pengemas

sebagaimana tercantum dalam angka 5.118.

Uji identitas dan uji terhadap cemaran bahan awal seharusnya dilakukan

2

sesuai dengan metode dan spesifikasi pada dokumen registrasi yang relevan.

5.37 Alasan untuk menggunakan hasil tes parsial atau lengkap dari pabrik

pembuat bahan awal yang disetujui sebagaimana dimaksud pada angka

5.36 seharusnya dijustifikasi dan didokumentasikan. Persyaratan berikut

seharusnya dipenuhi:

a. perhatian khusus seharusnya diberikan terhadap pengendalian

distribusi

(transportasi,

kegiatan

penjualan

partai

besar,

penyimpanan dan pengiriman) untuk memelihara karakteristik mutu

bahan awal dan untuk memastikan bahwa hasil pengujian tetap

sesuai untuk bahan yang dikirim;

b. pabrik pembuat Obat seharusnya melakukan audit, baik dilakukan

sendiri maupun oleh pihak ketiga, pada interval yang tepat

berdasarkan risiko lokasi pelaksanaan pengujian bahan awal

(termasuk pengambilan sampel) untuk memastikan kepatuhan

terhadap CPOB dan spesifikasi serta metode pengujian yang tertera

pada dokumen registrasi;

c.

sertifikat analisis yang diberikan oleh pabrik pembuat/pemasok

bahan awal seharusnya ditandatangani oleh orang yang ditunjuk

terkualifikasi dan memiliki pengalaman yang sesuai. Tanda tangan

tersebut memastikan bahwa setiap batch telah diperiksa

pemenuhannya terhadap spesifikasi produk yang disepakati kecuali

- 38 -

jika kepastian ini diberikan secara terpisah. Tanda tangan elektronik

yang tervalidasi dapat diterima;

d. pabrik pembuat produk Obat seharusnya memiliki pengalaman yang

sesuai dalam menangani pabrik pembuat bahan awal (termasuk

pengalaman dalam menangani pemasok). Pengalaman yang

dimaksud termasuk penilaian batch yang diterima sebelumnya dan

riwayat kepatuhan sebelum dilakukan pengurangan pengujian in-

house. Setiap perubahan signifikan dalam proses pembuatan atau

pengujian seharusnya dipertimbangkan;

e.

pabrik pembuat Obat seharusnya juga melakukan (atau melalui

laboratorium kontrak yang disetujui) analisis lengkap pada interval

yang tepat berdasarkan risiko dan membandingkan hasilnya dengan

sertifikat analisis bahan dari pabrik pembuat atau pemasok untuk

memeriksa keandalannya. Bila pada pengujian ini teridentifikasi

ketidaksesuaian hasil analisis, seharusnya dilakukan investigasi dan

diambil tindakan yang tepat. Keberterimaan seluruh sertifikat

analisis dari pabrik pembuat atau pemasok bahan seharusnya

dihentikan sampai investigasi dan tindakan tersebut telah

dituntaskan.

5.38 Penimbangan bahan awal seharusnya dilakukan oleh personel yang

berwenang sesuai prosedur tertulis untuk memastikan bahan yang benar

yang ditimbang atau diukur dengan akurat ke dalam wadah yang bersih

dan diberi label dengan benar.

5.39 Setiap bahan yang ditimbang atau diukur seharusnya diperiksa secara

independen dan hasil pemeriksaan dicatat.

5.40 Bahan yang ditimbang atau diukur untuk setiap batch seharusnya

dikumpulkan dan diberi label jelas.

5.41 Alat timbang seharusnya diverifikasi tiap hari sebelum dipakai untuk

membuktikan bahwa kapasitas, ketelitian dan ketepatannya memenuhi

persyaratan sesuai dengan jumlah bahan yang akan ditimbang.

VALIDASI

5.42 Studi validasi seharusnya memperkuat pelaksanaan CPOB dan dilakukan

sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Hasil validasi dan

kesimpulan seharusnya dicatat.

5.43 Apabila suatu formula pembuatan atau metode preparasi baru diadopsi,

seharusnya diambil langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok

untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang telah

ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah

ditentukan, akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi

persyaratan mutu.

5.44 Perubahan signifikan terhadap proses pembuatan termasuk perubahan

peralatan atau bahan yang dapat memengaruhi mutu produk dan atau

reprodusibilitas proses seharusnya divalidasi.

5.45 Seharusnya secara kritis dilakukan revalidasi berkala untuk memastikan

bahwa proses dan prosedur tetap mampu mencapai hasil yang diinginkan.

- 39 -

PENCEGAHAN KONTAMINASI SILANG

5.46 Pada umumnya, pembuatan produk nonobat seharusnya dihindarkan

dibuat di area dan dengan peralatan untuk pembuatan Obat, namun, jika

ada justifikasi, hal tersebut dapat diperbolehkan selama tindakan untuk

mencegah kontaminasi silang yang dijelaskan pada angka selanjutnya

serta pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas dapat diterapkan. Pembuatan

dan/atau penyimpanan racun teknis, seperti pestisida (kecuali jika

digunakan untuk pembuatan produk Obat) dan herbisida, tidak boleh

dilakukan di area yang digunakan untuk pembuatan dan/atau

penyimpanan produk Obat.

5.47 Kontaminasi bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain

seharusnya dicegah. Risiko kontaminasi silang ini dapat timbul akibat

tidak terkendali debu, gas, uap, aerosol, bahan genetis atau organisme

dari bahan aktif, bahan lain (bahan awal maupun yang sedang diproses),

dan produk yang sedang diproses, residu yang tertinggal pada alat, dan

pakaian kerja serta kulit operator. Risiko tersebut di atas seharusnya

dinilai. Tingkat risiko kontaminasi dapat bervariasi tergantung dari sifat

kontaminan dan produk yang terkontaminasi. Di antara kontaminan yang

paling berbahaya adalah bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi

tinggi, preparat biologis yang mengandung mikrob hidup, hormon

tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk yang

paling terpengaruh oleh kontaminasi silang adalah sediaan parenteral

atau yang diberikan pada luka terbuka dan sediaan yang diberikan dalam

dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang

panjang. Bagaimanapun, kontaminasi terhadap semua produk berisiko

terhadap keselamatan pasien, tergantung pada sifat dan tingkat

kontaminasi.

5.48 Kontaminasi silang seharusnya dicegah dengan memperhatikan desain

bangunan dan fasilitas dan peralatan seperti yang dijelaskan masing-

masing dalam Bab 3 Bangunan dan Fasilitas dan Bab 4 Peralatan.

Pencegahan kontaminasi silang seharusnya didukung dengan

memerhatikan desain proses dan pelaksanaan tindakan teknis atau

tindakan terorganisasi yang relevan, termasuk proses pembersihan yang

efektif, untuk mengendalikan risiko kontaminasi silang.

5.49 Proses Manajemen Risiko Mutu, yang mencakup evaluasi potensi dan

toksikologi, seharusnya digunakan untuk menilai dan mengendalikan

risiko kontaminasi silang pada produk yang dibuat. Faktor - seperti desain

dan penggunaan fasilitas/peralatan, alur personel dan bahan,

pengendalian mikrobiologi, karakteristik fisikokimia bahan aktif,

karakteristik proses, proses pembersihan dan kemampuan analitis relatif

terhadap batas relevan yang ditetapkan dari evaluasi produk – seharusnya

juga diperhitungkan. Hasil dari proses Manajemen Risiko Mutu

seharusnya menjadi dasar untuk menentukan kebutuhan dan sejauh

mana bangunan dan fasilitas dan peralatan harus dikhususkan dalam

produk atau kelompok produk tertentu. Hal ini dapat mencakup dedikasi

bagian tertentu yang bersentuhan dengan produk atau dedikasi seluruh

fasilitas pembuatan. Pembatasan aktivitas pembuatan dengan

menggunakan area produksi yang terpisah, area produksi terkungkung

untuk fasilitas multiproduk mungkin dapat diterima selama ada

justifikasi.

- 40 -

5.50 Hasil dari proses Manajemen Risiko Mutu seharusnya menjadi dasar

untuk menentukan tingkat tindakan teknis dan tindakan terorganisasi

yang diperlukan untuk mengendalikan risiko kontaminasi silang. Hal ini

dapat mencakup, tetapi tidak terbatas pada:

Tindakan teknis

a. fasilitas pembuatan terdedikasi (bangunan dan fasilitas dan

peralatan);

b. area produksi terkungkung dengan alat pengolahan dan sistem tata

udara yang terpisah. Isolasi sarana penunjang tertentu dari yang

digunakan di area lain mungkin juga diperlukan;

c.

desain proses pembuatan, bangunan dan fasilitas dan peralatan yang

dapat meminimalisasi risiko kontaminasi silang selama pemrosesan,

pemeliharaan dan pembersihan;

d. penggunaan "sistem tertutup" untuk pemrosesan dan transfer

bahan/produk antar peralatan;

e.

penggunaan sistem penghalang fisik, termasuk isolator, sebagai

tindakan pengungkungan;

f.

pembuangan debu terkendali di dekat sumber kontaminan, misal

melalui ekstraksi di tempat;

g.

dedikasi peralatan, dedikasi bagian kontak produk atau dedikasi

bagian tertentu yang sulit dibersihkan (misal filter), dedikasi alat

pemeliharaan;

h. penggunaan teknologi sekali pakai;

i.

j.

penggunaan peralatan yang dirancang untuk memudahkan

pembersihan;

penggunaan penyangga udara dan pengaturan perbedaan tekanan

yang tepat untuk membatasi kontaminan udara potensial dalam

suatu area tertentu;

k. meminimalkan risiko kontaminasi yang disebabkan oleh resirkulasi

atau pemasukan kembali udara yang tidak ditangani atau

penanganan yang tidak memadai;

l.

penggunaan sistem otomatis pembersihan-di-tempat yang tervalidasi

efektivitasnya;

m. pemisahan tempat pencucian, pengeringan dan penyimpanan

peralatan untuk area pencucian umum.

Tindakan Terorganisasi

a. pendedikasian seluruh fasilitas pembuatan atau area produksi

terkungkung secara kampanye (yang didedikasikan melalui

pemisahan berdasarkan waktu) diikuti dengan proses pembersihan

yang efektivitas telah divalidasi;

- 41 -

b. penggunaan pakaian pelindung khusus di area di mana diproses

produk yang berisiko tinggi terhadap kontaminasi silang;

c.

verifikasi pembersihan setelah setiap kampanye produk seharusnya

dipertimbangkan sebagai alat pendeteksi untuk mendukung

keefektifan Manajemen Risiko Mutu untuk produk yang dianggap

memberikan risiko lebih tinggi;

d. tergantung pada risiko kontaminasi, verifikasi pembersihan

permukaan yang tidak kontak dengan produk dan pemantauan

udara di dalam area pembuatan dan/atau daerah yang bersebelahan

untuk menunjukkan efektivitas tindakan pengendalian terhadap

kontaminasi udara atau kontaminasi melalui transfer mekanis;

e.

f.

tindakan khusus untuk penanganan limbah, air bilasan yang

terkontaminasi dan pakaian kotor;

pencatatan terhadap tumpahan, kejadian tidak sengaja atau

penyimpangan prosedur;

g.

desain proses pembersihan untuk bangunan dan fasilitas dan

peralatan sedemikian rupa sehingga proses pembersihan tersebut

tidak menyebabkan risiko kontaminasi silang;

h. desain catatan rinci untuk proses pembersihan untuk pemastian

penyelesaian pembersihan sesuai dengan prosedur yang disetujui

dan penggunaan label status bersih pada peralatan dan area

pembuatan;

i.

j.

penggunaan area pencucian umum secara kampanye;

supervisi perilaku kerja untuk memastikan efektivitas pelatihan dan

kepatuhan dengan prosedur terkait.

5.51

Tindakan pencegahan terhadap kontaminasi silang dan efektivitasnya

seharusnya dikaji secara berkala sesuai prosedur yang ditetapkan.

SISTEM PENOMORAN BATCH/LOT

5.52

Seharusnya tersedia sistem yang menjelaskan secara rinci penomoran

batch/lot dengan tujuan untuk memastikan bahwa tiap batch/lot

produk antara, produk ruahan atau produk jadi dapat diidentifikasi.

5.53

5.54

5.55

Sistem penomoran batch/lot yang digunakan pada tahap pengolahan

dan tahap pengemasan seharusnya saling berkaitan.

Sistem penomoran batch/lot seharusnya menjamin bahwa nomor

batch/lot yang sama tidak dipakai secara berulang.

Alokasi nomor batch/lot seharusnya segera dicatat dalam suatu buku

log. Catatan tersebut seharusnya mencakup tanggal pemberian nomor,

identitas produk dan ukuran batch/lot yang bersangkutan.

- 42 -

PENIMBANGAN DAN PENYERAHAN

5.56

Penimbangan atau penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan

pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian

dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi serta rekonsiliasi

yang lengkap. Pengendalian terhadap pengeluaran bahan dan produk

tersebut untuk produksi, dari gudang, area penyerahan, atau antar

bagian produksi, adalah sangat penting.

5.57

5.58

5.59

5.60

Cara penanganan, penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan

awal, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan seharusnya

tercakup dalam prosedur tertulis.

Semua pengeluaran bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan

produk ruahan termasuk bahan tambahan yang telah diserahkan

sebelumnya ke produksi, seharusnya didokumentasikan dengan benar.

Hanya bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk

ruahan yang telah diluluskan oleh Pengawasan Mutu dan masih belum

kedaluwarsa yang boleh diserahkan.

Untuk menghindarkan terjadi kecampurbauran, kontaminasi silang,

kehilangan identitas dan ketidakjelasan, maka hanya bahan awal,

produk antara dan produk ruahan yang terkait dari satu batch saja yang

boleh ditempatkan dalam area penyerahan. Setelah penimbangan,

penyerahan dan penandaan, bahan awal, produk antara dan produk

ruahan seharusnya diangkut dan disimpan dengan cara yang benar

sehingga keutuhannya tetap terjaga sampai saat pengolahan

berikutnya.

5.61

5.62

5.63

Sebelum penimbangan dan penyerahan, tiap wadah bahan awal

seharusnya diperiksa kebenaran penandaan, termasuk label pelulusan

dari Bagian Pengawasan Mutu.

Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbang dan alat ukur yang

dipakai seharusnya sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang atau

ditakar.

Untuk tiap penimbangan atau pengukuran seharusnya dilakukan

pembuktian kebenaran identitas dan jumlah bahan yang ditimbang

atau diukur oleh dua orang personel yang independen, dan pembuktian

tersebut dicatat.

5.64

Ruang timbang dan penyerahan seharusnya dipertahankan

kebersihannya. Bahan awal steril yang akan dipakai untuk produk steril

seharusnya ditimbang dan diserahkan di area steril (lihat Glosarium:

Ruang Steril).

5.65

5.66

Kegiatan penimbangan dan penyerahan seharusnya dilakukan dengan

memakai peralatan yang sesuai dan bersih.

Bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang diserahkan

seharusnya diperiksa ulang kebenarannya dan ditandatangani oleh

supervisor produksi sebelum dikirim ke area produksi.

- 43 -

5.67

Sesudah ditimbang atau dihitung, bahan untuk tiap batch seharusnya

disimpan dalam satu kelompok dan diberi penandaan yang yang jelas.

PENGEMBALIAN

5.68

Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk

ruahan yang dikembalikan ke gudang penyimpanan seharusnya

didokumentasikan dengan benar dan direkonsiliasi.

5.69

Bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan tidak

boleh dikembalikan ke gudang penyimpanan kecuali memenuhi

spesifikasi yang telah ditetapkan.

OPERASI PENGOLAHAN PRODUK ANTARA DAN PRODUK RUAHAN

5.70

Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan seharusnya diperiksa

sebelum dipakai.

5.71

Kegiatan pembuatan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan

bersamaan atau berurutan di dalam ruang yang sama kecuali tidak ada

risiko terjadinya kecampurbauran atau kontaminasi silang.

5.72

Kondisi lingkungan di area pengolahan seharusnya dipantau dan

dikendalikan agar selalu berada pada tingkat yang dipersyaratkan

untuk kegiatan pengolahan. Sebelum kegiatan pengolahan dimulai

seharusnya diambil langkah untuk memastikan area pengolahan dan

peralatan bersih dan bebas dari bahan awal, produk atau dokumen

yang tidak diperlukan untuk kegiatan pengolahan yang akan dilakukan.

5.73

5.74

5.75

Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan seharusnya diperiksa

sebelum digunakan. Peralatan seharusnya dinyatakan bersih secara

tertulis sebelum digunakan.

Semua kegiatan pengolahan seharusnya dilaksanakan mengikuti

prosedur yang tertulis. Tiap penyimpangan seharusnya dijustifikasi dan

dilaporkan.

Wadah dan tutup yang dipakai untuk bahan yang akan diolah, produk

antara dan produk ruahan seharusnya bersih dan dibuat dari bahan

yang tepat sifat dan jenisnya untuk melindungi produk atau bahan

terhadap kontaminasi atau kerusakan.

5.76

5.77

Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara seharusnya

diberi label dengan benar yang menunjukkan tahap pengolahan.

Sebelum label ditempelkan, semua penandaan terdahulu seharusnya

dihilangkan.

Semua produk antara dan ruahan seharusnya diberi label dan disimpan

dalam kondisi yang tepat.

5.78

5.79

Proses kritis seharusnya divalidasi (lihat “Validasi” pada Bab ini).

Semua pengawasan selama-proses yang dipersyaratkan seharusnya

dicatat dengan akurat pada saat pelaksanaannya.

- 44 -

5.80

5.81

Hasil nyata tiap tahap pengolahan batch seharusnya dicatat dan

diperiksa serta dibandingkan dengan hasil teoritis.

Penyimpangan yang signifikan dari hasil standar seharusnya dicatat

dan diinvestigasi.

5.82

5.83

Batas waktu dan kondisi penyimpanan produk dalam-proses

seharusnya ditetapkan.

Untuk sistem kritis yang tergantung pada operasi komputer seharusnya

disiapkan sistem pengganti manakala terjadi kegagalan.

BAHAN DAN PRODUK KERING

5.84

Untuk mengatasi masalah pengendalian debu dan kontaminasi silang

yang terjadi pada saat penanganan bahan dan produk kering, perhatian

khusus seharusnya diberikan pada desain, pemeliharaan serta

penggunaan sarana dan peralatan. Apabila layak seharusnya dipakai

sistem pembuatan tertutup atau metode lain yang sesuai.

5.85

Sistem penghisap udara yang efektif seharusnya dipasang dengan letak

lubang pembuangan sedemikian rupa untuk menghindarkan

kontaminasi terhadap produk atau proses lain. Sistem penyaringan

udara yang efektif atau sistem lain yang sesuai seharusnya dipasang

untuk menahan debu. Pemakaian alat penghisap debu pada pembuatan

tablet dan kapsul sangat dianjurkan.

Perhatian khusus seharusnya diberikan untuk melindungi produk

terhadap kontaminasi serpihan logam atau gelas. Pemakaian peralatan

gelas sedapat mungkin dihindarkan. Ayakan seharusnya diperiksa

terhadap keausan atau kerusakan sebelum dan setelah pemakaian dan

diperlukan alat pendeteksi logam (metal detector) pada proses

yangmsesuai sebagai bagian pengendalian terhadap serpihan logam.

5.86

Seharusnya dijaga agar tablet atau kapsul tidak ada yang terselip atau

tertinggal tanpa terdeteksi di mesin, alat penghitung atau wadah produk

ruahan.

Pencampuran dan Granulasi

5.87

Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk seharusnya dilengkapi

dengan sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup.

5.88

Parameter operasional yang kritis (misal: waktu, kecepatan dan suhu)

untuk tiap proses pencampuran, pengadukan dan pengeringan

seharusnya tercantum dalam dokumen produksi induk, dan dipantau

selama proses berlangsung serta dicatat dalam catatan batch.

5.89

Kantong filter yang dipasang pada mesin pengering fluid bed tidak boleh

dipakai untuk produk yang berbeda tanpa pencucian lebih dahulu.

Untuk produk yang berisiko tinggi atau yang dapat menimbulkan

sensitisasi seharusnya digunakan kantong filter khusus bagi masing-

masing produk. Udara yang masuk ke dalam alat pengering ini

seharusnya disaring. Seharusnya dilakukan tindakan pengamanan

untuk mencegah kontaminasi silang oleh debu yang keluar dari alat

pengering tersebut.

- 45 -

5.90

Pembuatan dan penggunaan larutan atau suspensi seharusnya

dilaksanakan sedemikian rupa sehingga risiko kontaminasi atau

pertumbuhan mikrob dapat diperkecil.

Pencetakan Tablet

5.91

Mesin pencetak tablet seharusnya dilengkapi dengan fasilitas

pengendali debu yang efektif dan ditempatkan sedemikian rupa untuk

menghindarkan kecampurbauran antar produk. Tiap mesin seharusnya

ditempatkan dalam ruangan terpisah. Kecuali mesin tersebut

digunakan untuk produk yang sama atau dilengkapi sistem pengendali

udara yang tertutup maka dapat ditempatkan dalam ruangan tanpa

pemisah.

5.92

5.93

5.94

Untuk mencegah kecampurbauran perlu dilakukan pengendalian yang

memadai baik secara fisik, prosedural maupun penandaan.

Seharusnya selalu tersedia alat timbang yang akurat dan telah

dikalibrasi untuk pemantauan bobot tablet selama-proses.

Tablet yang diambil dari ruang pencetak tablet untuk keperluan

pengujian atau keperluan lain tidak boleh dikembalikan lagi ke dalam

batch tablet yang bersangkutan.

5.95

5.96

Tablet yang ditolak atau yang disingkirkan seharusnya ditempatkan

dalam wadah yang ditandai dengan jelas mengenai status dan

jumlahnya dicatat pada Catatan Pengolahan Batch.

Tiap kali sebelum dan setelah dipakai, punch and die seharusnya

diperiksa keausan dan kesesuaiannya terhadap spesifikasi. Catatan

pemakaian seharusnya disimpan.

Penyalutan

5.97

Udara yang dialirkan ke dalam panci penyalut untuk pengeringan

seharusnya disaring dan memiliki mutu yang tepat.

5.98

Larutan penyalut seharusnya dibuat dan digunakan dengan cara

sedemikian rupa untuk mengurangi risiko pertumbuhan mikrob.

Pembuatan

dan

pemakaian

larutan

penyalut

seharusnya

didokumentasikan.

Pengisian Kapsul Keras

5.99

Cangkang kapsul seharusnya diperlakukan sebagai bahan awal.

Cangkang kapsul seharusnya disimpan dalam kondisi yang dapat

mencegah kekeringan dan kerapuhan atau efek lain yang disebabkan

oleh kelembaban.

5.100 Persyaratan-persyaratan yang tercantum pada angka 5.92 – 5.96 pada

Pencetakan Tablet juga berlaku untuk pengisian kapsul keras.

- 46 -

Penandaan Tablet Salut dan Kapsul

5.101 Seharusnya diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan

kecampurbauran selama proses penandaan tablet salut dan kapsul.

Bilamana dilakukan penandaan pada produk atau batch yang berbeda

dalam saat yang bersamaan seharusnya dilakukan pemisahan yang

memadai.

5.102 Tinta yang digunakan untuk penandaan seharusnya yang memenuhi

persyaratan bahan makanan.

5.103 Seharusnya diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan

kecampurbauran selama proses pemeriksaan, penyortiran dan

pemolesan kapsul dan tablet salut.

PRODUK CAIR, KRIM DAN SALEP (NON-STERIL)

5.104 Produk cair, krim dan salep mudah terkena kontaminasi terutama

terhadap mikrob atau kontaminan lain selama proses pembuatan. Oleh

karena itu, tindakan khusus harus diambil untuk mencegah

kontaminasi.

5.105 Penggunaan sistem tertutup untuk produksi dan transfer sangat

dianjurkan; area produksi di mana produk atau wadah bersih tanpa

tutup terpapar ke lingkungan seharusnya diberi ventilasi yang efektif

dengan udara yang disaring.

5.106 Untuk melindungi produk terhadap kontaminasi disarankan memakai

sistem tertutup untuk pengolahan dan transfer.

5.107 Tangki, wadah, pipa dan pompa yang digunakan seharusnya didesain

dan dipasang sedemikian rupa sehingga memudahkan pembersihan

dan bila perlu disanitasi. Dalam mendesain peralatan seharusnya

diperhatikan agar sesedikit mungkin ada sambungan-mati (dead-legs)

atau ceruk di mana residu dapat terkumpul dan menyebabkan

proliferasi mikrob.

5.108 Penggunaan peralatan dari kaca seharusnya sedapat mungkin

dihindarkan. Baja tahan karat bermutu tinggi merupakan bahan

pilihan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk.

5.109 Kualitas kimia dan mikrobiologi air yang digunakan seharusnya

ditetapkan dan selalu dipantau. Perawatan sistem air seharusnya

diperhatikan untuk menghindarkan proliferasi mikrob. Sanitasi secara

kimiawi pada sistem air seharusnya diikuti pembilasan yang

prosedurnya telah divalidasi agar sisa bahan sanitasi dapat dihilangkan

secara efektif.

5.110 Mutu bahan yang diterima dalam tangki dari pemasok seharusnya

diperiksa sebelum ditransfer ke dalam tangki penyimpanan.

5.111 Perhatian seharusnya diberikan pada transfer bahan melalui pipa

untuk memastikan bahan tersebut ditransfer ke tujuan yang benar.

- 47 -

5.112 Bahan yang mungkin melepaskan serat atau kontaminan lain seperti

kardus atau palet kayu tidak boleh dimasukkan ke dalam area di mana

produk atau wadah bersih terpapar ke lingkungan.

5.113 Apabila jaringan pipa digunakan untuk mengalirkan bahan awal atau

produk ruahan, seharusnya diperhatikan agar sistem tersebut mudah

dibersihkan. Jaringan pipa seharusnya didesain dan dipasang

sedemikian rupa sehingga mudah dibongkar dan dibersihkan.

5.114 Akurasi sistem pengukur seharusnya diverifikasi. Tongkat pengukur

seharusnya hanya boleh digunakan untuk bejana tertentu dan telah

dikalibrasi untuk bejana yang bersangkutan. Tongkat pengukur

seharusnya terbuat dari bahan yang tidak bereaksi dan tidak menyerap

(misal: bukan kayu).

5.115 Perhatian seharusnya diberikan untuk mempertahankan homogenitas

campuran, suspensi dan produk lain selama pengisian. Proses

pencampuran dan pengisian seharusnya divalidasi. Perhatian khusus

seharusnya diberikan pada awal pengisian, sesudah penghentian dan

pada akhir proses pengisian untuk memastikan produk selalu dalam

keadaan homogen.

5.116 Apabila produk ruahan tidak langsung dikemas seharusnya dibuat

ketetapan mengenai waktu paling lama produk ruahan boleh disimpan

serta kondisi penyimpanannya dan ketetapan ini seharusnya dipatuhi.

BAHAN PENGEMAS

5.117 Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan

pengemas primer dan bahan cetak seharusnya diperhatikan sama

seperti bahan awal.

5.118 Perhatian khusus seharusnya diberikan kepada bahan pengemas cetak.

Bahan tersebut seharusnya disimpan di bawah kondisi keamanan yang

memadai dan orang yang tidak berkepentingan dilarang masuk. Label

potong dan bahan pengemas cetak lepas lain seharusnya disimpan dan

diangkut

dalam

wadah

tertutup

untuk

menghindarkan

kecampurbauran. Bahan pengemas seharusnya diserahkan kepada

personel yang berwenang sesuai prosedur tertulis yang disetujui.

5.119 Tiap penerimaan atau tiap batch bahan pengemas primer seharusnya

diberi nomor yang spesifik atau penandaan yang menunjukkan

identitasnya.

5.120 Bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak atau bahan cetak lain

yang tidak berlaku lagi atau obsolet seharusnya dimusnahkan dan

pemusnahannya dicatat.

5.121 Untuk menghindarkan kecampurbauran, hanya satu jenis bahan

pengemas cetak atau bahan cetak tertentu saja yang diperbolehkan

diletakkan di tempat kodifikasi pada saat yang sama. Seharusnya ada

sekat pemisah yang memadai antar tempat kodifikasi tersebut.

- 48 -

KEGIATAN PENGEMASAN

5.122 Pada umumnya, proses pengisian dan penutupan seharusnya segera

disertai dengan pemberian label. Bila tidak, seharusnya diterapkan

prosedur yang tepat untuk memastikan agar tidak terjadi

kecampurbauran atau salah pemberian label.

5.123 Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk

ruahan menjadi produk jadi. Pengemasan seharusnya dilaksanakan di

bawah pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan

mutu produk akhir yang dikemas.

5.124 Bila menyiapkan program untuk kegiatan pengemasan, seharusnya

diberikan perhatian khusus untuk meminimalkan risiko kontaminasi

silang, kecampurbauran atau substitusi. Produk yang berbeda tidak

boleh dikemas berdekatan kecuali ada segregasi fisik atau sistem lain

yang dapat memberikan jaminan yang sama.

5.125 Seharusnya ada prosedur tertulis yang menguraikan penerimaan dan

identifikasi produk ruahan dan bahan pengemas, pengawasan untuk

menjamin bahwa produk ruahan dan bahan pengemas cetak dan bukan

cetak serta bahan cetak lain yang akan dipakai adalah benar,

pengawasan selama-proses pengemasan rekonsiliasi terhadap produk

ruahan, bahan pengemas cetak dan bahan cetak lain, serta

pemeriksaan hasil akhir pengemasan. Semua kegiatan pengemasan

seharusnya dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan

menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur

Pengemasan Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan seharusnya

dicatat dalam Catatan Pengemasan Batch.

5.126 Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, seharusnya dilakukan langkah

untuk memastikan bahwa area kerja, jalur pengemasan, mesin

pencetakan dan peralatan lain telah bersih serta bebas dari produk lain,

bahan, atau dokumen yang digunakan sebelumnya, jika tidak

diperlukan untuk kegiatan pengemasan yang bersangkutan. Kesiapan

jalur pengemasan seharusnya dilaksanakan sesuai daftar periksa yang

tepat.

5.127 Semua penerimaan produk ruahan, bahan pengemas dan bahan cetak

lain seharusnya diperiksa dan diverifikasi kebenaran jumlah, identitas,

dan kesesuaiannya terhadap Prosedur Pengemasan Induk.

Prakodifikasi Bahan Pengemas

5.128 Label, karton dan bahan pengemas dan bahan cetak lain yang

memerlukan prakodifikasi dengan nomor batch/lot, tanggal

kedaluwarsa dan informasi lain sesuai dengan perintah pengemasan

seharusnya diawasi dengan ketat pada tiap tahap proses, sejak diterima

dari gudang sampai menjadi bagian dari produk atau dimusnahkan.

5.129 Bahan pengemas dan bahan cetak lain yang sudah dialokasikan untuk

prakodifikasi seharusnya disimpan di dalam wadah yang tertutup rapat

dan ditempatkan di area terpisah serta terjamin keamanannya.

5.130 Proses prakodifikasi bahan pengemas dan bahan cetak lain seharusnya

dilakukan di area yang terpisah dari kegiatan pengemasan lain. Khusus

- 49 -

untuk proses prakodifikasi secara manual seharusnya diperhatikan

untuk melakukan pemeriksaan kembali dengan interval yang teratur.

5.131 Seluruh bahan pengemas dan bahan cetak lain yang telah diberi

prakodifikasi seharusnya diperiksa sebelum ditransfer ke area

pengemasan.

Praktik Pengemasan

5.132 Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan

cara sebagai berikut:

a. menggunakan label-gulung;

b. pemberian penandaan batch pada jalur pemasangan label;

c.

dengan menggunakan alat pemindai dan penghitung label

elektronis;

d. label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga

masing-masing mempunyai tanda khusus untuk tiap produk yang

berbeda; dan

e.

di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan

berlangsung, seharusnya dilakukan pula pemeriksaan secara

independen oleh bagian Pengawasan Mutu selama dan pada akhir

proses pengemasan.

5.133 Perhatian khusus seharusnya diberikan bila memakai label-potong dan

ketika proses prakodifikasi dilakukan di luar jalur pengemasan.

Penggunaan label-gulung lebih disarankan daripada penggunaan label

potong untuk menghindarkan kecampurbauran. Verifikasi daring

terhadap semua label melalui sistem elektronik dapat membantu

mencegah kecampurbauran, tetapi pemeriksaan seharusnya dilakukan

untuk memastikan bahwa pembaca kode elektronik, penghitung label,

atau perangkat serupa dapat beroperasi dengan benar. Jika label

ditempelkan secara manual, pengawasan selama-proses seharusnya

dilakukan lebih sering.

5.134 Produk-produk yang penampilannya mirip tidak boleh dikemas pada

jalur yang berdampingan kecuali ada pemisahan secara fisik.

5.135 Pada tiap jalur pengemasan nama dan nomor batch produk yang sedang

dikemas seharusnya dapat terlihat dengan jelas.

5.136 Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, produk yang

baru sebagian dikemas, atau sub-batch seharusnya diberi label atau

penandaan yang menunjukkan identitas, jumlah, nomor batch dan

status produk tersebut.

5.137 Wadah yang akan diisi seharusnya diserahkan ke jalur atau tempat

pengemasan dalam keadaan bersih. Perhatian seharusnya diberikan

untuk menghindarkan dan menghilangkan kontaminan seperti pecahan

kaca dan partikel logam.

- 50 -

5.138 Semua personel bagian pengemasan seharusnya memperoleh pelatihan

agar memahami persyaratan pengawasan selama-proses dan

melaporkan tiap penyimpangan yang ditemukan pada saat mereka

menjalankan tanggung jawab spesifik tersebut.

5.139 Area pengemasan seharusnya dibersihkan secara teratur dan sering

selama jam kerja dan tiap kali terjadi tumpahan bahan. Personel

kebersihan seharusnya diberi pelatihan untuk tidak melakukan praktik

yang dapat menyebabkan kecampurbauran atau kontaminasi silang.

5.140 Bila ditemukan bahan pengemas cetak pada saat pembersihan

seharusnya diberikan kepada supervisor, yang selanjutnya ditempatkan

di dalam wadah yang disediakan untuk keperluan rekonsiliasi dan

kemudian dimusnahkan pada akhir proses pengemasan.

5.141 Kemasan akhir dan kemasan setengah-jadi yang ditemukan di luar jalur

pengemasan seharusnya diserahkan kepada supervisor dan tidak boleh

langsung dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila setelah diperiksa oleh

supervisor ternyata identitas produk tersebut sama dengan batch yang

sedang dikemas dan keadaannya baik, maka supervisor dapat

mengembalikannya ke jalur pengemasan yang sedang berjalan. Kalau

tidak, maka produk tersebut seharusnya dimusnahkan dan jumlahnya

dicatat.

5.142 Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhir tetapi belum diberi

label seharusnya dipisahkan dan diberi penandaan untuk

menghindarkan kecampurbauran.

5.143 Bagian peralatan pengemas yang biasanya tidak bersentuhan dengan

produk ruahan tapi dapat menjadi tempat penumpukan debu, serpihan,

bahan pengemas ataupun produk yang kemudian dapat jatuh ke dalam

produk atau dapat menjadi kontaminan atau dapat menjadi penyebab

kecampurbauran produk yang sedang dikemas, seharusnya

dibersihkan dengan cermat.

5.144 Seharusnya diambil tindakan untuk mengendalikan penyebaran debu

selama proses pengemasan khususnya produk kering. Area

pengemasan yang terpisah diperlukan untuk produk tertentu misalnya

Obat yang berdosis rendah dan berpotensi tinggi atau produk toksik dan

bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi. Udara bertekanan tidak

boleh digunakan untuk membersihkan peralatan di area kegiatan

pengemasan di mana kontaminasi-silang dapat terjadi.

5.145 Pemakaian sikat seharusnya dibatasi karena dapat menimbulkan

bahaya kontaminasi dari bulu sikat dan/atau partikel yang menempel

pada sikat.

5.146 Personel seharusnya diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas

atau produk di dalam saku mereka. Bahan tersebut seharusnya dibawa

dengan tangan atau di dalam wadah yang tertutup dan diberi tanda

yang jelas.

5.147 Bahan yang diperlukan dalam proses pengemasan seperti pelumas,

perekat, tinta, cairan pembersih, dan sebagainya, seharusnya disimpan

di dalam wadah yang jelas tampak berbeda dengan wadah yang dipakai

- 51 -

untuk pengemasan produk dan seharusnya diberi penandaan yang jelas

dan mencolok sesuai dengan isinya.

5.148 Alat pemindai kode elektronik, alat penghitung dan peralatan lain yang

serupa, seharusnya diperiksa untuk memastikan alat-alat tersebut

bekerja dengan benar.

5.149 Informasi tercetak dan dalam bentuk huruf timbul pada bahan

pengemas seharusnya terlihat jelas, tidak memudar dan tidak mudah

terhapus.

5.150 Pengawasan pada jalur pengemasan selama proses pengemasan

seharusnya meliputi paling sedikit hal-hal sebagai berikut:

a. tampilan kemasan secara umum;

b. apakah kemasan sudah lengkap;

c.

d. apakah prakodifikasi sudah benar;

e. apakah monitor pada jalur sudah berfungsi dengan benar.

apakah produk dan bahan pengemas yang dipakai sudah benar;

Sampel yang sudah diambil dari jalur pengemasan tidak boleh

dikembalikan.

5.151 Produk yang telah mengalami kejadian tak normal seharusnya khusus

diperiksa, diinvestigasi dan disetujui terlebih dahulu oleh personel yang

diberi wewenang sebelum dimasukkan ke dalam proses pengemasan.

Seharusnya dibuat catatan rinci dari aktivitas tersebut.

5.152 Bila selama rekonsiliasi ditemukan perbedaan yang signifikan atau

tidak normal antara jumlah produk ruahan dan bahan pengemas cetak

dibandingkan terhadap jumlah unit yang diproduksi, maka sebelum

diluluskan seharusnya dilakukan investigasi dan pertanggungjawaban

secara memuaskan terlebih dahulu.

5.153 Setelah proses pengemasan selesai, bahan pengemas yang tidak

terpakai tetapi telah diberi prakodifikasi seharusnya dimusnahkan dan

pemusnahan tersebut dicatat. Bila bahan cetakan belum diberi

prakodifikasi akan dikembalikan ke stok gudang, seharusnya mengikuti

prosedur terdokumentasi.

Penyelesaian Kegiatan Pengemasan

5.154 Pada penyelesaian kegiatan pengemasan, seharusnya kemasan terakhir

diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa kemasan produk

tersebut sepenuhnya sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk.

5.155 Hanya produk yang berasal dari satu batch dari satu kegiatan

pengemasan saja yang boleh ditempatkan pada satu palet. Bila ada

karton yang tidak penuh maka jumlah kemasan seharusnya dituliskan

pada karton tersebut.

- 52 -

5.156 Setelah proses rekonsiliasi pengemasan, kelebihan bahan pengemas

dan produk ruahan yang akan disingkirkan seharusnya diawasi dengan

ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat

saja yang dapat dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi.

Bahan dan produk tersebut seharusnya diberi penandaan yang jelas.

5.157 Supervisor seharusnya mengawasi penghitungan dan pemusnahan

bahan pengemas dan produk ruahan yang tidak dapat lagi

dikembalikan ke gudang. Semua sisa bahan pengemas yang sudah

diberi penandaan tapi tidak terpakai seharusnya dihitung dan

dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan seharusnya dicatat pada

Catatan Pengemasan Batch.

5.158 Supervisor seharusnya menghitung dan mencatat jumlah pemakaian

neto semua bahan pengemas dan produk ruahan.

5.159 Tiap penyimpangan hasil yang tidak dapat dijelaskan atau tiap

kegagalan untuk memenuhi spesifikasi seharusnya diselidiki secara

teliti dengan mempertimbangkan batch atau produk lain yang mungkin

juga terpengaruh.

5.160 Setelah rekonsiliasi disetujui, produk jadi seharusnya ditempatkan di

area karantina produk jadi sambil menunggu pelulusan dari

Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).

PENGAWASAN SELAMA-PROSES

5.161 Untuk memastikan keseragaman batch dan keutuhan Obat, prosedur

tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau

pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap batch

produk seharusnya dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah

disetujui oleh Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu (Pemastian

Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk

memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang

mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produk dalam-proses.

5.162 Prosedur tertulis untuk pengawasan selama-proses seharusnya

dipatuhi. Prosedur tersebut seharusnya menjelaskan titik pengambilan

sampel, frekuensi pengambilan sampel, jumlah sampel yang diambil,

spesifikasi yang harus diperiksa dan batas penerimaan untuk tiap

spesifikasi.

5.163 Di samping itu, pengawasan selama-proses seharusnya mencakup, tapi

tidak terbatas pada prosedur umum sebagai berikut:

a. semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk

seharusnya diperiksa pada saat awal dan selama proses

pengolahan atau pengemasan; dan

b. kemasan akhir seharusnya diperiksa selama proses pengemasan

dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan

kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan semua

komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam Prosedur

Pengemasan Induk.

- 53 -

5.164 Selama proses pengolahan dan pengemasan batch seharusnya diambil

sampel pada awal, tengah dan akhir proses oleh personel yang ditunjuk.

5.165 Hasil pengujian/pemeriksaan selama-proses seharusnya dicatat, dan

dokumen tersebut seharusnya menjadi bagian dari Catatan Batch.

5.166 Spesifikasi pengawasan selama-proses seharusnya konsisten dengan

spesifikasi produk. Spesifikasi tersebut seharusnya berasal dari hasil

rata-rata proses sebelumnya yang diterima dan bila mungkin dari hasil

estimasi variasi proses dan ditentukan dengan menggunakan metode

statistis yang cocok bila ada.

BAHAN DAN PRODUK YANG DITOLAK, DIPULIHKAN DAN DIKEMBALIKAN

5.167 Bahan dan produk yang ditolak seharusnya diberi penandaan yang jelas

dan disimpan terpisah di “area terlarang” (restricted area). Bahan atau

produk tersebut seharusnya dikembalikan kepada pemasoknya atau,

bila dianggap perlu, diolah ulang atau dimusnahkan. Langkah apa pun

yang diambil seharusnya lebih dulu disetujui oleh Penanggung Jawab

bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat.

5.168 Pengolahan ulang produk yang ditolak seharusnya merupakan suatu

kekecualian. Hal ini hanya diperbolehkan jika mutu produk akhirnya

tidak terpengaruh, bila spesifikasinya dipenuhi dan prosesnya

dikerjakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan dan disetujui

setelah dilakukan evaluasi terhadap risiko yang mungkin timbul.

Catatan pengolahan ulang seharusnya disimpan.

5.169 Pemulihan semua atau sebagian dari batch sebelumnya, yang

memenuhi persyaratan mutu, dengan cara penggabungan ke dalam

batch lain dari produk yang sama pada suatu tahap pembuatan Obat,

seharusnya diotorisasi sebelumnya. Pemulihan ini seharusnya

dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan setelah

dilakukan evaluasi terhadap risiko yang mungkin terjadi, termasuk

kemungkinan pengaruh terhadap masa edar produk. Pemulihan ini

seharusnya dicatat.

5.170 Kebutuhan pengujian tambahan seharusnya dipertimbangkan oleh

Penanggung Jawab Pengawasan Mutu terhadap produk hasil

pengolahan ulang atau batch yang mendapat penambahan dari produk

pulihan.

5.171 Batch yang mengandung produk pulihan hanya boleh diluluskan

setelah semua batch asal produk pulihan yang bersangkutan telah

dinilai dan dinyatakan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

Produk Kembalian

5.172 Produk yang dikembalikan dari peredaran dan telah lepas dari

pengawasan Industri Farmasi seharusnya dimusnahkan. Produk

tersebut dapat dijual lagi, diberi label kembali atau dipulihkan ke batch

berikut hanya bila tanpa keraguan mutunya masih memuaskan setelah

dilakukan evaluasi secara kritis oleh Penanggung Jawab bagian

Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) sesuai prosedur tertulis. Evaluasi

tersebut meliputi pertimbangan sifat produk, kondisi penyimpanan

- 54 -

khusus yang diperlukan, kondisi dan riwayat produk serta lama produk

dalam peredaran. Bilamana ada keraguan terhadap mutu, produk tidak

boleh dipertimbangkan untuk didistribusikan atau dipakai lagi,

walaupun pemrosesan ulang secara kimia untuk memperoleh kembali

bahan aktif dimungkinkan. Tiap tindakan yang diambil seharusnya

dicatat dengan baik.

5.173 Industri Farmasi seharusnya menyiapkan prosedur untuk penahanan,

penyelidikan dan pengujian produk kembalian serta pengambilan

keputusan apakah produk kembalian dapat diproses ulang atau harus

dimusnahkan setelah dilakukan evaluasi secara kritis. Berdasarkan

hasil evaluasi, produk kembalian dapat dikategorikan sebagai berikut:

a. produk kembalian yang masih memenuhi spesifikasi dan karena

itu dapat dikembalikan ke dalam persediaan;

b. produk kembalian yang dapat diproses ulang; dan

c.

produk kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak

dapat diproses ulang.

5.174 Prosedur seharusnya mencakup:

a. identifikasi dan catatan mutu produk kembalian;

b. penyimpanan produk kembalian dalam karantina;

c.

penyelidikan, pengujian dan analisis produk kembalian oleh

bagian Pengawasan Mutu;

d. evaluasi yang kritis sebelum manajemen mengambil keputusan

apakah produk dapat diproses ulang atau tidak; dan

e.

pengujian tambahan terhadap persyaratan dari produk hasil

pengolahan ulang.

5.175 Produk kembalian yang tidak dapat diolah ulang seharusnya

dimusnahkan. Prosedur pemusnahan bahan atau pemusnahan produk

yang ditolak seharusnya disiapkan. Prosedur ini seharusnya mencakup

tindakan pencegahan terhadap kontaminasi lingkungan dan

penyalahgunaan bahan atau produk oleh orang yang tidak mempunyai

wewenang.

Dokumentasi

5.176 Penanganan produk kembalian dan tindak lanjutnya seharusnya

didokumentasikan dan dilaporkan. Bila produk harus dimusnahkan,

dokumentasi seharusnya mencakup berita acara pemusnahan yang

diberi tanggal dan ditandatangani oleh personel yang melaksanakan

dan personel yang menyaksikan pemusnahan.

- 55 -

KARANTINA, SERTIFIKASI DAN PELULUSAN SERTA PENYERAHAN PRODUK

JADI

Karantina Produk Jadi

5.177 Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum

penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum

diluluskan untuk diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat

seharusnya dilaksanakan untuk memastikan produk dan catatan

pengemasan batch memenuhi semua spesifikasi yang ditentukan.

5.178 Prosedur tertulis seharusnya mencantumkan cara transfer produk jadi

ke area karantina, cara penyimpanan sambil menunggu pelulusan,

persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh pelulusan, dan cara

transfer selanjutnya ke gudang produk jadi.

5.179 Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu (Pemastian

Mutu), seluruh batch/lot yang sudah dikemas seharusnya ditahan

dalam status karantina.

5.180 Kecuali sampel untuk pengawasan mutu, tidak boleh ada produk yang

diambil dari suatu batch/lot selama produk tersebut masih ditahan di

area karantina.

5.181 Area karantina seharusnya merupakan area terbatas hanya bagi

personel yang benar-benar diperlukan untuk bekerja atau diberi

wewenang untuk masuk ke area tersebut.

5.182 Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan khusus

seharusnya diberi penandaan tepat yang menyatakan kondisi

penyimpanan yang diperlukan, dan produk tersebut seharusnya

disimpan di area karantina di bawah kondisi yang sesuai.

Sertifikasi dan Pelulusan Batch

5.183 Proses pelulusan batch terdiri dari:

a. Pemeriksaan pembuatan dan pengujian batch sesuai dengan

prosedur pelulusan yang ditetapkan.

b. Sertifikasi dan pelulusan batch produk jadi yang dilakukan oleh

Penanggung Jawab Pemastian Mutu menandakan bahwa batch

tersebut sesuai dengan CPOB dan persetujuan izin edarnya.

c. Pemindahan ke persediaan yang dapat dijual, dan/atau ekspor

batch produk jadi seharusnya memperhatikan sertifikasi yang

dilakukan oleh Penanggung Jawab Pemastian Mutu. Jika

pemindahan ini dilakukan di lokasi selain lokasi sertifikasi

berlangsung,

maka

pengaturan

tersebut

seharusnya

didokumentasikan dalam proses transfer antar lokasi.

5.184 Tujuan pengawasan pelulusan batch terutama untuk memastikan

bahwa:

a. Batch telah diproduksi dan diperiksa sesuai dengan persetujuan

izin edarnya.

- 56 -

b. Batch telah diproduksi dan diperiksa sesuai dengan prinsip dan

standar CPOB.

c. Persyaratan peraturan lain yang relevan dipertimbangkan.

d. Bila terjadi cacat mutu sebagaimana dimaksud dalam Bab 9

Keluhan dan Penarikan Produk, perlu diselidiki dan/atau batch

ditarik kembali, personel yang terlibat dalam sertifikasi dan

pelulusan batch dapat dikonfirmasi dan setiap catatan relevan yang

diperlukan dapat segera tersedia untuk identifikasi.

5.185 Batch produk jadi hanya boleh diluluskan untuk dijual atau

didistribusikan setelah disertifikasi oleh Penanggung Jawab Pemastian

Mutu. Sampai suatu batch disertifikasi, batch tersebut seharusnya tetap

berada di lokasi pembuatan atau dikirim sebagai produk dalam

karantina ke lokasi penyimpanan lain yang telah memenuhi ketentuan

peraturan perundang-undangan.

5.186 Seharusnya tersedia pengamanan untuk memastikan bahwa batch yang

tidak bersertifikat tidak dipindahkan ke dalam persediaan yang dapat

dijual. Pengamanan dapat bersifat fisik, misal penggunaan segregasi

dan pelabelan atau pengamanan yang bersifat elektronik, misal

penggunaan sistem komputerisasi yang tervalidasi. Pada saat batch

yang tidak bersertifikat dipindahkan dari satu lokasi resmi ke lokasi

lain, pengamanan untuk mencegah pelulusan sebelum disertifikasi

seharusnya tetap ada.

5.187 Penanggung Jawab Pemastian Mutu harus memastikan kesesuaian

dengan Sistem Mutu Industri Farmasi secara terus-menerus.

a.

Semua kegiatan yang terkait dengan pembuatan termasuk

pengawasan mutu/pengujian produk Obat telah dilakukan sesuai

dengan prinsip dan standar CPOB.

b.

Seluruh rantai pasokan bahan aktif dan produk Obat sampai

dengan tahap sertifikasi didokumentasikan. Hal ini seharusnya

mencakup lokasi pembuatan bahan awal dan bahan pengemas

untuk produk Obat dan bahan lain yang dianggap kritis melalui

penilaian risiko terhadap proses pembuatan. Dokumen

seharusnya dalam format diagram yang komprehensif yang

menyebutkan semua pihak terkait termasuk subkontraktor dari

tahap kritis seperti sterilisasi komponen dan peralatan untuk

proses aseptik.

c.

Semua audit terhadap lokasi yang terlibat dalam pembuatan dan

pengujian produk Obat dan dalam pembuatan bahan aktif telah

dilakukan dan bahwa laporan audit tersedia untuk Personel yang

Berwenang yang melakukan sertifikasi.

d.

e.

Semua lokasi pembuatan termasuk pengawasan mutu/pengujian

dan sertifikasi sesuai dengan persetujuan izin edar.

Semua kegiatan pembuatan dan kegiatan pengujian konsisten

dengan dokumen persetujuan izin edar.

- 57 -

f.

Sumber dan spesifikasi bahan awal dan bahan pengemas yang

digunakan dalam batch sesuai dengan dokumen persetujuan izin

edar. Sistem manajemen mutu pemasok tersedia untuk

memastikan hanya bahan dengan mutu yang dipersyaratkan yang

telah dipasok.

g.

Bahan aktif untuk pembuatan produk Obat telah dibuat sesuai

dengan CPOB dan didistribusikan sesuai dengan CDOB.

h.

Bahan aktif yang digunakan dalam pembuatan produk Obat hanya

boleh diimpor jika bahan aktif tersebut memenuhi persyaratan

sebagai berikut:

i.

bahan aktif telah diproduksi sesuai dengan standar CPOB

dan didistribusikan sesuai dengan CDOB; dan

ii.

terdapat bukti kepatuhan CPOB dari produsen bahan aktif.

i.

Eksipien yang digunakan untuk pembuatan produk Obat telah

dikendalikan secara tepat sesuai Bab 5 Produksi, angka 5.22

Eksipien.

j.

Jika

relevan,

status

TSE

(Transmissible

Spongiform

Encephalopathy) dari semua bahan yang digunakan dalam

pembuatan batch sesuai dengan dokumen persetujuan izin edar.

k.

l.

Semua catatan lengkap dan disetujui oleh personel yang tepat.

Semua pengawasan selama proses yang diperlukan telah

dilakukan.

Seluruh proses pembuatan dan pengujian tetap dalam status

tervalidasi. Personel dilatih dan memiliki kualifikasi yang sesuai.

m. Data pengujian pengawasan mutu produk jadi sesuai dengan

Spesifikasi Produk Jadi yang dijelaskan dalam dokumen

persetujuan izin edar. Bila dilakukan uji pelulusan real time

dilakukan sesuai Aneks 12 Uji Pelulusan Real Time dan Pelulusan

Parametris.

n.

Komitmen pasca-pemasaran terhadap regulasi yang berkaitan

dengan pembuatan atau pengujian produk telah ditangani untuk

mendukung sertifikasi sebagai contoh data stabilitas on-going

pasca-pemasaran.

o.

p.

Dampak dari setiap perubahan terhadap pembuatan atau

pengujian produk telah dievaluasi dan setiap pemeriksaan dan

pengujian tambahan telah diselesaikan.

Semua investigasi yang berkaitan dengan batch yang disertifikasi

(termasuk investigasi terhadap hasil uji di luar spesifikasi dan

hasil uji di luar tren) telah diselesaikan hingga tingkat yang

memadai untuk mendukung sertifikasi.

q.

Suatu batch tidak boleh disertifikasi jika ada keluhan, investigasi

atau penarikan yang sedang berlangsung yang mungkin

berdampak pada batch yang akan disertifikasi.

- 58 -

r.

s.

t.

Perjanjian teknis yang diperlukan sudah ada.

Program inspeksi diri aktif dan terkini.

Tersedia pengaturan yang tepat untuk distribusi dan pengiriman.

u.

Fitur keamanan seperti tampered evidence dan fitur lain seperti 2D

Barcode telah ditempelkan pada kemasan sesuai ketentuan

peraturan perundang-undangan.

5.188 Untuk produk tertentu, panduan khusus mungkin berlaku, seperti

Aneks 2 Pembuatan Bahan Aktif Biologi dan Produk Obat dan Aneks 9

Pembuatan Radiofarmaka.

5.189 Setiap kegiatan pengemasan ulang terhadap batch yang sudah

diluluskan baik untuk produk impor maupun produk lokal yang akan

didistribusikan, harus sesuai dengan persyaratan CPOB.

a. Sebelum sertifikasi batch yang dikemas ulang, Penanggung Jawab

Pemastian Mutu seharusnya memastikan kepatuhan terhadap

ketentuan peraturan perundang-undangan yang berlaku untuk

impor dan distribusi.

b. Penanggung Jawab Pemastian Mutu, yang bertanggung jawab atas

sertifikasi batch sesuai dokumen persetujuan izin edar produk jadi

yang dikemas ulang, menyatakan bahwa pengemasan ulang telah

dilakukan sesuai dengan persyaratan CPOB.

5.190 Sertifikasi produk Obat seharusnya didokumentasikan:

a. Sertifikasi produk Obat dicatat dalam dokumen yang disediakan

untuk tujuan itu. Catatan seharusnya menunjukkan bahwa setiap

batch produksi memenuhi ketentuan berikut:

i. Setiap batch produk Obat telah dibuat dan diperiksa sesuai

dengan ketentuan peraturan perundang-undangan dan

sesuai dengan CPOB dan dokumen persetujuan izin edar.

ii. Dalam hal produk impor, setiap batch produksi dilengkapi

analisis kualitatif dan analisis kuantitatif paling sedikit

terhadap semua bahan aktif dan semua pengujian atau

pemeriksaan lain yang diperlukan untuk menjamin mutu

produk Obat sesuai dengan dokumen persetujuan izin edar.

Pengujian tersebut juga dilakukan di Indonesia, jika

diperlukan.

iii. Dalam hal produk Obat impor, di mana pengaturan yang

sesuai telah dibuat dengan negara pengekspor untuk

memastikan bahwa produsen Obat menerapkan standar

pembuatan yang baik misal dokumen sertifikat Good

Manufacturing Practice yang setidaknya setara dengan CPOB,

dan untuk memastikan bahwa pengawasan sebagaimana

dimaksud pada huruf b telah dilakukan di negara pengekspor.

iv. Catatan harus tetap mutakhir saat kegiatan dilakukan dan

disimpan oleh pemilik izin edar sesuai dengan ketentuan Bab

- 59 -

10 Dokumentasi serta dapat diakses oleh Badan Pengawas

Obat dan Makanan.

b. Laporan pengawasan sebagaimana dimaksud pada huruf a atau

bukti lain untuk pelulusan batch untuk dijual, dipasok, atau

diekspor, jika tersedia sistem yang setara, dapat dikecualikan dari

pengawasan lebih lanjut.

5.191 Pelulusan akhir produk seharusnya didahului dengan penyelesaian

yang memuaskan dari paling tidak hal sebagai berikut:

a. produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi

pengolahan dan pengemasan;

b. sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah

yang mencukupi untuk pengujian di masa mendatang;

c.

pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai

hasil pemeriksaan oleh bagian Pengawasan Mutu;

d. rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat

diterima; dan

e.

produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah

yang tertera pada dokumen penyerahan barang.

Sertifikasi dan Pelulusan Produk Obat Impor

5.192 Untuk produk Obat impor, impor fisik dan sertifikasi adalah tahap akhir

pembuatan yang dilakukan sebelum pemindahan Obat ke lokasi untuk

dijual.

a. Proses sertifikasi sebagaimana dijelaskan di atas, berlaku untuk

semua produk Obat yang dimaksudkan untuk diedarkan di pasar

domestik, atau untuk ekspor, terlepas dari kompleksitas rantai

pasokan.

b. Penanggung Jawab Pemastian Mutu yang menyertifikasi batch

produk Obat jadi dapat mempertimbangkan konfirmasi oleh, dan

berbagi tanggung jawab yang ditetapkan dengan, Penanggung

Jawab Pemastian Mutu lain sehubungan dengan setiap kegiatan

pembuatan di lokasi lain atau impor dan pemegang izin pembuatan

lainnya yang ditentukan dalam persetujuan izin edar terkait.

c. Kondisi penyimpanan dan pengangkutan untuk batch dan sampel,

jika dikirim secara terpisah, seharusnya dipertimbangkan oleh

Penanggung Jawab Pemastian Mutu sebelum sertifikasi suatu

batch.

d. Penanggung Jawab Pemastian Mutu yang menyertifikasi produk

jadi bertanggung jawab untuk memastikan bahwa setiap batch

produk Obat jadi telah diproduksi sesuai dengan CPOB dan

persetujuan izin edar. Penanggung Jawab Pemastian Mutu juga

bertanggung jawab untuk memastikan bahwa batch produk Obat

jadi telah menjalani pengujian yang dipersyaratkan pada saat

diimpor sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.

- 60 -

e. Jika pengambilan sampel produk impor diperlukan, sampel

tersebut seharusnya sepenuhnya mewakili batch. Sampel dapat

diambil setelah tiba di Indonesia, atau diambil di lokasi pembuatan

yang terletak di negara lain sesuai dengan CPOB dan suatu

pendekatan

yang

dijustifikasi

secara

teknis

yang

didokumentasikan dalam sistem mutu perusahaan.

Tanggung jawab terkait dengan pengambilan sampel seharusnya

ditetapkan dalam perjanjian teknis antar pihak yang terkait sesuai

dengan ketentuan Bab 10 Dokumentasi. Setiap sampel yang

diambil di luar negeri seharusnya dikirim dalam kondisi

pengangkutan yang setara dengan batch yang diwakilinya.

f.

Jika pengambilan sampel dilakukan di lokasi pembuatan yang

terletak di negara lain, justifikasi teknis seharusnya mencakup

proses manajemen risiko mutu formal untuk mengidentifikasi dan

mengelola risiko apa pun yang terkait dengan pendekatan ini. Hal

ini seharusnya sepenuhnya didokumentasikan dan mencakup

paling sedikit elemen-elemen berikut:

i. Audit kegiatan pembuatan termasuk kegiatan pengambilan

sampel di luar negeri dan evaluasi langkah transportasi

selanjutnya baik dari batch maupun sampel untuk memastikan

bahwa sampel mewakili batch yang diimpor.

ii. Sebuah studi ilmiah yang komprehensif, termasuk data untuk

mendukung kesimpulan bahwa sampel yang diambil di luar

negeri mewakili batch setelah importasi. Kajian ini paling sedikit

seharusnya mencakup:

a) deskripsi proses pengambilan sampel di luar negeri;

b) deskripsi kondisi transportasi sampel dan batch yang

diimpor. Setiap perbedaan seharusnya dijustifikasi;

c) analisis perbandingan sampel yang diambil di luar negeri

dan sampel yang diambil setelah importasi; dan

d) pertimbangan interval waktu antara pengambilan sampel

dan importasi batch dan pembuatan data untuk mendukung

batas yang ditetapkan secara tepat.

iii. Ketentuan untuk analisis periodik acak dari sampel yang

diambil setelah impor untuk membenarkan ketergantungan

berkelanjutan pada sampel yang diambil di luar negeri.

iv. Tinjauan atas hasil yang tidak diharapkan atau hasil yang

dikonfirmasi di luar spesifikasi.

Hal ini mungkin berimplikasi pada reliance untuk pengambilan

sampel yang dilakukan di lokasi pembuatan yang terletak di negara

lain dan seharusnya diberitahukan kepada Badan Pengawas Obat

dan Makanan perihal lokasi di mana sertifikasi dilakukan. Kejadian

seperti itu seharusnya dianggap sebagai potensi cacat mutu dan

diselidiki sesuai dengan ketentuan Bab 9 Keluhan dan Penarikan

Produk.

- 61 -

g. Batch produk jadi impor yang berbeda dapat berasal dari batch

produk ruahan yang sama. Jika pengujian pada saat impor

diperlukan (lihat huruf d), Penanggung Jawab Pemastian Mutu

yang menyertifikasi batch produk jadi yang berbeda dapat

mendasarkan keputusannya pada pengujian pengawasan mutu

dari batch jadi yang diimpor pertama dengan ketentuan bahwa

justifikasi telah didokumentasikan berdasarkan prinsip-prinsip

manajemen risiko mutu. Hal ini seharusnya mempertimbangkan

ketentuan huruf f sehubungan dengan reliance pada setiap sampel

yang diambil di negara lain. Bukti seharusnya tersedia untuk

memastikan bahwa integritas dan identitas batch produk jadi yang

diimpor telah ditetapkan melalui verifikasi terdokumentasi paling

sedikit sebagai berikut:

i.

ii.

persyaratan yang relevan untuk penyimpanan produk ruahan

sebelum pengemasan telah dipenuhi;

batch produk jadi telah disimpan dan diangkut dalam kondisi

yang dipersyaratkan;

iii.

kiriman tetap aman dan tidak ada bukti gangguan selama

penyimpanan atau transportasi;

iv.

v.

identifikasi produk yang benar telah ditetapkan; dan

sampel yang diuji mewakili semua batch produk jadi yang

berasal dari batch ruahan.

Penyerahan Produk Jadi

5.193 Setelah pelulusan suatu batch/lot oleh bagian Manajemen Mutu

(Pemastian Mutu), produk tersebut seharusnya disimpan sebagai stok

yang dapat digunakan sesuai ketentuan yang telah ditetapkan oleh

Industri Farmasi. Untuk sistem manual, produk dapat dipindahkan dari

area karantina ke gudang produk jadi.

5.194 Sewaktu menerima produk jadi, personel gudang seharusnya mencatat

pemasukan batch tersebut ke dalam kartu stok yang bersangkutan.

CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT

5.195 Sistem distribusi seharusnya didesain sedemikian rupa untuk

memastikan produk yang pertama masuk didistribusikan lebih dahulu.

5.196 Sistem distribusi seharusnya menghasilkan catatan sedemikian rupa

sehingga distribusi tiap batch/lot Obat dapat segera diketahui untuk

mempermudah penyelidikan atau penarikan jika diperlukan.

5.197 Prosedur tertulis mengenai distribusi Obat seharusnya dibuat dan

dipatuhi.

5.198 Penyimpangan terhadap konsep first-in first-out (FIFO) atau first-expire

first-out (FEFO) seharusnya hanya diperbolehkan untuk jangka waktu

yang pendek dan hanya atas persetujuan manajemen yang bertanggung

jawab.

- 62 -

PENYIMPANAN BAHAN AWAL, BAHAN PENGEMAS, PRODUK ANTARA,

PRODUK RUAHAN DAN PRODUK JADI

5.199 Semua bahan dan produk seharusnya disimpan secara rapi dan teratur

untuk mencegah risiko kecampurbauran atau kontaminasi serta

memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan.

5.200 Semua bahan dan produk seharusnya disimpan secara rapi dan teratur

untuk mencegah risiko kecampurbauran atau kontaminasi serta

memudahkan pemeriksaan dan sekelilingnya.

5.201 Bahan dan produk seharusnya disimpan dengan kondisi lingkungan

yang sesuai. Penyimpanan yang memerlukan kondisi khusus

seharusnya disediakan.

5.202 Kondisi penyimpanan Obat dan bahan seharusnya sesuai dengan yang

tertera pada penandaan berdasarkan hasil uji stabilitas.

5.203 Data pemantauan suhu seharusnya tersedia untuk dievaluasi. Alat

yang dipakai untuk pemantauan seharusnya diperiksa pada selang

waktu yang telah ditentukan dan hasil pemeriksaan seharusnya dicatat

dan disimpan. Semua catatan pemantauan seharusnya disimpan untuk

jangka waktu paling tidak sama dengan umur bahan atau produk yang

bersangkutan ditambah 1 (satu) tahun, atau sesuai dengan peraturan

pemerintah. Pemetaan suhu seharusnya dapat menunjukkan suhu

sesuai batas spesifikasi di semua area fasilitas penyimpanan.

Disarankan agar alat pemantau suhu diletakkan di area yang paling

sering menunjukkan fluktuasi suhu.

5.204 Penyimpanan di luar gedung diperbolehkan untuk bahan yang dikemas

dalam wadah yang kedap (misalnya drum logam) dan mutunya tidak

terpengaruh oleh suhu atau kondisi lain.

5.205 Kegiatan pergudangan seharusnya terpisah dari kegiatan lain.

5.206 Semua penyerahan ke area penyimpanan, termasuk kembalian,

seharusnya didokumentasikan dengan baik.

5.207 Tiap batch bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk

ruahan dan produk jadi yang disimpan di area gudang seharusnya

mempunyai kartu stok. Kartu stok tersebut seharusnya secara berkala

direkonsiliasi dan bila ditemukan perbedaan seharusnya dicatat dan

dijustifikasi bila jumlah yang disetujui untuk pemakaian berbeda dari

jumlah pada saat penerimaan atau pengiriman. Hal ini seharusnya

didokumentasikan dengan penjelasan tertulis.

Penyimpanan Bahan Awal dan Bahan Pengemas

5.208 Pemisahan secara fisik atau cara lain yang tervalidasi (misal cara

elektronis) seharusnya disediakan untuk penyimpanan bahan atau

produk yang ditolak, kedaluwarsa, ditarik dari peredaran atau

kembalian. Bahan atau produk, dan area penyimpanan tersebut

seharusnya diberi identitas yang tepat.

- 63 -

5.209 Semua bahan awal dan bahan pengemas yang diserahkan ke area

penyimpanan seharusnya diperiksa kebenaran identitas, kondisi wadah

dan tanda pelulusan oleh bagian Pengawasan Mutu.

5.210 Bila identitas atau kondisi wadah bahan awal atau bahan pengemas

diragukan atau tidak sesuai dengan persyaratan identitas atau

kondisinya, wadah tersebut seharusnya dikirim ke area karantina.

Selanjutnya pihak Pengawasan Mutu seharusnya menentukan status

bahan tersebut.

5.211 Bahan awal dan bahan pengemas yang ditolak tidak boleh disimpan

bersama-sama dengan bahan yang sudah diluluskan, tapi dalam area

khusus yang diperuntukkan bagi bahan yang ditolak.

5.212 Bahan cetak seharusnya disimpan di “area penyimpanan terbatas”

(restricted storage area) dan penyerahan di bawah supervisi yang ketat.

5.213 Stok tertua bahan awal dan bahan pengemas dan yang

mempunyaitanggal kedaluwarsa paling dekat seharusnya digunakan

terlebih dahulu (prinsip FIFO dan FEFO).

5.214 Bahan awal dan bahan pengemas seharusnya diuji ulang terhadap

identitas, kekuatan, mutu dan kemurnian, sesuai kebutuhan, misal:

setelah disimpan lama, atau terpapar ke udara, panas atau kondisi lain

yang mungkin berdampak buruk terhadap mutu.

Penyimpanan Produk Antara, Produk Ruahan dan Produk Jadi

5.215 Produk antara dan produk ruahan seharusnya disimpan di bawah

kondisi yang tepat.

5.216 Tiap penerimaan seharusnya diperiksa untuk memastikan bahwa

bahan yang diterima sesuai dengan dokumen pengiriman.

5.217 Tiap wadah produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang

diserahkan ke area penyimpanan seharusnya diperiksa kesesuaian

identitas dan kondisi wadah.

5.218 Bila identitas atau kondisi wadah produk antara, produk ruahan dan

produk jadi diragukan atau tidak sesuai dengan persyaratan identitas

atau kondisinya, wadah tersebut seharusnya dikirim ke area karantina.

Selanjutnya pihak Pengawasan Mutu seharusnya menentukan status

produk tersebut.

KETERBATASAN PASOKAN PRODUK AKIBAT KENDALA PROSES

PEMBUATAN

5.219 Industri Farmasi atau pemilik izin edar seharusnya melapor kepada

otoritas terkait dalam waktu yang tepat, setiap kendala dalam kegiatan

pembuatan yang dapat mengakibatkan keterbatasan/ketergangguan

pasokan. Otoritas terkait yang dimaksud adalah Kementerian

Kesehatan dan Badan Pengawas Obat dan Makanan.

- 64 -

BAB 6

CARA PENYIMPANAN DAN PENGIRIMAN OBAT YANG BAIK

PRINSIP

Penyimpanan dan pengiriman adalah bagian yang penting dalam kegiatan dan

manajemen rantai pasokan Obat yang terintegrasi. Dokumen ini menetapkan

langkah-langkah yang tepat untuk membantu pemenuhan tanggung jawab bagi

semua yang terlibat dalam kegiatan pengiriman dan penyimpanan produk.

Dokumen ini memberikan standar bagi penyimpanan dan pengiriman produk

jadi dari Industri Farmasi ke distributor. Bab ini harus mengacu kepada bab-

bab terkait di dalam standar CPOB.

UMUM

6.1.

Jika gudang Industri Farmasi bertindak juga sebagai pusat distribusi

produk ke fasilitas distribusi, fasilitas pelayanan kefarmasian dan

fasilitas pelayanan kesehatan, seharusnya Industri Farmasi juga

menerapkan dan memenuhi standar Cara Distribusi Obat yang Baik

(CDOB).

6.2.

Mutu Obat dapat dipengaruhi oleh kekurangan pengendalian yang

diperlukan terhadap kegiatan selama proses penyimpanan dan

pengiriman. Lebih lanjut, belum ditekankan keperluan akan pembuatan,

pengembangan dan pemeliharaan prosedur penyimpanan dan

pengiriman Obat, serta pengendalian kegiatan proses distribusi. Tujuan

standar ini adalah untuk membantu dalam menjamin mutu dan

integritas Obat selama proses penyimpanan dan pengiriman Obat.

6.3.

Untuk menjaga mutu awal Obat, semua kegiatan dalam penyimpanan

dan pengirimannya seharusnya dilaksanakan sesuai prinsip CPOB dan

CDOB.

PERSONALIA

6.4.

Semua personel yang terlibat dalam kegiatan penyimpanan dan

pengiriman seharusnya dilatih dalam semua persyaratan dalam Bab ini

dan seharusnya mampu memenuhi persyaratan tersebut.

6.5.

Personel kunci yang terlibat dalam penyimpanan dan pengiriman Obat

seharusnya memiliki kemampuan dan pengalaman yang sesuai dengan

tanggung jawab mereka untuk memastikan bahwa Obat disimpan dan

dikirimkan dengan tepat.

6.6.

6.7.

Prosedur dan kondisi kerja bagi karyawan, termasuk karyawan kontrak

dan karyawan temporer, serta personel lain yang mempunyai akses pada

Obat harus dirancang dan dijaga untuk membantu meminimalkan

kemungkinan produk jatuh ke pihak yang tidak berwenang.

Kode praktik dan prosedur disiplin seharusnya diterapkan untuk

mencegah dan menangani situasi di mana personel yang terlibat dalam

penyimpanan dan pengiriman Obat diduga atau terbukti terlibat dalam

penyalahgunaan dan/atau pencurian.

- 65 -

ORGANISASI DAN MANAJEMEN

6.8.

Bagian gudang seharusnya termasuk dalam struktur organisasi Industri

Farmasi. Tanggung jawab, kewenangan dan hubungan timbal-balik

semua personel seharusnya ditunjukkan dengan jelas.

6.9.

Tiap personel tidak boleh dibebani tanggung jawab yang berlebihan

untuk menghindarkan risiko terhadap mutu produk.

6.10. Seharusnya tersedia aturan untuk memastikan bahwa manajemen dan

personel tidak mempunyai konflik kepentingan dalam aspek komersial,

politik, keuangan dan tekanan lain yang dapat memengaruhi mutu

pelayanan yang diberikan.

6.11. Tanggung jawab dan kewenangan tiap personel seharusnya didefinisikan

secara jelas dalam uraian tugas tertulis dan dipahami oleh personel

terkait.

6.12. Seharusnya tersedia prosedur keselamatan yang berkaitan dengan

semua aspek yang relevan, misal, keamanan personel dan sarana,

perlindungan lingkungan dan integritas produk.

MANAJEMEN MUTU

6.13. Jika dilakukan transaksi secara elektronis, seharusnya tersedia sistem

yang memadai dan prosedur yang jelas untuk menjamin ketertelusuran

dan kepastian mutu Obat.

6.14. Industri Farmasi harus memiliki prosedur pelulusan Obat termasuk

penjualan dan pendistribusian hanya kepada distributor dan/atau

sarana yang berwenang.

6.15. Seharusnya dibuat prosedur dan catatan tertulis untuk memastikan

ketertelusuran distribusi produk.

6.16. Prosedur tetap harus tersedia untuk semua pekerjaan administratif dan

teknis yang dilakukan.

BANGUNAN DAN FASILITAS PENYIMPANAN

Area Penyimpanan

6.17. Obat seharusnya ditangani dan disimpan dengan cara yang sesuai untuk

mencegah kontaminasi, kecampurbauran dan kontaminasi silang.

6.18. Area penyimpanan seharusnya diberikan pencahayaan yang memadai

sehingga semua kegiatan dapat dilakukan secara akurat dan aman.

Rotasi dan Pengendalian Stok

6.19. Seharusnya dilakukan rekonsiliasi stok secara berkala dengan

membandingkan jumlah persediaan (stok) sebenarnya dengan yang

tercatat.

- 66 -

6.20. Semua perbedaan stok yang signifikan seharusnya diinvestigasi untuk

memastikan bahwa tidak ada kecampurbauran karena kelalaian,

kesalahan pengeluaran dan/atau penyalahgunaan Obat.

PENERIMAAN

6.21. Seharusnya dilakukan pemeriksaan jumlah produk pada saat

penerimaan untuk memastikan jumlah yang diterima sesuai dengan

jumlah yang tercantum dalam catatan penyerahan dari produksi.

6.22. Obat yang membutuhkan penyimpanan khusus (misal: narkotika,

psikotropika, prekursor dan produk dengan suhu penyimpanan tertentu)

seharusnya segera diidentifikasi dan segera ditempatkan sesuai prosedur

tertulis.

KONDISI PENYIMPANAN DAN TRANSPORTASI

Pemantauan Kondisi Penyimpanan dan Transportasi

6.23. Industri Farmasi seharusnya menginformasikan semua kondisi

penyimpanan dan pengangkutan yang sesuai kepada pihak yang

bertanggung jawab atas transportasi Obat. Perusahaan yang

mengangkut harus menjamin kepatuhan terhadap ketentuan ini.

6.24. Catatan pemantauan suhu seharusnya tersedia sesuai dengan angka

5.204 Bab 5 Produksi.

6.25. Obat seharusnya disimpan dan diangkut dengan memenuhi prosedur

sedemikian hingga kondisi suhu dan kelembaban relatif yang tepat

dipertahankan, misal menggunakan cold chain untuk produk yang tidak

tahan panas. Penyimpanan dan pengangkutan produk yang tidak tahan

panas dapat mengacu pada dokumen WHO Model Guidance for the

Storage and Transport of Time and Temperature–Sensitive Pharmaceutical

Products atau standar internasional lain yang setara.

6.26. Seharusnya tersedia prosedur tertulis untuk melakukan investigasi dan

penanganan terhadap penyimpangan persyaratan penyimpanan, misal

penyimpangan suhu.

Kendaraan dan Perlengkapan

6.27. Kendaraan dan perlengkapan yang digunakan untuk mengangkut,

menyimpan atau menangani Obat seharusnya sesuai dengan

penggunaannya dan diperlengkapi dengan tepat untuk mencegah

pemaparan produk terhadap kondisi yang dapat mempengaruhi

stabilitas produk dan keutuhan kemasan, serta mencegah semua jenis

kontaminasi.

6.28. Rancangan dan penggunaan kendaraan dan perlengkapan harus

bertujuan untuk meminimalkan risiko kesalahan dan memungkinkan

pembersihan dan/atau pemeliharaan yang efektif untuk menghindarkan

kontaminasi, penumpukan debu atau kotoran dan/atau efek merugikan

terhadap Obat yang didistribusikan.

6.29. Jika memungkinkan, seharusnya digunakan kendaraan dan

perlengkapan tersendiri untuk menangani Obat.

- 67 -

6.30. Alat untuk memantau kondisi di dalam kendaraan dan wadah

pengiriman, misal suhu dan kelembaban, seharusnya dikalibrasi.

6.31. Kendaraan dan wadah pengiriman seharusnya mempunyai kapasitas

yang memadai untuk penempatan secara teratur berbagai kategori Obat

selama transportasi.

6.32. Seharusnya tersedia tindakan pengamanan untuk mencegah pihak yang

tidak berwenang masuk dan/atau merusak kendaraan dan/atau

perlengkapan, serta mencegah pencurian atau penggelapan.

Wadah Pengiriman dan Pelabelan

6.33. Seluruh Obat seharusnya disimpan dan dikirimkan dalam wadah

pengiriman yang tidak mengakibatkan efek merugikan terhadap mutu

produk, dan memberikan perlindungan yang memadai terhadap

pengaruh eksternal, termasuk kontaminasi.

6.34. Label wadah pengiriman tidak perlu mencantumkan deskripsi lengkap

mengenai identitas isinya (untuk menghalangi pencurian), namun

seharusnya tetap mencantumkan informasi yang memadai mengenai

kondisi penanganan dan penyimpanan serta tindakan yang diperlukan

untuk menjamin penanganan yang tepat.

6.35. Jika pengiriman Obat di luar pengendalian sistem manajemen Industri

Farmasi, seharusnya diberi label yang mencantumkan nama dan alamat

Industri Farmasi, kondisi transportasi khusus dan ketentuan lain yang

dipersyaratkan termasuk simbol-simbol keamanan. Lihat ketentuan

CDOB.

6.36. Seharusnya tersedia prosedur tertulis untuk penanganan wadah

pengiriman yang rusak dan/atau pecah. Perhatian khusus seharusnya

diberikan terhadap wadah penyimpanan yang berisi produk yang

mempunyai potensi bahaya.

Pengiriman

6.37. Pengiriman dan transportasi Obat seharusnya dimulai hanya setelah

menerima pesanan resmi atau rencana penggantian produk yang resmi

dan didokumentasikan.

6.38. Seharusnya dibuat catatan pengiriman Obat dan minimal meliputi

informasi berikut:

a. tanggal pengiriman;

b. nama dan alamat perusahaan transportasi;

c.

nama, alamat dan status penerima (misal apotek, rumah sakit,

klinik);

d. deskripsi produk, mencakup nama, bentuk sediaan dan kekuatan

(jika tersedia);

e.

jumlah produk, misal jumlah wadah dan jumlah produk per wadah;

- 68 -

f.

nomor batch dan tanggal kedaluwarsa;

g. kondisi transportasi dan penyimpanan yang ditetapkan; dan

h. nomor unik untuk order pengiriman.

Lihat ketentuan CDOB.

6.39. Catatan pengiriman seharusnya berisi informasi yang cukup untuk

menjamin ketertelusuran dan mempermudah penarikan Obat jika

diperlukan.

6.40. Cara transportasi, termasuk kendaraan yang digunakan, seharusnya

dipilih dengan hati-hati, dengan mempertimbangkan semua kondisi,

termasuk iklim dan variasi cuaca.

6.41. Seharusnya dilakukan validasi pengiriman untuk membuktikan bahwa

seluruh kondisi penyimpanan terpenuhi pada seluruh rantai distribusi.

6.42. Obat tidak boleh dipasok setelah tanggal kedaluwarsa, atau mendekati

tanggal kedaluwarsa.

6.43. Transportasi dan produk transit, apabila gudang Industri Farmasi

bertindak juga sebagai pusat pengiriman kepada pelanggan, maka

Industri Farmasi seharusnya juga memenuhi ketentuan CDOB.

DOKUMENTASI

6.44. Seharusnya

tersedia

prosedur

dan

catatan

tertulis

yang

mendokumentasikan seluruh kegiatan yang berhubungan dengan

penyimpanan dan pengiriman Obat, termasuk semua tanda terima dan

hal terkait yang dapat diterapkan. Nama penerima produk tersebut

seharusnya tercantum dalam semua terkait.

6.45. Seharusnya tersedia mekanisme untuk melakukan transfer informasi,

baik informasi mengenai mutu atau regulasi antara Industri Farmasi dan

pelanggan maupun transfer informasi kepada Badan Pengawas Obat dan

Makanan sesuai persyaratan.

6.46. Catatan yang terkait dengan penyimpanan dan distribusi Obat

seharusnya disimpan dan dengan mudah tersedia jika diminta oleh

Badan Pengawas Obat dan Makanan sesuai dengan CPOB.

6.47. Catatan permanen, baik tertulis maupun elektronis, seharusnya tersedia

untuk tiap produk yang disimpan yang mengindikasikan kondisi

penyimpanan yang direkomendasikan, semua tindakan pencegahan yang

harus diamati. Persyaratan Farmakope dan peraturan lain yang berlaku

tentang label dan kemasan/wadah pengiriman seharusnya selalu

dipatuhi.

6.48. Apabila catatan dibuat dan disimpan secara elektronis, seharusnya

tersedia backup untuk mencegah kehilangan data.

- 69 -

KELUHAN

6.49. Semua keluhan dan informasi lain tentang kemungkinan kerusakan dan

kemungkinan pemalsuan Obat seharusnya dikaji dengan seksama sesuai

dengan prosedur tertulis mengenai tindakan yang perlu dilakukan,

termasuk tindakan penarikan Obat jika diperlukan.

KEGIATAN KONTRAK

6.50. Tiap kegiatan yang terkait dengan penyimpanan dan pengiriman Obat

yang didelegasikan kepada orang atau sarana lain seharusnya

dilaksanakan sesuai kontrak tertulis yang disetujui oleh pemberi dan

penerima kontrak tersebut.

6.51. Kontrak tersebut seharusnya menegaskan tanggung jawab masing-

masing pihak, termasuk ketaatan terhadap prinsip-prinsip CDOB.

6.52. Tiap penerima kontrak seharusnya memenuhi ketentuan yang tercantum

dalam standar CDOB tersebut tersebut.

6.53. Dalam kondisi tertentu, subkontrak diperbolehkan jika ada persetujuan

tertulis dari pemberi kontrak.

6.54. Penerima kontrak seharusnya diaudit secara berkala.

- 70 -

BAB 7

PENGAWASAN MUTU

PRINSIP

Bab ini seharusnya dibaca bersama dengan semua ketentuan pada standar

CPOB yang relevan.

Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta

termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan

bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak

diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai

mutunya telah dibuktikan persyaratan.

Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus

terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk.

Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu dari Produksi dianggap hal yang

fundamental agar Pengawasan Mutu dapat melakukan kegiatan dengan benar.

UMUM

7.1 Tiap pemegang Industri Farmasi seharusnya mempunyai Bagian

Pengawasan Mutu. Bagian ini harus independen dari bagian lain dan di

bawah tanggung jawab dan wewenang seorang dengan kualifikasi dan

pengalaman yang sesuai, yang membawahi satu atau beberapa

laboratorium. Sarana yang memadai seharusnya tersedia untuk

memastikan bahwa segala kegiatan Pengawasan Mutu dilaksanakan

dengan efektif dan dapat diandalkan.

7.2 Tugas utama Penanggung Jawab bagian Pengawasan Mutu dijelaskan

pada Bab 2 Personalia. Bagian Pengawasan Mutu secara keseluruhan juga

mempunyai tanggung jawab, antara lain adalah membuat, memvalidasi

dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu, mengawasi

pengendalian sampel pembanding dan/atau sampel pertinggal dari bahan

dan produk bila perlu, memastikan kebenaran label pada wadah bahan

dan produk, memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas produk, ikut

serta dalam investigasi keluhan yang terkait dengan mutu produk, dll.

Semua kegiatan tersebut seharusnya dilakukan sesuai dengan prosedur

tertulis, dan dicatat di mana perlu.

7.3 Penilaian produk jadi seharusnya mencakup semua faktor yang terkait,

termasuk kondisi produksi, hasil pengujian selama-proses, evaluasi

dokumen produksi (termasuk pengemasan), sesuai dengan Spesifikasi

Produk jadi dan pemeriksaan produk dalam kemasan akhir.

7.4 Personel Pengawasan Mutu seharusnya memiliki akses ke area produksi

untuk pengambilan sampel dan penyelidikan yang sesuai.

CARA BERLABORATORIUM PENGAWASAN MUTU YANG BAIK

7.5 Bangunan dan fasilitas laboratorium pengawasan mutu seharusnya

memenuhi persyaratan umum dan khusus untuk Pengawasan Mutu yang

disebutkan pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas. Peralatan laboratorium

- 71 -

tidak boleh dipindah-pindahkan di antara area berisiko tinggi untuk

menghindarkan kontaminasi silang. Khusus laboratorium mikrobiologi

seharusnya diatur sedemikian rupa untuk meminimalkan risiko

kontaminasi silang.

7.6 Personel, bangunan dan fasilitas serta peralatan laboratorium seharusnya

sesuai dengan jenis dan skala kegiatan pembuatan. Penggunaan

laboratorium luar - sesuai dengan ketentuan yang tercantum dalam Bab

11 Kegiatan Alih Daya, dapat diterima untuk hal tertentu, namun hal ini

seharusnya didokumentasikan dalam catatan Pengawasan Mutu.

Dokumentasi

7.7 Dokumentasi laboratorium seharusnya mengikuti prinsip yang diuraikan

dalam Bab 10 Dokumentasi. Bagian penting dokumentasi yang berkaitan

dengan Pengawasan Mutu berikut ini seharusnya tersedia di bagian

Pengawasan Mutu:

a. spesifikasi;

b. prosedur yang menjelaskan cara pengambilan sampel, pengujian,

catatan (termasuk lembar kerja pengujian/analisis dan/atau buku

catatan laboratorium), terdokumentasi dan terverifikasi;

c.

prosedur dan catatan kalibrasi/kualifikasi instrumen serta

perawatan peralatan;

d. prosedur penyelidikan terhadap Hasil Uji di Luar Spesifikasi (HULS)

dan Hasil Uji di Luar Tren (HULT);

e.

f.

laporan pengujian dan/atau sertifikat analisis;

data pemantauan lingkungan, (udara, air dan sarana penunjang lain)

bila perlu; dan

g.

catatan validasi metode analisis, bila perlu.

7.8 Revisi berkala terhadap spesifikasi diperlukan untuk memenuhi

persyaratan yang diuraikan di dalam edisi farmakope nasional terakhir

atau kompendial lain.

7.9 Semua dokumentasi Pengawasan Mutu yang terkait dengan catatan batch

seharusnya disimpan, mengikuti ketentuan dalam Bab 10 Dokumentasi

tentang penyimpanan dokumentasi batch.

7.10 Untuk beberapa jenis data (misal hasil uji analisis, hasil nyata,

pemantauan lingkungan) seharusnya didokumentasikan sedemikian rupa

untuk memungkinkan pelaksanaan evaluasi tren. HULT atau HULS

seharusnya ditangani dan diselidiki.

7.11 Di samping informasi yang merupakan bagian dari dokumentasi batch,

data asli lain seperti buku catatan laboratorium dan/atau rekaman

seharusnya disimpan dan tersedia.

- 72 -

Pengambilan Sampel

7.12 Kegiatan pengambilan sampel seharusnya dilaksanakan dan dicatat

sesuai dengan prosedur tertulis yang telah disetujui yang menguraikan:

a. metode pengambilan sampel;

b. peralatan yang digunakan;

c.

jumlah sampel yang harus diambil;

d. instruksi untuk semua pembagian sampel yang diperlukan;

e.

f.

tipe dan kondisi wadah sampel yang digunakan;

penandaan wadah yang disampling;

g.

semua tindakan khusus yang harus diperhatikan, terutama yang

berkaitan dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya;

h. kondisi penyimpanan; dan

i. prosedur pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.

7.13 Sampel seharusnya mewakili batch bahan atau produk yang sampelnya

diambil. Sampel lain dapat diambil untuk memantau bagian proses

berkondisi terkritis (misal, awal atau akhir suatu proses). Rencana

pengambilan sampel seharusnya dijustifikasi dengan benar dan

berdasarkan pendekatan manajemen risiko.

7.14 Tiap wadah sampel seharusnya diberi label yang menjelaskan isi, disertai

nomor batch, tanggal pengambilan sampel dan wadah yang diambil

sampelnya. Kegiatan ini seharusnya dilakukan sedemikian rupa untuk

meminimalkan risiko ketercampurbauran dan melindungi sampel dari

kondisi penyimpanan yang merugikan.

7.15 Ketentuan lebih lanjut mengenai sampel pembanding dan sampel

pertinggal dijelaskan dalam Aneks 11 Sampel Pembanding dan Sampel

Pertinggal.

Personalia

7.16 Personel yang mengambil sampel seharusnya menerima pelatihan awal

dan reguler dengan disiplin yang relevan dalam pengambilan sampel yang

benar. Pelatihan ini seharusnya mencakup:

a. rencana pengambilan sampel;

b. prosedur pengambilan sampel;

c.

teknik dan peralatan untuk pengambilan sampel;

d. risiko kontaminasi silang;

e.

tindakan pencegahan yang dilakukan sehubungan dengan zat yang

tidak stabil dan/atau steril;

- 73 -

f.

kepentingan mempertimbangkan tampilan visual bahan, wadah dan

label; dan

g.

kepentingan mencatat keadaan tak terduga atau tidak biasa.

Bahan Awal

7.17 Identitas suatu batch bahan awal biasanya hanya dapat dipastikan

apabila sampel diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji identitas

terhadap tiap sampel. Pengambilan sampel boleh dilakukan terhadap

sebagian dari jumlah keseluruhan wadah bila telah tersedia prosedur

tervalidasi yang menjamin bahwa tidak satu pun wadah bahan awal yang

keliru diidentifikasi pada labelnya.

7.18 Validasi tersebut seharusnya mencakup minimal aspek – aspek berikut:

a. sifat dan status industri pembuat dan pemasok serta pemahaman

mereka tentang ketentuan CPOB pada Industri Farmasi;

b. sistem Pemastian Mutu industri pembuat bahan awal;

c.

kondisi pembuatan pada saat bahan awal tersebut diproduksi dan

diperiksa; dan

d. sifat bahan awal dan produk jadi yang akan menggunakan bahan

awal tersebut.

Dengan pengaturan seperti pada kondisi di atas, dimungkinkan suatu

prosedur tervalidasi yang mengecualikan keharusan pengujian identitas

bagi tiap wadah bahan awal dapat diterima untuk:

a. bahan awal yang berasal dari industri yang hanya membuat satu

bahan; dan

b. bahan awal diterima langsung dari industri pembuat atau dalam

wadah tertutup asli dari industri pembuat yang telah dibuktikan

keandalannya dan telah diaudit secara berkala oleh Sistem

Pemastian Mutu dari Industri Farmasi atau suatu badan

terakreditasi.

Tidak mungkin suatu prosedur dapat divalidasi secara memuaskan dalam

hal:

a. bahan awal yang dipasok oleh perantara misal broker, di mana pabrik

pembuat tidak dikenal atau tidak diaudit; dan

b. bahan awal digunakan untuk produk parenteral.

7.19 Mutu suatu batch bahan awal dapat dinilai dengan mengambil dan

menguji sampel representatif. Sampel yang diambil untuk pengujian

identitas dapat digunakan untuk tujuan ini. Jumlah sampel yang diambil

untuk penyiapan sampel representatif seharusnya ditentukan secara

statistik dan ditentukan dalam suatu rencana pengambilan sampel.

Jumlah sampel individu yang dapat dicampur untuk membentuk sampel

komposit juga seharusnya ditentukan, dengan mempertimbangkan sifat

dari bahan, pengetahuan pemasok dan homogenitas sampel komposit.

- 74 -

Bahan Pengemas

7.20 Pola pengambilan sampel bahan pengemas seharusnya setidaknya

memperhatikan hal berikut: jumlah yang diterima, mutu yang

dipersyaratkan, sifat bahan (misal bahan pengemas primer, dan/atau

bahan pengemas cetak), metode produksi dan pengetahuan tentang

pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di pabrik pembuat bahan pengemas

berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil seharusnya ditentukan

secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan sampel.

Kegiatan Pengambilan Sampel

7.21 Pengambilan sampel seharusnya dilakukan sedemikian rupa untuk

mencegah kontaminasi atau efek lain yang berpengaruh tidak baik

terhadap mutu. Wadah yang diambil sampelnya seharusnya diberi label

yang mencantumkan antara lain isi wadah, nomor batch, tanggal

pengambilan sampel dan tanda bahwa sampel diambil dari wadah

tersebut. Wadah seharusnya ditutup rapat kembali setelah pengambilan

sampel.

7.22 Semua alat pengambil sampel dan wadah sampel seharusnya terbuat dari

bahan yang inert dan dijaga kebersihannya.

7.23 Instruksi pengambilan sampel seharusnya mencakup:

a. metode dan pola pengambilan sampel;

b. peralatan yang digunakan;

c.

jumlah sampel yang diambil;

d. instruksi pembagian sampel sesuai kebutuhan;

e.

jenis wadah sampel yang harus digunakan, yakni apakah untuk

pengambilan sampel secara aseptik atau normal;

f.

identitas wadah yang diambil sampelnya;

g.

peringatan khusus yang harus diperhatikan terutama yang berkaitan

dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya;

h. kondisi penyimpanan; dan

i.

instruksi tentang cara pembersihan dan penyimpanan alat pengambil

sampel.

7.24 Tiap wadah sampel seharusnya diberi label yang menunjukkan:

a. nama bahan yang disampel;

b. nomor batch atau lot;

c.

nomor wadah yang diambil sampelnya;

d. tanda tangan petugas yang mengambil sampel; dan

e.

tanggal pengambilan sampel.

- 75 -

7.25 Sebelum dan setelah tiap pemakaian, alat pengambil sampel seharusnya

dibersihkan, jika perlu disterilkan, dan disimpan secara terpisah dari alat

laboratorium lain.

7.26 Pada saat pengambilan sampel seharusnya dilakukan pencegahan agar

tidak terjadi pencemaran atau kecampurbauran terhadap atau oleh bahan

yang diambil sampelnya. Semua alat pengambil sampel yang bersentuhan

dengan bahan seharusnya bersih. Perhatian khusus mungkin diperlukan

untuk penanganan bahan yang berbahaya atau berpotensi tinggi.

Pengujian

7.27 Metode analisis seharusnya divalidasi. Laboratorium yang menggunakan

metode analisis tanpa melakukan validasi awal, seharusnya melakukan

verifikasi kesesuaian metode analisis tersebut. Semua kegiatan pengujian

yang diuraikan dalam izin edar Obat seharusnya dilaksanakan menurut

metode disetujui.

7.28 Hasil pengujian yang diperoleh seharusnya dicatat. Hasil pengujian

terhadap atribut mutu kritis seharusnya dibuat tren dan dicek untuk

memastikan bahwa masing-masing konsisten satu dengan yang lain.

Semua kalkulasi seharusnya diperiksa dengan kritis.

7.29 Pengujian yang dilakukan seharusnya dicatat dan catatannya seharusnya

mencakup paling sedikit data sebagai berikut:

a. nama bahan atau produk dan, di mana perlu, bentuk sediaan;

b. nomor batch dan, di mana relevan, pembuat dan/atau pemasok;

c.

rujukan spesifikasi dan prosedur pengujian yang relevan;

d. hasil pengujian, termasuk pengamatan dan kalkulasi, dan acuan

kepada semua sertifikat analisis;

e.

f.

tanggal pengujian;

paraf personel yang melaksanakan pengujian;

g.

paraf personel yang melakukan verifikasi terhadap pengujian dan

kalkulasi, di mana perlu;

h. pernyataan pelulusan atau penolakan (atau keputusan status lain)

yang jelas dan tanda tangan personel yang bertanggung jawab yang

dilengkapi dengan tanggal; dan

i.

rujukan peralatan yang digunakan.

7.30 Semua pengawasan selama-proses, termasuk yang dilakukan dalam area

produksi oleh personel produksi, seharusnya dilaksanakan menurut

metode yang disetujui Penanggung Jawab Pengawasan Mutu dan hasilnya

dicatat.

7.31 Perhatian khusus seharusnya diberikan pada mutu pereaksi, larutan, alat

gelas, baku pembanding dan media perbenihan. Hal tersebut seharusnya

disiapkan dan dikendalikan sesuai dengan prosedur tertulis. Tingkat

- 76 -

pengendalian seharusnya sepadan dengan penggunaannya dan data

stabilitas yang ada.

7.32 Baku pembanding seharusnya dibuat sesuai peruntukannya. Kualifikasi

dan sertifikasi baku pembanding, seharusnya dinyatakan dengan jelas

dan didokumentasikan. Apabila tersedia baku pembanding kompendial

yang berasal dari sumber resmi, sebaiknya digunakan sebagai baku

pembanding primer kecuali telah dijustifikasi (penggunaan baku

pembanding sekunder diperbolehkan setelah ketertelusuran terhadap

baku pembanding primer telah dibuktikan dan didokumentasikan). Baku

pembanding kompendia ini seharusnya digunakan untuk tujuan yang

dijelaskan dalam monografi kecuali jika lain ditentukan oleh Badan

Pengawas Obat dan Makanan.

7.33 Pereaksi, larutan, baku pembanding dan media perbenihan seharusnya

ditandai dengan tanggal pembuatan dan tanggal dibuka dan tanda tangan

personel pembuat. Tanggal kedaluwarsa pereaksi dan media perbenihan

seharusnya dicantumkan pada label, juga kondisi penyimpanan tertentu.

Selain itu, untuk larutan volumetris, tanggal standardisasi dan faktor

terakhir seharusnya ditunjukkan.

7.34 Bila perlu, tanggal penerimaan tiap bahan yang digunakan untuk kegiatan

pengujian (misal, pereaksi, larutan dan baku pembanding) seharusnya

tercantum pada wadah. Prosedur penggunaan dan penyimpanan

seharusnya diikuti. Dalam hal tertentu perlu dilakukan uji identifikasi

dan/atau pengujian lain untuk bahan pereaksi pada waktu penerimaan

atau sebelum penggunaan.

7.35 Media perbenihan seharusnya dibuat sesuai dengan persyaratan pembuat

media kecuali jika dijustifikasi secara ilmiah. Kinerja semua media

perbenihan seharusnya diverifikasi sebelum digunakan. Baik kontrol

positif maupun kontrol negatif seharusnya digunakan untuk memastikan

kesesuaian media perbenihan. Konsentrasi inokulum dalam kontrol positif

seharusnya disesuaikan dengan kepekaan pertumbuhan yang diinginkan.

7.36 Media dan galur mikrobiologi bekas pakai seharusnya didekontaminasi

sesuai prosedur dan dibuang untuk mencegah kontaminasi silang dan

residu yang tertinggal. Masa simpan media mikrobiologi yang digunakan

seharusnya ditetapkan, didokumentasikan dan dijustifikasi secara ilmiah.

7.37 Hewan yang digunakan sebagai komponen pengujian, bahan atau produk,

seharusnya, bila perlu, dikarantina sebelum digunakan. Hewan tersebut

seharusnya dijaga dan diawasi sedemikian untuk memastikan kesesuaian

tujuan penggunaannya. Hewan tersebut seharusnya diidentifikasi dan

catatan yang memadai seharusnya disimpan dan dijaga agar dapat

menunjukkan riwayat penggunaannya.

Persyaratan Pengujian

Bahan Awal dan Bahan Pengemas

7.38 Sebelum meluluskan bahan awal atau bahan pengemas untuk digunakan,

Penanggung Jawab bagian Pengawasan Mutu seharusnya memastikan

bahwa bahan tersebut telah diuji kesesuaiannya terhadap spesifikasi

untuk identitas, kekuatan, kemurnian dan parameter mutu lain.

- 77 -

7.39 Pengujian identitas seharusnya dilaksanakan pada sampel dari tiap

wadah bahan awal (lihat juga angka 7.17).

7.40 Pengujian kesesuaian terhadap spesifikasi tersebut dilakukan pada setiap

kedatangan dan setiap batch.

Produk Jadi

7.41 Terhadap tiap batch produk jadi seharusnya dilakukan pengujian

laboratorium atas kesesuaian terhadap spesifikasi produk akhirnya,

sebelum diluluskan.

7.42 Produk jadi yang tidak memenuhi spesifikasi dan kriteria mutu lain yang

ditetapkan seharusnya ditolak. Pengolahan ulang dapat dilakukan,

apabila laik, namun produk hasil pengolahan ulang seharusnya

memenuhi semua spesifikasi dan kriteria mutu lain yang ditetapkan

sebelum diluluskan untuk distribusi.

Pemantauan Lingkungan

7.43 Pemantauan lingkungan seharusnya dilakukan sebagai berikut:

a. pemantauan teratur mutu air untuk proses, termasuk pada titik

penggunaan, terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologis. Jumlah

sampel dan metode pengujian seharusnya mampu mendeteksi

organisme indikator dalam konsentrasi rendah, misal Pseudomonas;

b. pemantauan mikrobiologis secara berkala pada lingkungan produksi;

c.

pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar area produksi untuk

mendeteksi produk lain yang dapat mengontaminasi produk yang

sedang diproses; dan

d. pemantauan kontaminan udara.

Pengujian Ulang Bahan yang Diluluskan

7.44 Seharusnya ditetapkan batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk tiap

bahan awal, produk antara, dan produk ruahan. Setelah batas waktu ini

bahan atau produk tersebut seharusnya diuji ulang oleh bagian

Pengawasan Mutu terhadap identitas, kekuatan, kemurnian dan mutu.

Berdasarkan hasil uji ulang tersebut bahan atau produk itu dapat

diluluskan kembali untuk digunakan atau ditolak.

7.45 Bila suatu bahan disimpan pada kondisi yang tidak sesuai dengan yang

ditetapkan, bahan tersebut seharusnya diuji ulang dan dinyatakan lulus

oleh bagian Pengawasan Mutu sebelum digunakan dalam proses.

Pengolahan Ulang

7.46 Pengujian tambahan terhadap produk jadi hasil pengolahan ulang

seharusnya dilakukan sesuai ketentuan.

7.47 Uji stabilitas lanjut seharusnya dilakukan terhadap produk hasil

pengolahan ulang sesuai keperluan.

- 78 -

PROGRAM STABILITAS ON-GOING

7.48 Setelah dipasarkan, stabilitas Obat seharusnya dipantau menurut

program berkesinambungan yang sesuai, yang memungkinkan

pendeteksian semua masalah stabilitas (misal perubahan pada tingkat

impuritas, atau profil disolusi) yang berkaitan dengan formula dalam

kemasan yang dipasarkan.

7.49 Tujuan dari program stabilitas on-going adalah untuk memantau produk

selama masa edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap, dan dapat

diprakirakan akan tetap, memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam

kondisi penyimpanan yang tertera pada label.

7.50 Hal ini berlaku bagi Obat dalam kemasan yang dijual, namun seharusnya

dipertimbangkan pencakupan dalam program bagi produk ruahan. Misal,

apabila produk ruahan disimpan dalam jangka waktu yang lama sebelum

dikemas dan/atau dikirim dari tempat produksi ke tempat pengemasan,

dampak terhadap stabilitas produk yang dikemas dalam kondisi

lingkungan sekeliling seharusnya dievaluasi dan dikaji. Di samping itu,

seharusnya dipertimbangkan produk antara yang disimpan dan

digunakan setelah jangka waktu yang diperpanjang. Studi stabilitas

produk hasil rekonstitusi dilakukan saat pengembangan produk dan tidak

memerlukan pemantauan yang berbasis on-going. Namun, apabila

relevan, stabilitas produk hasil rekonstitusi dapat juga dipantau.

7.51 Program stabilitas on-going seharusnya diuraikan dalam suatu protokol

yang disusun menurut aturan umum yang tertera pada Bab 10

Dokumentasi, dan hasilnya diformalisasi dalam suatu laporan. Peralatan

yang digunakan untuk melaksanakan program stabilitas on-going (antara

lain stability chamber) seharusnya dikualifikasi dan dirawat menurut

aturan umum yang tertera pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas serta Bab

12 Kualifikasi dan Validasi.

7.52 Protokol untuk program stabilitas on-going seharusnya menjangkau akhir

masa edar dan seharusnya meliputi, namun tidak terbatas pada,

parameter berikut:

a. jumlah batch per kekuatan dan per ukuran batch yang berbeda, di

mana perlu;

b. metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang

relevan;

c.

kriteria keberterimaan;

d. rujukan metode pengujian;

e.

f.

uraian sistem tutup wadah;

interval pengujian (titik waktu);

g.

kondisi penyimpanan untuk pengujian jangka panjang konsisten

dengan penandaan produk; dan

h. parameter lain yang berlaku spesifik bagi Obat.

- 79 -

7.53 Protokol untuk program stabilitas on-going dapat berbeda dari protokol

untuk studi stabilitas jangka panjang awal yang diajukan dalam dokumen

izin edar, apabila hal ini dijustifikasi dan didokumentasi dalam protokol

(misal, frekuensi pengujian).

7.54 Jumlah batch dan frekuensi pengujian seharusnya memberikan data yang

cukup jumlahnya untuk memungkinkan melakukan analisis tren. Kecuali

dijustifikasi lain, minimal satu batch per tahun dari produk yang dibuat

untuk tiap kekuatan dan tiap jenis pengemasan primer, bila relevan,

seharusnya dicakup dalam program studi stabilitas (kecuali tidak ada

yang diproduksi selama setahun). Untuk produk di mana pemantauan

stabilitas on-going akan memerlukan pengujian yang menggunakan

hewan dan tidak tersedia alternatif yang sesuai, teknik yang tervalidasi

tersedia, frekuensi pengujian dapat dipertimbangkan pendekatan risiko –

manfaat. Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat diterapkan jika

dijustifikasi dalam protokol secara ilmiah.

7.55 Dalam situasi tertentu, batch tambahan seharusnya dicakup dalam

program stabilitas on-going. Misal, suatu studi stabilitas on-going

seharusnya dilaksanakan pada tiap perubahan yang signifikan atau

penyimpangan yang signifikan terhadap proses atau kemasan. Semua

batch hasil kegiatan pengerjaan ulang, pengolahan ulang atau pemulihan

seharusnya juga dipertimbangkan untuk dicakup.

7.56 Hasil studi stabilitas on-going seharusnya dapat diakses oleh personel

kunci dan, terutama, Penanggung Jawab Pemastian Mutu. Apabila studi

stabilitas on-going diselenggarakan pada lokasi di luar lokasi pembuatan

produk ruahan atau produk akhir, seharusnya tersedia persetujuan

tertulis antara kedua pihak. Hasil studi stabilitas on-going seharusnya

tersedia di lokasi pembuatan untuk diperiksa oleh Badan Pengawas Obat

dan Makanan.

7.57 HULS atau tren atipikal yang signifikan seharusnya diselidiki. Semua hasil

HULS yang dikonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan, batch produk

yang terpengaruh di pasaran seharusnya dilaporkan kepada Badan

Pengawas Obat dan Makanan. Dampak yang mungkin ada terhadap batch

yang telah berada di pasaran seharusnya dipertimbangkan sesuai Bab 9

Keluhan dan Penarikan Produk, dan dikonsultasikan dengan Badan

Pengawas Obat dan Makanan.

7.58 Suatu rangkuman dari seluruh data yang dihasilkan, termasuk

kesimpulan sementara dari program, seharusnya dibuat tertulis dan

disimpan. Rangkuman seharusnya selalu siap untuk ditinjau secara

berkala.

TRANSFER METODE ANALISIS

7.59 Sebelum melakukan transfer metode analisis pemberi transfer seharusnya

memverifikasi bahwa metode analisis sesuai dengan yang tercantum

dalam izin edar atau dokumen yang relevan. Validasi metode analisis

seharusnya ditinjau untuk memastikan pemenuhan persyaratan

termutakhir. Analisis kesenjangan seharusnya dilakukan dan

didokumentasikan untuk mengidentifikasi validasi tambahan yang

hendak dilakukan, sebelum memulai proses transfer teknis.

- 80 -

7.60 Transfer metode analisis dari satu laboratorium (laboratorium pemberi

transfer) ke laboratorium lain (laboratorium penerima) seharusnya

dijelaskan dalam protokol yang rinci.

7.61 Protokol transfer seharusnya mencakup, namun tidak terbatas pada,

parameter berikut:

a. identifikasi analisis yang akan dilakukan dan metode uji yang relevan

yang akan ditransfer;

b. identifikasi kebutuhan pelatihan tambahan;

c.

identifikasi baku dan sampel yang akan diuji;

d. identifikasi kondisi pengiriman dan penyimpanan khusus sampel uji;

dan

e.

kriteria keberterimaan seharusnya didasarkan pada hasil validasi

metode terkini.

7.62 Penyimpangan dari protokol seharusnya diselidiki sebelum proses transfer

selesai. Laporan transfer metode analisis seharusnya

mendokumentasikan hasil komparasi dari proses tersebut dan

mengidentifikasi area yang memerlukan revalidasi metode analisis lebih

lanjut, jika perlu.

7.63 Apabila perlu, persyaratan khusus yang dijelaskan dalam standar lain

seharusnya digunakan untuk pelaksanaan transfer metode analisis

tertentu (misal Near Infrared Spectroscopy/NIR).

- 81 -

BAB 8

INSPEKSI DIRI

PRINSIP

Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi

dan pengawasan mutu Industri Farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program

inspeksi diri seharusnya dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam

pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang

diperlukan. Inspeksi diri seharusnya dilakukan secara independen dan rinci

oleh petugas yang kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi

penerapan CPOB secara objektif.

Inspeksi diri seharusnya dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada

situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan Obat jadi atau terjadi

penolakan yang berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan seharusnya

dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri seharusnya didokumentasikan

dan dibuat program tindak lanjut yang efektif.

8.1.

Seharusnya dibuat instruksi tertulis untuk inspeksi diri yang menyajikan

standar persyaratan minimal dan seragam. Daftar ini seharusnya berisi

pertanyaan mengenai ketentuan CPOB yang mencakup antara lain:

a. personel;

b. bangunan dan fasilitas termasuk fasilitas untuk personel;

c.

pemeliharaan bangunan dan peralatan;

d. penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan Obat jadi;

e.

f.

peralatan;

produksi dan pengawasan selama-proses;

g. pengawasan Mutu;

h. dokumentasi;

i.

j.

sanitasi dan higiene;

program validasi dan revalidasi;

k. kalibrasi alat atau sistem pengukuran;

l. prosedur penarikan Obat jadi;

m. penanganan keluhan;

n. pengawasan label; dan

o. hasil inspeksi diri sebelumnya dan tindakan perbaikan.

Aspek-aspek tersebut seharusnya diperiksa secara berkala menurut

- 82 -

program yang telah disusun untuk memverifikasi kepatuhan terhadap

prinsip Pemastian Mutu.

8.2.

Inspeksi diri seharusnya dilakukan secara independen dan rinci oleh

personel perusahaan yang kompeten. Manajemen seharusnya

membentuk tim inspeksi diri yang berpengalaman dalam bidangnya

masing-masing dan memahami CPOB.

Audit independen oleh pihak ketiga juga dapat bermanfaat.

8.3.

8.4.

Inspeksi diri dapat dilaksanakan per bagian sesuai dengan kebutuhan

perusahaan, namun inspeksi diri yang menyeluruh seharusnya

dilaksanakan minimal 1 (satu) kali dalam setahun. Frekuensi inspeksi

diri seharusnya tertulis dalam prosedur inspeksi diri.

Semua hasil inspeksi diri seharusnya dicatat. Laporan seharusnya

mencakup:

a. semua hasil pengamatan yang dilakukan selama pemeriksaan dan,

bila memungkinkan; dan

b. saran untuk tindakan perbaikan.

Pernyataan dari tindakan yang dilakukan seharusnya dicatat.

8.5.

Seharusnya ada program penindaklanjutan yang efektif. Manajemen

perusahaan seharusnya mengevaluasi baik laporan inspeksi diri maupun

tindakan perbaikan bila diperlukan.

AUDIT MUTU

8.6. Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri.

Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian

dari sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk

meningkatkannya. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis

dari luar atau independen atau suatu tim yang dibentuk khusus untuk

hal ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat diperluas

terhadap pemasok dan penerima kontrak (lihat Bab 11 Kegiatan Alih

Daya).

AUDIT DAN PERSETUJUAN PEMASOK

8.7.

Penanggung Jawab Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)

seharusnya bertanggung jawab bersama bagian lain yang terkait untuk

memberi persetujuan pemasok yang dapat diandalkan memasok bahan

awal dan bahan pengemas yang memenuhi spesifikasi yang telah

ditentukan.

8.8.

8.9.

Seharusnya dibuat daftar pemasok yang disetujui untuk bahan awal dan

bahan pengemas. Daftar pemasok seharusnya disiapkan dan dikaji

ulang.

Seharusnya dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui dan

dimasukkan ke dalam daftar pemasok atau spesifikasi. Evaluasi

seharusnya mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahan yang

- 83 -

dipasok. Jika audit diperlukan, audit tersebut seharusnya menetapkan

kemampuan pemasok dalam pemenuhan standar CPOB.

8.10. Semua pemasok yang telah ditetapkan seharusnya dievaluasi secara

berkala.

- 84 -

BAB 9

KELUHAN DAN PENARIKAN PRODUK

PRINSIP

Untuk melindungi kesehatan masyarakat, suatu sistem dan prosedur yang

sesuai seharusnya tersedia untuk mencatat, menilai, menginvestigasi dan

meninjau keluhan termasuk potensi cacat mutu dan, jika perlu, segera

melakukan penarikan Obat termasuk Obat uji klinik dari jalur distribusi secara

efektif.

Prinsip-prinsip Manajemen Risiko Mutu seharusnya diterapkan pada

investigasi, penilaian cacat mutu dan proses pengambilan keputusan terkait

dengan tindakan penarikan produk, tindakan perbaikan dan pencegahan serta

tindakan pengurangan risiko lain. Panduan yang berhubungan dengan prinsip-

prinsip ini dicantumkan dalam Bab 1 Sistem Mutu Industri Farmasi.

Semua otoritas pengawas Obat terkait seharusnya diberitahu secara tepat waktu

jika ada cacat mutu yang terkonfirmasi (kesalahan pembuatan, kerusakan

produk, temuan pemalsuan, ketidakpatuhan terhadap izin edar atau spesifikasi

produk, atau isu mutu serius lain) terhadap Obat atau Obat uji klinik yang dapat

mengakibatkan penarikan produk atau pembatasan pasokan. Apabila

ditemukan produk yang beredar tidak sesuai dengan izin edarnya, seharusnya

dilaporkan kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan dan/atau otoritas

pengawas Obat terkait sesuai dengan ketentuan berlaku.

Dalam hal kegiatan alih daya, kontrak seharusnya menggambarkan peran dan

tanggung jawab pabrik pembuat, pemegang izin edar dan/atau sponsor dan

pihak ketiga terkait lainnya dalam kaitan dengan penilaian, pengambilan

keputusan, dan penyebaran informasi dan implementasi tindakan pengurangan

risiko yang berkaitan dengan produk cacat. Panduan yang terkait dengan

kontrak tercantum pada Bab 11 Kegiatan Alih Daya. Kontrak tersebut juga

seharusnya membahas cara berkomunikasi dengan penanggung jawab dari

masing-masing pihak untuk pengelolaan masalah cacat mutu dan penarikan.

PERSONEL DAN PENGELOLAAN

9.1

Personel yang terlatih dan berpengalaman seharusnya bertanggung

jawab untuk mengelola investigasi keluhan dan cacat mutu serta

memutuskan langkah-langkah yang harus diambil untuk mengelola

setiap potensi risiko yang muncul akibat masalah tersebut, termasuk

penarikan. Personel tersebut seharusnya independen dari bagian

penjualan dan pemasaran, kecuali jika ada justifikasi. Apabila personel

tersebut bukan Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu (Pemastian

Mutu), seharusnya Penanggung Jawab bagian Manajemen Mutu

(Pemastian Mutu) segera diberitahukan secara formal setiap investigasi,

setiap tindakan pengurangan risiko dan setiap pelaksanaan penarikan

Obat.

9.2

Personel terlatih dan sumber daya yang memadai seharusnya tersedia

untuk penanganan, penilaian, investigasi, peninjauan keluhan dan cacat

mutu serta penerapan tindakan pengurangan risiko. Personel terlatih

dan sumber daya yang memadai juga seharusnya tersedia untuk

berkomunikasi dengan otoritas pengawas Obat.

- 85 -

9.3

9.4

Tim yang terdiri berbagai keahlian seharusnya dipertimbangkan,

termasuk personel Manajemen Mutu yang mendapatkan pelatihan yang

tepat.

Apabila penanganan keluhan dan cacat mutu dikelola secara terpusat di

dalam organisasi, peran dan tanggung jawab masing-masing pihak

terkait seharusnya didokumentasikan. Pengelolaan terpusat (korporasi)

tidak boleh mengakibatkan keterlambatan investigasi dan penanganan

masalah.

PROSEDUR PENANGANAN DAN INVESTIGASI KELUHAN TERMASUK CACAT

MUTU YANG MUNGKIN TERJADI

9.5

Seharusnya tersedia prosedur tertulis yang merinci tindakan yang

diambil setelah menerima keluhan. Semua keluhan seharusnya

didokumentasikan dan dinilai untuk menetapkan apakah terjadi cacat

mutu atau masalah lain.

9.6

9.7

Perhatian khusus seharusnya diberikan untuk menetapkan apakah

keluhan atau cacat mutu yang dicurigai berkaitan dengan pemalsuan.

Karena tidak semua keluhan yang diterima diakibatkan oleh cacat mutu,

keluhan yang tidak menunjukkan potensi cacat mutu seharusnya

didokumentasikan dengan tepat dan dikomunikasikan kepada bagian

atau personel yang relevan yang bertanggung jawab atas investigasi dan

pengelolaan keluhan terkait, misal dugaan efek samping.

9.8

9.9

Seharusnya tersedia prosedur untuk memfasilitasi permintaan

investigasi mutu dari suatu batch Obat dalam rangka investigasi dugaan

efek samping yang dilaporkan.

Ketika investigasi cacat mutu dimulai, seharusnya tersedia prosedur

yang paling sedikit mencakup hal-hal berikut:

a. deskripsi cacat mutu yang dilaporkan;

b. penentuan luas dari cacat mutu. Seharusnya dilakukan

pemeriksaan atau pengujian sampel pembanding dan/atau sampel

pertinggal, dan dalam kasus tertentu, peninjauan catatan produksi

batch, catatan sertifikasi batch dan catatan distribusi batch

(khususnya untuk produk yang tidak tahan panas) seharusnya

dilakukan;

c.

kebutuhan untuk meminta sampel atau produk cacat yang

dikembalikan dan bila sampel telah tersedia, kebutuhan untuk

melakukan evaluasi yang memadai;

d. penilaian risiko yang ditimbulkan oleh cacat mutu, berdasarkan

tingkat keparahan dan luas dari cacat mutu;

e.

proses pengambilan keputusan yang akan digunakan terkait dengan

kemungkinan kebutuhan tindakan pengurangan-risiko dalam

jaringan distribusi, seperti penarikan batch/produk atau tindakan

lain;

- 86 -

f.

penilaian dampak dari tindakan penarikan Obat terhadap

ketersediaannya di peredaran bagi pasien, dan kebutuhan untuk

melaporkan dampak penarikan Obat kepada otoritas terkait;

g. komunikasi internal dan eksternal yang perlu dilakukan

sehubungan dengan cacat mutu dan investigasi;

h. identifikasi potensi akar masalah dari cacat mutu; dan

i.

kebutuhan

untuk

melakukan

identifikasi

dan

mengimplementasikan Tindakan Korektif dan Pencegahan yang

tepat, dan penilaian terhadap efektivitasnya.

INVESTIGASI DAN PENGAMBILAN KEPUTUSAN

9.10 Informasi yang dilaporkan terkait kemungkinan cacat mutu seharusnya

dicatat, termasuk semua data yang asli dan rinci. Keabsahan dan luas

dari cacat mutu yang dilaporkan seharusnya didokumentasikan dan

dinilai sesuai dengan prinsip Manajemen Risiko Mutu untuk mendukung

keputusan tingkat investigasi dan tindakan yang diambil.

9.11 Jika ditemukan atau dicurigai cacat mutu pada suatu batch, maka

seharusnya dipertimbangkan untuk memeriksa batch atau mungkin

produk lain untuk memastikan apakah batch lain atau produk lain

tersebut juga terkena dampak. Terutama seharusnya diinvestigasi

apabila batch lain mengandung bagian atau komponen yang cacat.

9.12 Investigasi cacat mutu seharusnya mencakup tinjauan terhadap laporan

cacat mutu sebelumnya atau informasi terkait lain untuk mencari

indikasi masalah spesifik atau berulang yang memerlukan perhatian dan

mungkin memerlukan tindakan regulasi lebih lanjut.

9.13 Keputusan yang dibuat selama dan setelah investigasi cacat mutu

seharusnya mencerminkan tingkat risiko yang ditunjukkan oleh cacat

mutu serta keseriusan setiap ketidakpatuhan terhadap persyaratan

dokumen izin edar/spesifikasi produk atau CPOB. Keputusan tersebut

seharusnya diambil tepat waktu untuk memastikan keselamatan pasien

dengan cara yang sesuai dengan tingkat risiko yang diakibatkan oleh

masalah tersebut.

9.14 Informasi yang komprehensif tentang jenis dan luas dari cacat mutu

tidak selalu diperoleh pada tahap awal investigasi, oleh karena itu proses

pengambilan keputusan seharusnya tetap memastikan bahwa tindakan

pengurangan risiko yang tepat diambil selama investigasi dilakukan.

Semua keputusan dan tindakan yang diambil sebagai akibat dari cacat

mutu seharusnya didokumentasikan.

9.15 Cacat mutu seharusnya dilaporkan tepat waktu oleh pabrik pembuat

kepada pemegang izin edar dan semua otoritas pengawas Obat terkait

dalam kasus-kasus di mana cacat mutu dapat mengakibatkan penarikan

atau pembatasan pasokan produk.

ANALISIS AKAR MASALAH DAN TINDAKAN PERBAIKAN DAN PENCEGAHAN

9.16 Tingkat analisis akar masalah yang tepat seharusnya diterapkan selama

investigasi cacat mutu. Apabila akar masalah cacat mutu yang

sebenarnya tidak dapat ditentukan, pertimbangan seharusnya diberikan

- 87 -

untuk mengidentifikasi akar masalah yang paling mungkin dan tindakan

untuk mengatasinya.

9.17 Bila faktor kesalahan personel dicurigai atau diidentifikasi sebagai

penyebab cacat mutu, seharusnya dijustifikasi secara formal dan hati-

hati untuk memastikan bahwa kesalahan proses, prosedural, sistem atau

masalah lain tidak terabaikan.

9.18 Tindakan Korektif dan Tindakan Pencegahan yang tepat seharusnya

diidentifikasi dan diambil sebagai tindak lanjut terhadap cacat mutu.

Efektivitas tindakan tersebut seharusnya dipantau dan dinilai.

9.19 Catatan cacat mutu seharusnya ditinjau dan dilakukan analisis tren

secara berkala.

PENARIKAN PRODUK DAN KEMUNGKINAN TINDAKAN PENGURANGAN

RISIKO LAIN

9.20 Seharusnya tersedia prosedur tertulis yang jika perlu dikaji dan

dimutakhirkan secara berkala, untuk mengatur segala tindakan

penarikan atau tindakan pengurangan risiko lain.

9.21 Setelah produk diedarkan, pengembalian apa pun dari jalur distribusi

sebagai akibat dari cacat mutu seharusnya dianggap dan dikelola sebagai

penarikan (Ketentuan ini tidak berlaku untuk pengambilan atau

pengembalian sampel produk dari jalur distribusi untuk memfasilitasi

investigasi terhadap masalah/laporan cacat mutu).

9.22 Pelaksanaan penarikan seharusnya mampu untuk dilakukan segera

setiap saat. Dalam kasus tertentu, untuk melindungi kesehatan

masyarakat pelaksanaan penarikan mungkin perlu dimulai sebelum

menetapkan akar masalah dan luas dari cacat mutu.

9.23 Catatan distribusi batch/produk seharusnya tersedia untuk digunakan

oleh personel yang bertanggung jawab terhadap penarikan. Catatan

distribusi seharusnya berisi informasi yang lengkap mengenai distributor

dan pelanggan yang dipasok secara langsung (dengan alamat, nomor

telepon, dan/atau nomor faksimile pada saat jam kerja dan di luar jam

kerja, nomor batch dan jumlah yang dikirim), termasuk distributor di luar

negeri untuk produk yang diekspor.

9.24 Dalam hal Obat untuk uji klinik, semua lokasi dan negara tujuan uji

klinis seharusnya diidentifikasi. Obat untuk uji klinik yang telah

memiliki izin edar, pabrik pembuat seharusnya bekerja sama dengan

sponsor untuk memberitahukan pemilik izin edar tentang setiap cacat

mutu yang terkait Obat tersebut. Sponsor seharusnya menerapkan

prosedur untuk mengungkap identitas produk blinded, apabila

diperlukan dilakukan penarikan secara cepat. Sponsor seharusnya

memastikan bahwa prosedur untuk mengungkapkan identitas produk

blinded hanya dilakukan jika diperlukan.

9.25 Pertimbangan seharusnya diberikan setelah berkonsultasi dengan

otoritas pengawas Obat terkait, cakupan jalur distribusi untuk

melakukan tindakan penarikan, dengan mempertimbangkan potensi

risiko terhadap kesehatan masyarakat dan setiap dampak yang mungkin

terjadi dari tindakan penarikan yang diajukan. Otoritas pengawas Obat

- 88 -

seharusnya diberitahukan apabila tidak ada tindakan penarikan yang

diusulkan untuk batch yang cacat karena batch telah kedaluwarsa

(misalnya produk dengan masa kedaluwarsa yang pendek.

9.26 Semua otoritas pengawas Obat terkait seharusnya diinformasikan

sebelumnya jika produk akan ditarik. Untuk masalah yang sangat serius

(misalnya produk yang berpotensi menimbulkan dampak serius pada

kesehatan pasien), tindakan pengurangan risiko yang cepat (seperti

penarikan produk) seharusnya dilakukan sebelum melapor kepada

otoritas pengawas Obat.

9.27 Seharusnya dipertimbangkan apabila tindakan penarikan yang diajukan

dapat mempengaruhi pasar dengan cara yang berbeda-beda, terkait

dengan hal tersebut, tindakan pengurangan risiko yang tepat dan

spesifik untuk pasar tertentu seharusnya dibuat dan didiskusikan

dengan otoritas pengawas Obat. Dengan mempertimbangkan

penggunaan terapi, risiko kekurangan Obat yang tidak memiliki alternatif

seharusnya

dipertimbangkan

sebelum

memutuskan

tindakan

pengurangan risiko seperti penarikan. Setiap keputusan untuk tidak

melakukan tindakan pengurangan risiko yang tidak diperlukan

seharusnya disetujui oleh otoritas pengawas Obat terkait.

9.28 Produk yang ditarik seharusnya diberi identitas dan disimpan terpisah di

area yang aman sementara menunggu keputusan terhadap produk

tersebut. Disposisi formal dari semua batch yang ditarik seharusnya

dibuat dan didokumentasikan.

9.29 Perkembangan proses penarikan seharusnya dicatat sampai selesai dan

dibuat laporan akhir, termasuk hasil rekonsiliasi antara jumlah

produk/batch yang dikirim dan yang dikembalikan.

9.30 Efektivitas penyelenggaraan penarikan seharusnya dievaluasi secara

berkala untuk memastikan ketangguhan dan kelayakan prosedur yang

digunakan. Evaluasi tersebut seharusnya diperluas baik dalam hari kerja

maupun di luar hari kerja dan saat melakukan evaluasi seharusnya

mempertimbangkan apakah simulasi penarikan perlu dilakukan.

Evaluasi ini seharusnya didokumentasikan dan dijustifikasi.

9.31 Selain penarikan, perlu dipertimbangkan tindakan tambahan untuk

mengurangi risiko yang terjadi akibat cacat mutu. Tindakan tersebut

dapat mencakup penerbitan surat yang memperingatkan tenaga

kesehatan profesional terkait penggunaan batch yang berpotensi cacat.

Hal ini seharusnya dipertimbangkan berdasarkan kasus per kasus dan

didiskusikan dengan otoritas pengawas Obat terkait.

- 89 -

BAB 10

DOKUMENTASI

PRINSIP

Dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari sistem pemastian

mutu dan merupakan kunci untuk pemenuhan persyaratan CPOB. Berbagai

jenis dokumen dan media yang digunakan seharusnya sepenuhnya ditetapkan

dalam Sistem Mutu Industri Farmasi. Dokumentasi dapat dibuat dalam berbagai

bentuk, termasuk media berbasis kertas, elektronik atau fotografi. Tujuan

utama sistem dokumentasi yang dimanfaatkan haruslah untuk membangun,

mengendalikan, memantau dan mencatat semua kegiatan yang secara langsung

atau tidak langsung berdampak pada semua aspek kualitas Obat. Sistem Mutu

Industri Farmasi seharusnya mencakup penjabaran rinci yang memadai

terhadap pemahaman umum mengenai persyaratan, di samping memberikan

pencatatan berbagai proses dan evaluasi setiap pengamatan yang memadai,

sehingga penerapan persyaratan yang berkelanjutan dapat ditunjukkan. Acuan

lebih lanjut terkait penerapan Cara Dokumentasi yang Baik untuk menjamin

integritas dokumen dan catatan dapat mengacu pada WHO Guidance on Good

Data and Record Management Practices atau standar internasional lain terkait.

Ada dua jenis dokumentasi utama yang digunakan untuk mengelola dan

mencatat pemenuhan CPOB: prosedur/instruksi (petunjuk, persyaratan) dan

catatan/laporan. Pelaksanaan dokumentasi yang tepat seharusnya diterapkan

sesuai dengan jenis dokumen.

Pengendalian yang sesuai seharusnya diterapkan untuk memastikan

keakuratan, integritas, ketersediaan dan keterbacaan dokumen. Dokumen

seharusnya bebas dari kesalahan dan tersedia secara tertulis. Istilah 'tertulis'

berarti tercatat, atau terdokumentasi di media tempat data dapat diberikan

dalam bentuk yang mudah terbaca oleh manusia.

DOKUMENTASI CPOB YANG DIPERLUKAN (BERDASARKAN JENIS)

Dokumen Induk Industri Farmasi (DIIF): Dokumen yang menjelaskan tentang

aktivitas terkait CPOB.

Jenis instruksi (petunjuk, atau persyaratan):

a. Spesifikasi: menguraikan secara rinci persyaratan yang harus dipenuhi

produk atau bahan yang digunakan atau diperoleh selama pembuatan.

Dokumen ini merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu.

b. Dokumen Produksi Induk, Formula Pembuatan, Prosedur Pengolahan,

Prosedur Pengemasan dan Instruksi Pengujian/Metode Analisis:

menyajikan rincian semua bahan awal, peralatan dan sistem komputerisasi

(jika ada) yang akan digunakan dan menjelaskan semua prosedur

pengolahan, pengemasan, pengambilan sampel dan pengujian. Pengawasan

selama-proses dan process analytical technologies (PAT) yang akan

digunakan seharusnya ditentukan dimana diperlukan bersama kriteria

keberterimaannya.

c.

Prosedur (disebut juga Prosedur Tetap atau Protap): memberikan petunjuk

cara pelaksanaan suatu kegiatan tertentu.

- 90 -

d. Protokol (kualifikasi, validasi, uji stabilitas, dll): memberikan instruksi

untuk melakukan dan mencatat kegiatan tertentu.

e.

Perjanjian Teknis: kesepakatan antara pemberi kontrak dan penerima

kontrak untuk kegiatan alih daya.

Jenis Catatan/Laporan:

a. Catatan: menyajikan bukti dari berbagai tindakan yang dilakukan untuk

membuktikan pematuhan terhadap instruksi, misal kegiatan, kejadian,

investigasi, dalam hal batch yang dibuat, merupakan riwayat setiap batch

produk, termasuk distribusinya. Catatan meliputi data mentah yang

digunakan untuk menghasilkan catatan lain. Untuk catatan elektronik

yang mengatur pengguna seharusnya ditentukan data mana yang akan

digunakan sebagai data mentah. Paling tidak, semua data yang menjadi

dasar keputusan kualitas seharusnya didefinisikan sebagai data mentah.

b. Sertifikat Analisis: berisi ringkasan hasil pengujian sampel produk atau

bahan

termasuk

evaluasi

untuk

memenuhi

spesifikasi

yang

dipersyaratkan.

c.

Laporan: mendokumentasikan pelaksanaan kegiatan tertentu, pelaksanaan

proyek atau penyelidikan tertentu, dilengkapi hasil, kesimpulan dan

rekomendasi.

PEMBUATAN DAN PENGENDALIAN DOKUMEN

10.1 Semua jenis dokumen seharusnya ditetapkan dan dipatuhi. Persyaratan

berlaku sama untuk semua jenis media dokumen. Sistem yang rumit

perlu dipahami, didokumentasikan dengan baik, divalidasi dan

dilakukan pengendalian yang tepat seharusnya tersedia. Banyak

dokumen (prosedur/instruksi dan/atau catatan) dapat berbentuk

hibrida, yaitu beberapa elemen berbasis elektronik dan yang berbasis

kertas. Hubungan dan tindakan pengendalian untuk dokumen induk,

kopi resmi, penanganan dan pencatatan data perlu dijelaskan untuk

sistem hibrida dan manual/elektronik. Pengendalian yang tepat untuk

dokumen elektronik seperti format (template), formulir, dan dokumen

induk seharusnya diimplementasikan. Pengendalian yang tepat

seharusnya disediakan untuk memastikan integritas catatan selama

periode penyimpanan.

10.2 Dokumen seharusnya didesain, disiapkan, dikaji dan didistribusikan

dengan hati-hati. Dokumen tersebut seharusnya sesuai dengan Berkas

Spesifikasi Produk, dokumen izin Industri Farmasi dan izin edar yang

relevan. Reproduksi dokumen dari dokumen induk tidak boleh

menimbulkan kesalahan yang disebabkan proses reproduksi.

10.3 Dokumen yang berisi prosedur/instruksi seharusnya disetujui,

ditandatangani dan diberi tanggal oleh personel yang tepat dan diberi

wewenang. Isi dokumen seharusnya tidak bermakna ganda dan diberi

penandaan secara unik. Tanggal berlaku seharusnya ditetapkan.

10.4 Dokumen yang berisi instruksi seharusnya disajikan dengan rapi dan

mudah dicek. Gaya dan bahasa dokumen seharusnya sesuai dengan

penggunaan. Prosedur Tetap/Instruksi dan Metode Kerja seharusnya

ditulis dengan kalimat perintah.

- 91 -

10.5 Dokumen dalam Sistem Mutu Industri Farmasi seharusnya dikaji secara

berkala dan dijaga agar selalu mutakhir. Bila suatu dokumen direvisi,

seharusnya dijalankan suatu sistem untuk menghindarkan penggunaan

dokumen yang sudah tidak berlaku lagi secara tidak sengaja.

10.6 Dokumen tidak boleh ditulis tangan; namun, bila dokumen memerlukan

pencatatan data, seharusnya disediakan cukup ruangan untuk mencatat

data.

CARA DOKUMENTASI YANG BAIK

10.7 Pencatatan yang ditulis tangan seharusnya jelas, terbaca dan tidak

mudah terhapus.

10.8 Semua perubahan yang dilakukan terhadap pencatatan pada dokumen

seharusnya ditandatangani dan diberi tanggal; perubahan seharusnya

memungkinkan pembacaan informasi semula. Di mana perlu, alasan

perubahan seharusnya dicatat.

10.9 Catatan seharusnya dibuat atau dilengkapi pada saat kegiatan dilakukan

dan sedemikian rupa sehingga semua aktivitas yang signifikan mengenai

pembuatan Obat dapat ditelusuri.

PENYIMPANAN DOKUMEN

10.10 Seharusnya dijelaskan dengan baik catatan mana yang terkait dengan

tiap kegiatan pengolahan dan tempat penyimpanan catatan.

Pengendalian yang aman harus tersedia untuk memastikan integritas

catatan selama periode penyimpanan dan validasi bila diperlukan.

10.11 Diperlukan persyaratan khusus untuk catatan batch yang harus

disimpan selama satu tahun setelah tanggal kedaluwarsa batch atau lima

tahun setelah diluluskan batch oleh Pemastian Mutu, yang mana yang

lebih lama. Catatan batch Obat untuk uji klinik harus disimpan paling

sedikit lima tahun setelah uji klinik selesai atau penghentian formal.

Persyaratan lain untuk penyimpanan dokumen dapat dijelaskan dalam

peraturan perundang-undangan terkait dengan jenis produk tertentu

(misal Advanced Therapy Medicinal Products) dan penentuan jangka

waktu penyimpanan yang lebih lama ditetapkan untuk dokumen

tertentu.

10.12 Untuk jenis dokumentasi lain, periode penyimpanan tergantung pada

kegiatan bisnis yang didukung oleh dokumen. Dokumen kritis, termasuk

data mentah (misal yang berhubungan dengan validasi atau stabilitas),

yang mendukung informasi dalam persetujuan izin edar seharusnya

disimpan selama Izin masih berlaku. Mungkin pengabaian dokumen

dapat diterima (misal data mentah yang mendukung laporan validasi

atau laporan stabilitas) apabila data telah diganti dengan kumpulan data

baru.

Justifikasi

ini

seharusnya

didokumentasikan

dan

mempertimbangkan persyaratan penyimpanan catatan batch; misal,

dalam kasus data validasi proses, data mentah penyerta seharusnya

disimpan dalam jangka waktu minimal sepanjang catatan untuk semua

batch yang pelulusannya didukung oleh kegiatan validasi.

Butir berikut memberikan beberapa contoh dokumen yang diperlukan. Sistem

Mutu Industri Farmasi seharusnya menjelaskan semua dokumen yang

- 92 -

diperlukan untuk memastikan mutu produk dan keamanan pasien.

Spesifikasi

10.13 Seharusnya tersedia spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan

produk jadi yang disahkan dengan benar dan diberi tanggal.

Spesifikasi untuk bahan awal dan bahan pengemas

10.14 Spesifikasi untuk bahan awal dan pengemasan primer atau cetak

seharusnya mencakup, jika memungkinkan:

a. deskripsi bahan, mencakup:

i.

ii.

nama yang ditentukan dan kode referen (kode produk) internal;

rujukan monografi farmakope, bila ada;

iii.

pemasok yang disetujui dan, bila mungkin, produsen bahan;

dan

iv.

spesimen bahan cetak;

b. petunjuk pengambilan sampel dan pengujian;

c. persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas keberterimaan;

d. kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan; dan

e. batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali.

Spesifikasi Produk Antara dan Produk Ruahan

10.15 Spesifikasi produk antara dan produk ruahan untuk tahap kritikal

seharusnya tersedia, apabila produk tersebut dibeli atau dikirim.

Spesifikasi seharusnya serupa dengan spesifikasi bahan awal atau

produk jadi, sesuai keperluan.

Spesifikasi Produk Jadi

10.16 Spesifikasi produk jadi seharusnya mencakup atau memberikan

referensi ke:

a. nama produk yang ditentukan dan kode referen (kode produk) bila

diperlukan;

b. formula;

c.

deskripsi bentuk sediaan dan uraian mengenai kemasan;

d. petunjuk pengambilan sampel dan pengujian;

e.

f.

persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas keberterimaan;

kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan khusus, bila

diperlukan; dan

- 93 -

g. masa edar.

Dokumen Produksi Induk

10.17 Dokumen Produksi Induk yang disahkan secara formal seharusnya

mencakup nama, bentuk sediaan, kekuatan dan deskripsi produk, nama

penyusun dan bagiannya, nama pemeriksa serta daftar distribusi

dokumen dan berisi hal sebagai berikut:

a. informasi bersifat umum yang menguraikan jenis bahan pengemas

primer yang harus digunakan atau alternatifnya, pernyataan

mengenai stabilitas produk, tindakan pengamanan selama

penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang harus dilakukan

selama pengolahan dan pengemasan produk;

b. komposisi atau formula produk untuk tiap satuan dosis dan untuk

satu sampel ukuran batch;

c.

daftar lengkap bahan awal, baik yang tidak akan berubah maupun

yang akan mengalami perubahan selama proses;

d. spesifikasi bahan awal;

e.

f.

daftar lengkap bahan pengemas;

spesifikasi bahan pengemas primer;

g. prosedur pengolahan dan pengemasan;

h. daftar peralatan yang dapat digunakan untuk pengolahan dan

pengemasan;

i.

j.

pengawasan selama-proses pengolahan dan pengemasan; dan

masa edar/simpan.

FORMULA PEMBUATAN DAN PROSEDUR PRODUKSI

10.18 Formula Pembuatan seharusnya mencakup:

a. nama produk dengan kode referen produk yang merujuk pada

spesifikasinya;

b. deskripsi bentuk sediaan, kekuatan produk dan ukuran batch;

c.

daftar semua bahan awal yang digunakan, dengan mendeskripsikan

masing-masing jumlahnya; termasuk pencantuman bahan yang

hilang selama proses; dan

d. pernyataan mengenai hasil akhir yang diharapkan dengan batas

penerimaan, dan bila perlu, hasil antara yang relevan.

10.19 Prosedur Pengolahan Induk seharusnya mencakup:

a. pernyataan mengenai lokasi pengolahan dan peralatan utama yang

digunakan;

- 94 -

rujukan metode

b. metode

atau

yang

digunakan

untuk

mempersiapkan peralatan kritis (misal pembersihan, perakitan,

kalibrasi, sterilisasi);

c.

memeriksa bahwa peralatan dan tempat kerja bersih dari produk,

dokumen atau bahan sebelumnya yang tidak diperlukan untuk

proses yang direncanakan dan peralatan bersih dan dapat

digunakan;

d. instruksi rinci tahap proses [misal pemeriksaan bahan, penanganan

awal, urutan penambahan bahan, parameter pengolahan kritis

(waktu, suhu dll.);

e.

f.

instruksi untuk semua pengawasan selama-proses dengan batas

penerimaannya;

bila perlu, syarat penyimpanan produk ruahan; termasuk wadah,

label dan kondisi penyimpanan khusus, di mana perlu; dan

g. semua tindakan khusus yang diperhatikan

Prosedur Pengemasan Induk

10.20 Prosedur Pengemasan Induk yang disetujui untuk setiap produk, ukuran

dan tipe kemasan yang disetujui seharusnya tersedia yang mencakup,

berikut ini:

a. nama produk; termasuk nomor batch produk ruahan dan produk

jadi;

b. deskripsi bentuk sediaan dan kekuatan, di mana perlu;

c.

ukuran kemasan yang dinyatakan dalam jumlah, berat atau volume

produk dalam wadah akhir;

d. daftar lengkap semua bahan pengemas yang diperlukan, termasuk

jumlah, ukuran dan jenis bersama kode atau nomor referen yang

berkaitan dengan spesifikasi tiap bahan pengemas;

e.

bila perlu, contoh atau reproduksi dari bahan pengemas cetak yang

relevan dan spesimen yang menunjukkan tempat untuk mencetak

nomor batch dan tanggal kedaluwarsa produk;

f.

memeriksa bahwa peralatan dan area kerja bersih dari produk,

dokumen atau bahan sebelumnya dalam rencana pengemasan

(kesiapan jalur), dan peralatan tersebut bersih dan dapat

digunakan;

g. tindakan pencegahan khusus yang diperhatikan, termasuk

pemeriksaan secara cermat area dan peralatan untuk memastikan

kesiapan jalur sebelum kegiatan dimulai;

h. deskripsi kegiatan pengemasan, termasuk kegiatan tambahan yang

signifikan serta peralatan yang harus digunakan; dan

- 95 -

i.

pengawasan selama-proses yang rinci termasuk pengambilan

sampel dan batas keberterimaan.

Catatan Pengolahan Batch

10.21 Catatan Pengolahan Batch seharusnya tersedia untuk tiap batch yang

diolah. Dokumen ini seharusnya dibuat berdasarkan bagian relevan dari

formula pembuatan dan prosedur pengolahan induk yang berlaku.

Metode pembuatan catatan ini seharusnya didesain untuk

menghindarkan kesalahan transkripsi:

a. nama dan nomor batch produk;

b. tanggal dan waktu dari permulaan, dari tahap antara yang

signifikan dan dari penyelesaian pengolahan;

c.

identifikasi (paraf) operator yang melakukan berbagai langkah

pengolahan yang signifikan dan, di mana paraf personel yang

memeriksa tiap kegiatan ini (misalnya penimbangan);

d. nomor batch dan/atau nomor kontrol analisis dan jumlah nyata tiap

bahan awal yang ditimbang atau diukur (termasuk nomor batch dan

jumlah bahan hasil pemulihan atau hasil pengolahan ulang yang

ditambahkan);

e.

f.

semua kegiatan pengolahan atau kejadian yang relevan dan

peralatan utama yang digunakan;

catatan pengawasan selama-proses dan paraf personel yang

melaksanakan serta hasil yang diperoleh;

g. hasil produk yang diperoleh dari setiap tahap pengolahan dan

penting;

h. catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya

dengan tanda tangan pengesahan untuk tiap penyimpangan dari

Formula Pembuatan dan Prosedur Pengolahan; dan

i.

persetujuan oleh personel yang bertanggung jawab terhadap proses

pengolahan.

Catatan: Bila proses tervalidasi dimonitor dan dikendalikan, maka laporan yang

dibuat secara otomatis mungkin terbatas pada ringkasan pemenuhan

dan HULS.

Catatan Pengemasan Batch

10.22 Catatan Pengemasan Batch seharusnya tersedia untuk tiap batch atau

bagian batch yang diproses. Dokumen ini seharusnya dibuat

berdasarkan bagian relevan dari Prosedur Pengemasan Induk.

Catatan pengemasan batch seharusnya berisi informasi berikut:

a. nama dan nomor batch produk;

b. tanggal dan waktu tiap kegiatan pengemasan;

- 96 -

c.

identifikasi (paraf) operator yang melakukan berbagai langkah

pengemasan yang signifikan dan, di mana perlu paraf personel yang

memeriksa tiap kegiatan ini;

d. catatan pemeriksaan terhadap identitas dan konformitas dengan

Prosedur Pengemasan Induk termasuk hasil pengawasan selama

proses;

e.

f.

rincian kegiatan pengemasan yang dilakukan, termasuk referensi

peralatan dan jalur pengemasan yang digunakan;

apabila dimungkinkan, sampel bahan pengemas cetak yang

digunakan, termasuk spesimen dari kodifikasi batch, pencetakan

tanggal daluwarsa serta semua pencetakan tambahan; dan

g. catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya

dengan tanda tangan pengesahan untuk semua penyimpangan

terhadap Prosedur Pengemasan Induk.

PROSEDUR DAN CATATAN

Penerimaan

10.23 Seharusnya tersedia prosedur tertulis dan catatan penerimaan untuk

tiap pengiriman tiap bahan awal, (termasuk produk ruahan, produk

antara atau produk jadi), bahan pengemas primer, sekunder dan bahan

pengemas cetak.

10.24 Catatan penerimaan seharusnya mencakup:

a. nama bahan pada surat pengiriman dan wadah;

b. nama “internal” dan/atau kode bahan [bila tidak sama dengan a)];

c.

tanggal penerimaan;

d. nama pemasok dan, bila mungkin, nama pabrik pembuat;

e.

f.

nomor batch atau referen pabrik pembuat;

jumlah total dan jumlah wadah yang diterima;

g. nomor batch yang diberikan setelah penerimaan; dan

h. komentar yang relevan.

10.25 Seharusnya tersedia prosedur tertulis untuk penandaan karantina

internal dan penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan bahan lain,

sesuai keperluan.

Pengambilan Sampel

10.26 Seharusnya tersedia prosedur tertulis untuk pengambilan sampel yang

mencakup, metode dan alat yang digunakan, jumlah yang diambil dan

tindakan pengamanan yang diperhatikan untuk menghindarkan

kontaminasi terhadap bahan atau penurunan mutu.

- 97 -

Pengujian

10.27 Seharusnya tersedia prosedur tertulis untuk pengujian bahan dan

produk yang diperoleh dari tiap tahap produksi yang menguraikan

metode dan alat yang harus digunakan. Pengujian yang dilaksanakan

seharusnya dicatat.

Prosedur Pembersihan dan Sanitasi

10.28 Prosedur tertulis seharusnya ditetapkan untuk pembersihan alat dan

persetujuan untuk penggunaan bagi produksi Obat, termasuk produk

antara. Prosedur pembersihan seharusnya rinci supaya operator dapat

melakukan pembersihan tiap jenis alat secara konsisten dan efektif.

Prosedur seharusnya mencantumkan:

a. penanggung jawab untuk pembersihan alat;

b. jadwal pembersihan, termasuk sanitasi, bila perlu;

c.

deskripsi lengkap dari metode pembersihan dan bahan pembersih

yang digunakan termasuk pengenceran bahan pembersih yang

digunakan;

d. instruksi pembongkaran dan pemasangan kembali tiap bagian alat,

bila perlu, untuk memastikan pembersihan yang benar;

e.

f.

instruksi untuk menghilangkan atau meniadakan identitas batch

sebelumnya;

instruksi untuk melindungi alat yang sudah bersih terhadap

kontaminasi sebelum digunakan;

g. pemeriksaan kebersihan alat segera sebelum digunakan; dan

h. menetapkan jangka waktu maksimum yang sesuai untuk

pelaksanaan pembersihan alat setelah selesai digunakan produksi.

10.29 Tanpa kecuali, prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene seharusnya

divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas

prosedur memenuhi persyaratan.

10.30 Seharusnya tersedia prosedur tertulis dan catatan pelaksanaan tindakan

dan, bila perlu, kesimpulan yang dicapai untuk pembersihan dan

sanitasi, hal - hal tentang personel termasuk pelatihan, seragam kerja,

higiene; pemantauan lingkungan dan pengendalian hama.

Lain-lain

10.31 Seharusnya tersedia prosedur pelulusan dan penolakan untuk bahan

dan produk dan secara khusus pelulusan untuk penjualan produk jadi

oleh personel yang berwenang. Semua catatan seharusnya dapat diakses

oleh personel yang berwenang. Tersedia sistem yang dapat menunjukkan

pengamatan khusus dan perubahan pada data kritis.

- 98 -

10.32 Catatan mengenai distribusi tiap batch produk seharusnya dipelihara

untuk memfasilitasi penarikan batch bila perlu.

10.33 Seharusnya tersedia secara tertulis kebijakan, prosedur, protokol,

laporan dan catatan yang berkaitan mengenai tindakan yang harus

diambil atau kesimpulan yang dicapai, di mana berlaku, untuk:

a. validasi dan kualifikasi proses, peralatan dan sistem;

b. rakitan peralatan dan kalibrasi;

c.

transfer teknologi;

d. pemeliharaan, pembersihan dan sanitasi;

e.

f.

hal yang berkaitan dengan personel termasuk daftar tanda tangan,

pelatihan CPOB dan masalah teknis, pakaian dan higiene dan

verifikasi efektivitas pelatihan;

pemantauan lingkungan;

g. pengendalian hama;

h. keluhan;

i.

j.

penarikan Obat;

produk kembalian;

k. pengendalian perubahan;

l. investigasi penyimpangan dan ketidaksesuaian;

m. inspeksi diri terkait kualitas/pemenuhan CPOB;

n. ringkasan catatan di mana berlaku (misal pengkajian mutu produk);

dan

o. audit pemasok.

10.34 Seharusnya tersedia prosedur pengoperasian yang jelas untuk peralatan

utama yang digunakan untuk produksi dan pengujian.

10.35 Seharusnya disediakan buku log untuk mencatat peralatan utama atau

kritis untuk pengujian dan produksi dan area tempat produk diproduksi.

Pencatatan dilakukan dalam bentuk kronologis, sesuai keperluan, semua

kegiatan validasi, kalibrasi, pemeliharaan, pembersihan dan perbaikan,

termasuk tanggal, identitas personel yang melaksanakan kegiatan

tersebut.

10.36 Indeks dokumen dalam Sistem Mutu Industri Farmasi seharusnya

tersedia.

- 99 -

BAB 11

KEGIATAN ALIH DAYA

Aktivitas yang tercakup dalam standar CPOB yang dialihdayakan seharusnya

didefinisikan, disetujui dan dikendalikan dengan benar untuk menghindarkan

kesalahpahaman yang dapat menghasilkan produk atau pekerjaan dengan mutu

yang tidak memuaskan. Seharusnya dibuat kontrak tertulis antara Pemberi

Kontrak dan Penerima Kontrak yang secara jelas menentukan peran dan

tanggung jawab masing-masing pihak. Sistem Mutu dari Pemberi Kontrak

seharusnya menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap batch produk

untuk diedarkan atau digunakan di dalam uji klinik yang menjadi tanggung

jawab penuh Penanggung Jawab Pemastian Mutu.

Catatan: Bab ini meliputi tanggung jawab Industri Farmasi kepada Badan

Pengawas Obat dan Makanan berkenaan dengan pemberian persetujuan izin

edar dan Kementerian Perindustrian terkait dengan perizinan Industri Farmasi.

Hal ini tidak dimaksudkan untuk mempengaruhi tanggung jawab legal dari

Penerima Kontrak dan Pemberi Kontrak terhadap konsumen, sebagaimana

diatur oleh peraturan perundang-undangan.

UMUM

11.1 Seharusnya dibuat kontrak tertulis yang meliputi semua kegiatan alih

daya, produk atau pekerjaan dan semua pengaturan teknis terkait.

11.2 Semua pengaturan untuk kegiatan alih daya termasuk usulan perubahan

teknis atau perubahan lain seharusnya sesuai dengan ketentuan

peraturan perundang-undangan dan persetujuan izin edar untuk produk

terkait.

11.3 Jika pemegang izin edar dan izin Industri Farmasi tidak sama,

pengaturan yang tepat seharusnya dibuat dengan mempertimbangkan

semua prinsip yang dijelaskan dalam bab ini dan mengikuti ketentuan

peraturan perundang-undangan.

11.4 Pembuatan Obat alih daya dapat dilakukan oleh:

a. Industri Farmasi yang memiliki sertifikat CPOB yang berlaku yang

diterbitkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan sesuai dengan

bentuk sediaan yang dikontrakkan.

b. institusi riset yang terakreditasi Cara Berlaboratorium yang

Baik/Good Laboratory Practice (GLP) serta memiliki sertifikat CPOB.

11.5 Pengujian Obat alih daya hanya dapat dilakukan oleh laboratorium

Industri Farmasi yang tersertifikasi CPOB atau laboratorium lain yang

memperoleh akreditasi sesuai dengan ruang lingkup pengujian yang

dikontrakkan dari otoritas yang berwenang.

11.6 Dalam hal dilakukan alih daya pengujian Obat:

a. metode analisis yang akan dikontrakkan harus tervalidasi dan telah

dilaksanakan proses transfer metode analisis;

- 100 -

b. penerima kontrak harus melakukan validasi bersama pemberi

kontrak atau verifikasi; dan

c. harus memenuhi aspek pengawasan mutu sesuai dengan ketentuan

dalam Bab 7 Pengawasan Mutu.

11.7 Pembuatan Obat berdasarkan kontrak dapat dilakukan terhadap seluruh

tahapan proses atau sebagian tahapan proses pembuatan. Sebagian

tahapan proses pembuatan meliputi tahapan pembuatan produk antara,

produk ruahan dan/atau proses pengemasan. Kontrak dapat mencakup

juga proses sterilisasi dalam pembuatan produk steril.

PEMBERI KONTRAK

11.8 Sistem Mutu Pemberi Kontrak dalam hal ini antara lain Industri Farmasi

dan Institusi Riset seharusnya mencakup pengawasan dan pengkajian

terhadap kegiatan alih daya. Pemberi Kontrak bertanggung jawab secara

penuh untuk menjamin ada proses yang memastikan pengawasan

terhadap kegiatan alih daya. Proses ini seharusnya memasukkan prinsip

manajemen risiko mutu termasuk:

11.8.1 Sebelum kegiatan alih daya dilaksanakan, Pemberi Kontrak

bertanggung jawab untuk menilai legalitas, kesesuaian dan

kompetensi Penerima Kontrak untuk dapat dengan sukses

melaksanakan kegiatan alih daya. Pemberi kontrak juga

bertanggung jawab untuk memastikan, melalui kontrak, bahwa

semua prinsip dan standar CPOB diikuti;

11.8.2 Pemberi Kontrak seharusnya menyediakan semua informasi dan

pengetahuan yang diperlukan kepada Penerima Kontrak untuk

melaksanakan pekerjaan yang dialihdayakan secara benar sesuai

dengan ketentuan peraturan perundang-undangan dan

persetujuan izin edar produk terkait. Pemberi Kontrak

seharusnya memastikan bahwa Penerima Kontrak memahami

sepenuhnya masalah yang berkaitan dengan produk atau

pekerjaan yang dapat membahayakan bangunan dan fasilitas,

peralatan, personel, bahan atau produk lain; dan

11.8.3 Bagi institusi riset yang mengalihdayakan pembuatan produk

Obat uji klinik seharusnya menyediakan informasi yang lengkap

kepada Penerima Kontrak sesuai dengan dokumen laik produksi.

11.8.4 Pemberi Kontrak seharusnya memantau dan mengkaji kinerja

Penerima Kontrak dan mengidentifikasi perbaikan yang

diperlukan dan pelaksanaannya.

11.9 Penanggung Jawab Pemastian Mutu Pemberi Kontrak seharusnya:

11.9.1 bertanggung jawab untuk mengkaji dan menilai semua catatan

dan hasil yang terkait dengan kegiatan alih daya; dan

11.9.2 memastikan, baik sendiri maupun berdasarkan konfirmasi dari

Penanggung Jawab Pemastian Mutu dari Penerima Kontrak,

bahwa semua produk dan bahan yang dikirim oleh Penerima

Kontrak telah diproses sesuai dengan CPOB dan persetujuan izin

edar kecuali untuk produk Obat uji klinik.

- 101 -

PENERIMA KONTRAK

11.10 Penerima Kontrak seharusnya dapat melaksanakan pekerjaan yang

diberikan oleh Pemberi Kontrak dengan memuaskan misal memiliki

bangunan dan fasilitas, peralatan, pengetahuan, pengalaman, dan

personel yang kompeten.

11.11 Penerima Kontrak seharusnya memastikan bahwa semua produk, bahan

dan transfer pengetahuan yang diterima sesuai dengan tujuan alih daya.

11.12 Penerima Kontrak tidak boleh mengalihkan pekerjaan apa pun yang

dipercayakan sesuai kontrak, tanpa terlebih dahulu dievaluasi, disetujui

dan didokumentasikan oleh Pemberi Kontrak. Pengaturan antara

Penerima Kontrak dengan pihak ketiga manapun seharusnya

memastikan ketersediaan informasi dan pengetahuan, termasuk

penilaian kesesuaian pihak ketiga, yang dilakukan dengan cara yang

sama seperti yang dilakukan antara Pemberi Kontrak dan Penerima

Kontrak.

11.13 Penerima Kontrak tidak boleh melakukan perubahan apa pun, di luar

kontrak, yang dapat berpengaruh buruk pada mutu produk alih daya dari

Pemberi Kontrak.

11.14 Penerima Kontrak seharusnya memahami bahwa kegiatan alih daya,

termasuk kontrak analisis, dapat diperiksa oleh Badan Pengawas Obat

dan Makanan.

KONTRAK

11.15 Kontrak tertulis antara Pemberi dan Penerima Kontrak:

a. disepakati dan ditandatangani oleh pimpinan/penanggung jawab

pabrik dan Penanggung Jawab Pemastian Mutu dari masing-masing

pemberi kontrak dan penerima kontrak.

b. harus mencantumkan alamat lengkap Pemberi dan Penerima

Kontrak.

11.16 Kontrak tertulis seharusnya dibuat antara Pemberi Kontrak dan Penerima

Kontrak dengan menetapkan tanggung jawab masing-masing pihak dan

jalur komunikasi terkait dengan kegiatan alih daya. Aspek teknis dari

kontrak seharusnya dibuat oleh personel yang memiliki kompetensi dan

pengetahuan yang sesuai dengan kegiatan alih daya dan CPOB. Semua

pengaturan kegiatan alih daya harus sesuai dengan ketentuan peraturan

perundang-undangan dan persetujuan izin edar atau sesuai dengan

dokumen laik produksi untuk produk Obat uji klinik produk terkait dan

disetujui oleh kedua belah pihak.

11.17 Kontrak seharusnya menguraikan secara jelas pihak yang bertanggung

jawab melaksanakan setiap tahapan pada kegiatan alih daya, misal

transfer teknologi, rantai pasokan, subkontrak (bila ada), mutu (termasuk

penyimpangan, pengkajian mutu produk, keluhan dan penarikan produk)

dan pembelian bahan, pengujian dan pelulusan bahan, pelaksanaan

produksi dan pengawasan mutu, (termasuk pengawasan selama-proses,

pengambilan sampel, analisis dan uji stabilitas).

- 102 -

11.18 Semua catatan terkait dengan kegiatan alih daya, misal catatan

pengolahan, analisis dan distribusi, serta sampel pembanding

seharusnya disimpan oleh atau disediakan untuk Pemberi Kontrak.

Semua catatan yang relevan untuk penilaian mutu produk, bila terjadi

keluhan atau cacat produk atau penyelidikan kasus dugaan pemalsuan,

seharusnya dapat diakses dan ditetapkan dalam prosedur yang dibuat

oleh Pemberi Kontrak.

11.19 Kontrak seharusnya mencakup izin bagi Pemberi Kontrak untuk

menginspeksi kegiatan alih daya yang dilaksanakan oleh Penerima

Kontrak atau pihak ketiga yang telah disetujui bersama.

- 103 -

BAB 12

KUALIFIKASI DAN VALIDASI

PRINSIP

Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang diterapkan di fasilitas,

peralatan, sarana penunjang, dan proses yang digunakan pada pembuatan Obat

dan juga dapat digunakan sebagai standar tambahan untuk bahan aktif Obat

tanpa persyaratan tambahan pada Aneks 8 Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif

Obat yang Baik. CPOB mempersyaratkan Industri Farmasi mengendalikan

aspek kritis kegiatan yang dilakukan melalui kualifikasi dan validasi sepanjang

siklus hidup produk dan proses. Tiap perubahan yang direncanakan terhadap

fasilitas, peralatan, sarana penunjang, dan proses, yang dapat memengaruhi

mutu produk, seharusnya didokumentasikan secara formal dan dampak pada

status validasi atau strategi pengendaliannya dinilai. Sistem komputerisasi yang

digunakan untuk pembuatan Obat seharusnya juga divalidasi sesuai dengan

persyaratan Aneks 7 Sistem Komputerisasi. Konsep dan standar yang relevan

yang disajikan dalam ICH Q8, Q9, Q10, dan Q11 seharusnya juga

diperhitungkan.

UMUM

Pendekatan manajemen risiko mutu seharusnya diterapkan sepanjang siklus

hidup Obat. Sebagai bagian dari sistem manajemen risiko mutu, keputusan

mengenai cakupan dan luas kualifikasi-validasi fasilitas, peralatan, sarana

penunjang, dan proses seharusnya didasarkan pada penilaian risiko yang

dijustifikasi dan didokumentasikan. Validasi retrospektif tidak lagi dianggap

sebagai pendekatan yang dapat diterima.

Data pendukung kualifikasi dan/atau studi validasi yang diperoleh dari sumber

di luar program industri dapat digunakan, dengan syarat pendekatan ini telah

dijustifikasi dan ada jaminan yang memadai bahwa pengendalian telah

dilakukan saat mengambil alih data tersebut.

PENGORGANISASIAN DAN PERENCANAAN KUALIFIKASI DAN VALIDASI

12.1

12.2

12.3

Semua kegiatan kualifikasi dan validasi seharusnya direncanakan

dengan mempertimbangkan siklus hidup fasilitas, peralatan, sarana

penunjang, proses dan produk.

Kegiatan kualifikasi dan validasi seharusnya hanya dilakukan oleh

personel yang telah mendapat pelatihan dan mengikuti prosedur yang

telah disetujui.

Personel yang diberi tanggung jawab untuk kualifikasi/validasi

seharusnya melapor sebagaimana ditetapkan dalam Sistem Mutu

Industri Farmasi walaupun personel terkait mungkin bukan bagian

dari manajemen mutu atau pemastian mutu. Namun, seharusnya

tersedia fungsi pengawasan terhadap mutu yang memadai di

sepanjang siklus hidup validasi.

12.4

Elemen kunci program kualifikasi dan validasi seharusnya ditetapkan

secara jelas dan didokumentasikan dalam Rencana Induk Validasi

(RIV) atau dokumen lain yang setara.

- 104 -

12.5

Dokumen RIV atau yang setara seharusnya menetapkan sistem

kualifikasi/validasi dan sekurang-kurangnya mencakup informasi

berikut:

a. kebijakan kualifikasi dan validasi;

b. struktur organisasi termasuk peran dan tanggung jawab pada

kegiatan kualifikasi dan validasi;

c.

ringkasan fasilitas, peralatan, sistem, dan proses dan status

kualifikasi dan validasi;

d. pengendalian perubahan dan penanganan penyimpangan pada

kualifikasi dan validasi;

e.

f.

pedoman dalam pengembangan kriteria keberterimaan;

acuan dokumen yang digunakan; dan

g.

strategi kualifikasi dan validasi, termasuk rekualifikasi, bila

diperlukan.

12.6

12.7

Untuk proyek berskala besar dan kompleks, perencanaan yang lebih

detail dan rencana validasi yang terpisah dapat membantu kejelasan.

Pendekatan manajemen risiko mutu seharusnya digunakan untuk

kegiatan kualifikasi dan validasi. Dalam hal peningkatan pengetahuan

dan pemahaman setiap perubahan selama proyek berlangsung atau

selama produksi komersial berjalan, penilaian risiko seharusnya

diulangi, jika diperlukan. Penilaian risiko yang dilakukan untuk

mendukung

kegiatan

kualifikasi

dan

validasi

seharusnya

didokumentasikan dengan jelas.

12.8

Pemeriksaan yang memadai seharusnya disatukan ke dalam hasil

kualifikasi dan validasi untuk memastikan integritas semua data yang

diperoleh.

DOKUMENTASI, TERMASUK RIV

12.9

Cara dokumentasi yang baik penting untuk mendukung pengelolaan

pengetahuan (knowledge management) sepanjang siklus hidup

produk.

12.10

Semua dokumen yang dihasilkan selama kualifikasi dan validasi

seharusnya disetujui dan disahkan oleh personel yang diberi

wewenang sebagaimana ditetapkan dalam Sistem Mutu Industri

Farmasi.

12.11

12.12

12.13

Saling keterkaitan antardokumen dalam proyek validasi yang

kompleks seharusnya ditetapkan dengan jelas.

Protokol validasi seharusnya disiapkan dengan menetapkan sistem,

atribut dan parameter kritis, serta kriteria keberterimaan.

Jika sesuai, dokumen kualifikasi dapat digabungkan bersama, misal

Kualifikasi Instalasi (KI) dan Kualifikasi Operasional (KO).

- 105 -

12.14

Bila protokol validasi dan dokumentasi lain disediakan oleh pihak

ketiga yang menyediakan jasa validasi, personel yang diberi wewenang

di lokasi pabrik terkait seharusnya memastikan kesesuaian dan

kepatuhan terhadap prosedur internal sebelum disetujui. Protokol dari

pemasok dapat dilengkapi dengan dokumentasi/protokol uji

tambahan sebelum digunakan.

12.15

12.16

12.17

Setiap perubahan signifikan terhadap protokol yang disetujui selama

pelaksanaan validasi, misal kriteria keberterimaan, parameter

operasional, dan lain-lain, seharusnya didokumentasikan sebagai

penyimpangan dan dijustifikasi secara ilmiah.

Hasil yang tidak memenuhi kriteria keberterimaan yang telah

ditentukan seharusnya dicatat sebagai penyimpangan dan diselidiki

secara menyeluruh sesuai prosedur internal. Setiap implikasinya

terhadap validasi seharusnya dituangkan dalam laporan.

Pengkajian dan pengambilan kesimpulan validasi seharusnya

dilaporkan dan hasil yang diperoleh dibandingkan dengan kriteria

keberterimaan. Tiap perubahan terhadap kriteria keberterimaan

seharusnya dijustifikasi secara ilmiah dan rekomendasi akhir dibuat

sebagai hasil validasi.

12.18

Pelulusan formal untuk tahap berikutnya dalam kualifikasi dan

validasi proses seharusnya disahkan oleh personel yang bertanggung

jawab baik sebagai bagian dari persetujuan laporan validasi maupun

sebagai dokumen ringkasan terpisah. Persetujuan bersyarat untuk

melanjutkan ke tahap kualifikasi berikutnya dapat diberikan jika

kriteria keberterimaan tertentu atau penyimpangan belum

sepenuhnya ditangani namun tersedia penilaian yang terdokumentasi

bahwa tidak ada dampak signifikan pada kegiatan selanjutnya.

TAHAP

KUALIFIKASI

UNTUK

PERALATAN,

FASILITAS,

SARANA

PENUNJANG, DAN SISTEM

12.19

Kegiatan kualifikasi seharusnya mempertimbangkan semua tahap

mulai dari pengembangan awal sesuai spesifikasi kebutuhan

pengguna sampai pada akhir penggunaan peralatan, fasilitas, sarana

penunjang, atau sistem. Tahap utama dan beberapa kriteria yang

disarankan (walaupun hal ini tergantung pada keadaan tiap proyek

dan mungkin bisa berbeda) dapat disertakan dalam setiap urutan

berikut:

Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP)

12.20

Spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem

seharusnya didefinisikan dalam SKP dan/atau spesifikasi fungsional.

Unsur-unsur penting mutu perlu mulai ditetapkan pada tahap ini dan

dilakukan mitigasi risiko CPOB sampai tingkat keberterimaan. SKP

seharusnya menjadi dasar acuan selama siklus hidup validasi.

Kualifikasi Desain (KD)

12.21 Unsur berikut dalam kualifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang,

atau sistem adalah KD di mana kepatuhan desain pada CPOB

seharusnya dibuktikan dan didokumentasikan. Verifikasi terhadap

- 106 -

persyaratan spesifikasi kebutuhan pengguna seharusnya dilakukan

selama kualifikasi desain.

Factory Acceptance Testing (FAT) /Site Acceptance Testing (SAT)

12.22

12.23

12.24

Bila perlu, evaluasi terhadap peralatan di lokasi pemasok dilakukan

sebelum pengiriman, terutama jika menyangkut teknologi baru atau

teknologi yang kompleks.

Bila perlu, sebelum pemasangan peralatan, seharusnya dilakukan

konfirmasi kesesuaian peralatan dengan SKP/spesifikasi fungsional di

lokasi pemasok.

Bila sesuai dan dapat dijustifikasi, pengkajian dokumentasi dan

beberapa pengujian dapat dilakukan saat FAT atau tahap lain tanpa

perlu mengulangi kembali di lokasi pabrik pada saat KI/KO, jika dapat

ditunjukkan bahwa fungsinya tidak terpengaruh oleh transportasi dan

pemasangan.

12.25

FAT dapat dilengkapi dengan pelaksanaan SAT setelah peralatan

diterima di lokasi pabrik.

Kualifikasi Instalasi (KI)

12.26

Kualifikasi Instalasi (KI) seharusnya dilakukan terhadap peralatan,

fasilitas, sarana penunjang atau sistem.

12.27

KI seharusnya mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:

a. verifikasi kebenaran instalasi komponen, instrumentasi,

peralatan, pemipaan, dan peralatan penunjang sesuai dengan

gambar teknis dan spesifikasi;

b. verifikasi kebenaran instalasi terhadap kriteria yang telah

ditentukan;

c.

pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi kerja dan

instruksi pengoperasian serta instruksi perawatan peralatan dari

pemasok;

d. kalibrasi instrumen; dan

e. verifikasi bahan konstruksi.

Kualifikasi Operasional (KO)

12.28

KO umumnya dilakukan setelah KI, namun, bergantung pada

kompleksitas peralatan, bisa saja dilakukan sebagai kombinasi

Kualifikasi Instalasi/Operasional (KIO).

12.29

KO seharusnya mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:

a. pengujian yang dikembangkan berdasar pemahaman proses,

sistem, dan peralatan untuk memastikan sistem beroperasi

sesuai desain; dan

- 107 -

b. pengujian untuk mengonfirmasi batas operasi atas dan batas

operasi bawah, dan/atau kondisi "terburuk".

12.30

Penyelesaian KO yang berhasil seharusnya digunakan untuk

memfinalisasi prosedur operasional dan prosedur pembersihan,

pelatihan operator, dan persyaratan perawatan preventif.

Kualifikasi Kinerja (KK)

12.31

KK umumnya dilakukan setelah KI dan KO berhasil. Namun, mungkin

dalam beberapa kasus, pelaksanaannya bersamaan dengan KO atau

Validasi Proses.

12.32

KK seharusnya mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:

a. pengujian dengan menggunakan bahan yang dipakai di produksi,

bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi, atau produk

simulasi yang terbukti mempunyai sifat yang setara pada kondisi

operasional normal dengan ukuran batch kondisi terburuk.

Seharusnya

dilakukan

justifikasi

terhadap

frekuensi

pengambilan sampel yang digunakan untuk mengonfirmasi

pengendalian proses; dan

b. pengujian seharusnya mencakup rentang operasional proses yang

diinginkan, kecuali jika tersedia bukti terdokumentasi dari tahap

pengembangan

operasional.

yang

telah

mengonfirmasikan

rentang

KUALIFIKASI ULANG

12.33

Seharusnya dilakukan evaluasi terhadap peralatan, fasilitas, sarana

penunjang, dan sistem secara berkala untuk memastikan bahwa

status kualifikasi tetap terkendali.

12.34

Bila diperlukan kualifikasi ulang dan dilakukan pada periode waktu

tertentu, periode seharusnya dijustifikasi dan kriteria untuk evaluasi

ditetapkan. Selanjutnya, kemungkinan perubahan kecil dari waktu ke

waktu seharusnya dinilai.

VALIDASI PROSES

Umum

12.35

Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam butir-butir ini berlaku

untuk pembuatan semua bentuk sediaan Obat. Hal tersebut

mencakup validasi awal dari proses baru, validasi bila terjadi

perubahan proses, transfer lokasi pembuatan, dan verifikasi proses

on-going. Secara implisit tertuang dalam bab ini bahwa proses

pengembangan produk yang tangguh diperlukan agar validasi proses

berhasil.

12.36

Validasi proses dapat diterapkan bersamaan dengan standar tentang

validasi proses yang relevan.

12.36.1 Standar tentang validasi proses dimaksudkan untuk

memberikan panduan mengenai informasi dan data yang

- 108 -

diperlukan dalam pengajuan izin ke regulator. Namun,

persyaratan CPOB untuk validasi proses berlanjut sepanjang

siklus hidup produk.

12.36.2 Pendekatan ini seharusnya diterapkan untuk menautkan

pengembangan produk dan proses. Hal ini akan memastikan

proses pembuatan skala komersial tervalidasi dan dijaga

agar proses produksi skala komersial rutin selalu dalam

keadaan terkendali.

12.37

Proses pembuatan dapat dikembangkan dengan menggunakan

pendekatan tradisional atau pendekatan verifikasi kontinu. Namun,

terlepas dari pendekatan apa pun yang digunakan, harus dibuktikan

ketangguhan proses dan memastikan mutu produk yang konsisten

sebelum produk diluluskan ke pasar. Bila memungkinkan, program

validasi prospektif seharusnya diterapkan pada proses pembuatan

yang menggunakan pendekatan tradisional sebelum mendapatkan izin

edar. Validasi retrospektif merupakan pendekatan yang tidak lagi

dapat diterima.

12.38

12.39

Validasi proses produk baru seharusnya mencakup semua kekuatan

produk yang akan dipasarkan dan lokasi pembuatan. Bracketing dapat

dijustifikasi untuk produk baru berdasarkan pengetahuan proses yang

ekstensif dari tahap pengembangan bersamaan dengan program

verifikasi on-going yang sesuai.

Untuk validasi proses produk yang ditransfer dari satu lokasi ke lokasi

lain atau pindah fasilitas dalam lokasi yang sama, pendekatan

bracketing dapat mengurangi jumlah batch validasi. Namun,

pengetahuan produk yang sudah diproduksi, termasuk isi dari validasi

sebelumnya seharusnya tersedia. Kekuatan, ukuran batch dan ukuran

kemasan/jenis wadah yang berbeda juga dapat menggunakan

pendekatan bracketing jika telah dijustifikasi.

12.40

12.41

Proses pembuatan dan pengendalian produk yang ditransfer ke lokasi

lain harus sesuai dengan izin edar dan memenuhi standar izin edar

terkini untuk jenis produk tersebut. Variasi terhadap izin edar

seharusnya diserahkan sesuai ketentuan yang berlaku.

Validasi proses seharusnya menetapkan bahwa semua atribut mutu

dan parameter proses yang dianggap penting untuk memastikan

keadaan terkendali dan mutu produk yang memenuhi persyaratan

dapat dipenuhi secara konsisten oleh proses tersebut. Dasar

penetapan parameter proses dan atribut mutu yang kritis atau tidak

kritis seharusnya didokumentasikan dengan jelas, dengan

mempertimbangkan hasil penilaian risiko.

12.42

12.43

Pada umumnya batch yang diproduksi untuk validasi proses

seharusnya berukuran sama dengan batch yang dimaksudkan untuk

skala komersial dan penggunaan ukuran batch lain seharusnya

dijustifikasi.

Peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan sistem yang digunakan

untuk validasi proses seharusnya sudah dikualifikasi. Metode

pengujian seharusnya divalidasi sesuai tujuan penggunaannya.

- 109 -

12.44

12.45

Pendekatan apa pun yang digunakan untuk semua produk,

pemahaman proses dari studi pengembangan atau sumber lain

seharusnya dapat diakses oleh bagian pembuatan, kecuali jika ada

justifikasi lain dan menjadi pedoman untuk aktivitas validasi.

Pada pelaksanaan batch validasi, personel dari bagian produksi,

pengembangan, atau penanggung jawab transfer dari kedua pihak

perlu dilibatkan. Semua batch seharusnya dibuat oleh personel yang

mendapat pelatihan sesuai persyaratan CPOB menggunakan dokumen

yang telah disetujui. Diharapkan personel produksi terlibat dalam

pembuatan batch validasi untuk memudahkan pemahaman produk.

12.46

Pemasok bahan awal dan pengemas kritis seharusnya dikualifikasi

sebelum batch validasi mulai diproduksi. Jika tidak, seharusnya

dibuat justifikasi berbasis prinsip manajemen risiko mutu yang

didokumentasikan.

12.47

12.48

Ketersediaan pengetahuan proses, yang mendasari justifikasi design

space dan pengembangan model matematis (jika digunakan), sangat

penting untuk memastikan strategi pengendalian proses.

Jika batch validasi akan dipasarkan, seharusnya ditetapkan lebih dulu

prosedur pelulusan batch validasi. Kondisi produksi seharusnya

sepenuhnya memenuhi persyaratan CPOB, kriteria keberterimaan

validasi, dan kriteria verifikasi proses kontinu (jika digunakan), serta

sesuai dengan dokumen izin edar atau dokumen uji klinik yang

disetujui.

12.49

Validasi proses Obat untuk uji klinik mengacu pada Aneks 6

Pembuatan Obat Uji Klinik.

Validasi Konkuren

12.50

Dalam kondisi di luar kebiasaan, ketika ada rasio manfaat-risiko yang

besar bagi pasien, dimungkinkan untuk tidak menyelesaikan program

validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan, maka validasi konkuren

dapat digunakan. Namun, keputusan untuk melakukan validasi

konkuren harus dijustifikasi dan disetujui oleh Badan Pengawas Obat

dan Makanan serta didokumentasikan secara jelas dalam RIV dan

disetujui oleh Penanggung Jawab Pemastian Mutu.

12.51

Jika pendekatan validasi konkuren telah diadopsi, seharusnya

tersedia data yang memadai untuk mendukung kesimpulan bahwa

tiap batch produk yang dihasilkan seragam dan memenuhi kriteria

keberterimaan. Hasil dan kesimpulan seharusnya didokumentasikan

secara formal dan tersedia bagi Penanggung Jawab Pemastian Mutu

untuk pelulusan batch.

Validasi Proses Tradisional

12.52

Dalam pendekatan tradisional, sejumlah batch produk diproduksi

dalam kondisi rutin untuk memastikan reprodusibillitas.

12.53

Jumlah batch yang diproduksi dan jumlah sampel yang diambil

seharusnya didasarkan pada prinsip manajemen risiko mutu,

memungkinkan dibuat rentang variasi normal dan tren serta

- 110 -

menghasilkan cukup data untuk dievaluasi. Setiap Industri Farmasi

harus menentukan dan memberi justifikasi jumlah batch yang

diperlukan untuk memberikan tingkat kepastian yang tinggi bahwa

proses mampu menghasilkan produk yang bermutu secara konsisten.

12.54

Tanpa mengurangi persyaratan pada angka 12.53, pada umumnya

minimal produksi 3 (tiga) batch berturut-turut dalam kondisi rutin

dapat merupakan validasi proses. Alternatif jumlah batch dapat

dipertimbangkan dari justifikasi apakah ada metode pembuatan

standar yang telah digunakan dan apakah produk atau proses yang

mirip telah digunakan sebelumnya di pabrik tersebut. Data

pelaksanaan validasi awal dengan tiga batch mungkin dapat

ditambahkan pada data yang diperoleh dari batch berikutnya sebagai

bagian dari pelaksanaan verifikasi on-going.

12.55

12.56

Protokol validasi proses seharusnya disiapkan dengan menjelaskan

parameter proses kritis/critical process parameter (CPP), atribut mutu

kritis/critical quality attribute (CQA) dan kriteria keberterimaan terkait

yang seharusnya berdasarkan pada data pengembangan atau

pemahaman proses yang terdokumentasi.

Protokol validasi proses seharusnya mencakup, namun tidak terbatas

pada hal-hal berikut:

a. penjelasan singkat tentang proses dan mengacu Prosedur

Pengolahan Induk masing-masing;

b. fungsi dan tanggung jawab;

c.

ringkasan CQA untuk diinvestigasi;

d. ringkasan CPP dan batasan yang terkait;

e.

ringkasan atribut dan parameter lain (tidak kritikal) yang akan

diinvestigasi atau dipantau selama kegiatan validasi, dan alasan

penyertaannya;

f.

daftar peralatan/fasilitas yang akan digunakan (termasuk alat

ukur/alat pantau/alat perekam) termasuk status kalibrasi;

g.

daftar metode analisis dan validasi metode, yang sesuai;

h. usulan parameter pengawasan selama-proses dengan kriteria

keberterimaan dan alasan pemilihan masing-masing pengawasan

selama-proses;

i.

j.

pengujian tambahan yang akan dilakukan, dengan kriteria

keberterimaan;

pola pengambilan sampel dan alasannya;

k. metode mencatat dan mengevaluasi hasil; dan

l. proses pelulusan batch dan sertifikasi batch (bila diperlukan).

- 111 -

Verifikasi Proses Kontinu

12.57

Untuk produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan quality by

design (QbD), selama proses pengembangan telah ditetapkan secara

ilmiah, strategi pengendalian, yang memberikan tingkat kepastian

mutu produk yang tinggi, maka verifikasi proses secara kontinu dapat

dilakukan sebagai alternatif untuk validasi proses tradisional.

12.58

Metode untuk memverifikasi proses seharusnya ditetapkan. Strategi

pengendalian proses berbasis sains seharusnya tersedia bagi atribut

yang diperlukan untuk bahan-bahan yang diterima, CQA, dan CPP

untuk mengonfirmasi realisasi produk. Hal ini seharusnya juga

mencakup evaluasi strategi pengendalian proses secara reguler.

Perangkat Process Analytical Technology (PAT) dan pengendalian

proses secara statistik multivariate dapat digunakan. Tiap Industri

Farmasi seharusnya menentukan dan menjustifikasi jumlah batch

yang diperlukan untuk menunjukkan tingkat kepastian yang tinggi

bahwa proses mampu menghasilkan produk yang bermutu secara

konsisten.

12.59

Prinsip umum yang ditetapkan dalam angka 12.35 – 12.49 di atas

tetap berlaku.

Pendekatan Hibrida

12.60

12.61

Hibrida dari pendekatan tradisional dan verifikasi proses kontinu

dapat digunakan bilamana sudah diperoleh pengetahuan dan

pemahaman yang tinggi mengenai produk dan proses yang diperoleh

dari pengalaman pembuatan dan data riwayat batch.

Pendekatan ini juga dapat digunakan untuk kegiatan validasi

pascaperubahan atau selama verifikasi proses on-going meskipun

produk tersebut pada awalnya divalidasi dengan menggunakan

pendekatan tradisional.

Verifikasi Proses On-going selama Siklus Hidup Produk

12.62

Angka 12.62 - 12.66 berlaku untuk ketiga pendekatan validasi proses

di atas, yaitu tradisional, kontinu, dan hibrida.

12.63

Industri Farmasi seharusnya memantau mutu produk untuk

memastikan bahwa keadaan terkendali dipertahankan sepanjang

siklus hidup produk dengan evaluasi tren proses yang relevan.

12.64

12.65

Luas dan frekuensi verifikasi proses on-going seharusnya dikaji secara

berkala. Persyaratan dapat dimodifikasi pada tahapan mana pun di

sepanjang siklus hidup produk, dengan mempertimbangkan tingkat

pemahaman proses dan kinerja proses saat ini.

Verifikasi proses on-going seharusnya dilakukan berdasarkan protokol

yang disetujui atau dokumen lain yang setara. Laporan seharusnya

disiapkan untuk mendokumentasikan hasil yang diperoleh.

Seharusnya digunakan perangkat statistik yang sesuai untuk

mendukung kesimpulan yang berkaitan dengan variabilitas dan

kapabilitas proses serta untuk memastikan keadaan terkendali.

- 112 -

12.66

Verifikasi proses on-going seharusnya digunakan sepanjang siklus

hidup produk untuk mendukung status validasi produk sebagaimana

didokumentasikan dalam Pengkajian Mutu Produk. Perubahan

bertahap dari waktu ke waktu seharusnya juga dipertimbangkan dan

kebutuhan untuk tindakan tambahan apa pun seharusnya dinilai,

misal pengambilan sampel yang diperbanyak.

VERIFIKASI TRANSPORTASI

12.67

12.68

12.69

Obat jadi, Obat untuk uji klinik, produk ruahan, dan sampel

seharusnya diangkut dari lokasi pabrik sesuai kondisi yang ditentukan

dalam izin edar, label yang disetujui, spesifikasi produk, atau yang

dapat dijustifikasi oleh Industri Farmasi.

Disadari bahwa verifikasi transportasi dapat menjadi tantangan dari

berbagai faktor terkait. Meskipun demikian, jalur transportasi

seharusnya ditetapkan dengan jelas. Variasi musim dan variasi lain

seharusnya juga dipertimbangkan saat verifikasi transportasi.

Penilaian risiko seharusnya dilakukan untuk mempertimbangkan

dampak variabel dalam proses transportasi selain kondisi yang terus

dikendalikan atau dipantau, misal penundaan transportasi, kegagalan

perangkat pemantau, penambahan nitrogen cair (yang hilang),

kerentanan produk dan faktor lain yang relevan.

12.70

Karena kondisi variabel yang diperkirakan selama transportasi,

seharusnya dilakukan pemantauan dan pencatatan terus-menerus

kondisi lingkungan kritis yang terpapar terhadap produk, kecuali

dijustifikasi lain.

VALIDASI PENGEMASAN

12.71

Variasi pada parameter peralatan terutama selama proses pengemasan

primer dapat berdampak signifikan terhadap integritas dan fungsi

kemasan yang benar, misal strip, blister, saset dan bahan pengemas

steril. Oleh karena itu peralatan pengemas primer dan sekunder untuk

produk jadi dan produk ruahan seharusnya dikualifikasi.

12.72

Kualifikasi peralatan yang digunakan untuk pengemasan primer

seharusnya dilakukan pada rentang operasional minimum dan

maksimum yang ditentukan untuk parameter proses kritis seperti

suhu, kecepatan mesin, dan tekanan penyegelan, atau faktor lain.

KUALIFIKASI SARANA PENUNJANG

12.73

Mutu uap air, air, udara, gas, dan lain-lain seharusnya

dikonfirmasikan setelah proses instalasi dengan menggunakan

langkah-langkah kualifikasi yang dijelaskan pada angka 12.19 – 12.32

di atas.

12.74

12.75

Periode dan luas kualifikasi seharusnya mencerminkan variasi musim,

jika ada, dan tujuan penggunaan sarana penunjang.

Penilaian risiko seharusnya dilakukan jika ada kemungkinan kontak

langsung dengan produk, misal sistem tata udara, atau kontak tidak

langsung misal melalui alat penukar panas, untuk mitigasi risiko

kegagalan.

- 113 -

VALIDASI METODE ANALISIS

12.76

Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi,

atau pembersihan seharusnya divalidasi dengan batas deteksi dan

kuantifikasi yang tepat, jika perlu, seperti yang didefinisikan pada Bab

7 Pengawasan Mutu.

12.77

12.78

Jika pengujian mikrob dilakukan, metode analisis seharusnya

divalidasi untuk memastikan bahwa produk tidak mempengaruhi

perolehan kembali mikroorganisme.

Bila pengujian mikrob permukaan dilakukan di ruang bersih,

seharusnya dilakukan validasi pada metode analisis untuk

memastikan bahwa bahan sanitasi tidak mempengaruhi perolehan

kembali mikroorganisme.

VALIDASI PEMBERSIHAN

12.79

12.80

12.81

Validasi pembersihan seharusnya dilakukan untuk mengonfirmasi

efektivitas prosedur pembersihan peralatan yang kontak dengan

produk. Bahan simulasi dapat digunakan dengan justifikasi ilmiah

yang sesuai. Bila peralatan sejenis dikelompokkan bersama,

dibutuhkan justifikasi untuk menentukan peralatan yang akan

divalidasi.

Pemeriksaan kebersihan secara visual merupakan bagian penting dari

kriteria keberterimaan dalam validasi pembersihan. Umumnya

penggunaan kriteria ini secara berdiri sendiri tidak dapat diterima.

Pembersihan yang diulang dan uji ulang sampai diperoleh hasil residu

yang memenuhi syarat tidak dianggap sebagai pendekatan yang dapat

diterima.

Disadari bahwa penyelesaian program validasi pembersihan

memerlukan waktu; dan pelaksanaan validasi melalui verifikasi

pembersihan setelah setiap batch produksi mungkin diperlukan untuk

beberapa produk, misal Obat untuk uji klinik. Seharusnya tersedia

cukup data hasil verifikasi untuk mendukung kesimpulan bahwa

peralatan tersebut bersih dan dapat digunakan lebih lanjut.

12.82

12.83

Validasi seharusnya mempertimbangkan tingkat otomatisasi pada

proses pembersihan. Jika proses otomatis digunakan, rentang operasi

normal yang ditetapkan dari sarana penunjang dan peralatan

seharusnya divalidasi.

Untuk semua proses pembersihan, penilaian seharusnya dilakukan

untuk menentukan faktor-faktor variabel yang mempengaruhi

efektivitas dan kinerja pembersihan, misal operator, tingkat kerincian

prosedur pembersihan seperti waktu pembilasan dll. Jika faktor

variabel telah diidentifikasi, situasi terburuk seharusnya digunakan

sebagai dasar untuk studi validasi pembersihan.

12.84

Batasan residu produk sebelumnya seharusnya didasarkan pada

evaluasi toksikologi. Justifikasi untuk batasan yang dipilih seharusnya

didokumentasikan dalam penilaian risiko yang mencakup semua

referensi pendukung. Seharusnya ditetapkan batas keberterimaan

untuk sisa bahan pembersih yang digunakan. Kriteria keberterimaan

- 114 -

seharusnya memertimbangkan potensi efek kumulatif dari beberapa

peralatan dalam rangkaian peralatan proses (equipment train).

12.85

Makromolekul dan peptida terapeutik diketahui terdegradasi dan

terdenaturasi bila terpapar pada pH ekstrem dan/atau panas, dan

dapat menjadi tidak aktif secara farmakologis. Oleh karena itu,

evaluasi toksikologi tidak dapat diterapkan dalam keadaan ini.

12.86

12.87

12.88

Jika tidak mampu untuk menguji residu produk tertentu, parameter

lain yang mewakili dapat dipilih, misal total karbon organik (TOC) dan

konduktivitas.

Risiko yang ditimbulkan oleh kontaminasi mikrob dan endotoksin

seharusnya dipertimbangkan selama penyusunan protokol validasi

pembersihan.

Pengaruh waktu antara pembuatan dan pembersihan dan waktu

antara pembersihan dan penggunaan seharusnya diperhitungkan

untuk menentukan “waktu tunggu kotor” (dirty hold time) dan “waktu

tunggu bersih” (clean hold time) untuk proses pembersihan.

12.89

12.90

Jika pembuatan secara kampanye dilakukan, dampak pembersihan

ringan ini pada akhir kampanye seharusnya dipertimbangkan dan

durasi maksimum kampanye (dalam waktu dan/atau jumlah batch)

seharusnya menjadi dasar untuk pelaksanaan validasi pembersihan.

Bilamana dipakai pendekatan kondisi terburuk dengan menggunakan

produk sebagai model validasi pembersihan, seharusnya dibuat alasan

ilmiah bagi pemilihan produk untuk kondisi terburuk tersebut dan

dilakukan penilaian dampak penambahan produk baru pada sistem

peralatan tersebut. Kriteria untuk menentukan kondisi terburuk dapat

meliputi kelarutan, kemudahan pembersihan, toksisitas, dan potensi.

12.91

12.92

Protokol validasi pembersihan seharusnya menentukan posisi tempat

pengambilan sampel, alasan pemilihan posisi dan menentukan kriteria

keberterimaan.

Pengambilan sampel seharusnya dilakukan dengan cara usap

dan/atau bilas atau dengan cara lain tergantung pada peralatan

produksi. Bahan dan metode pengambilan sampel tidak boleh

mempengaruhi hasil. Perolehan kembali sampel yang diambil

seharusnya dibuktikan dapat dicapai dari semua material yang kontak

produk dengan semua metode pengambilan sampel yang digunakan.

12.93

12.94

Untuk membuktikan bahwa metode pembersihan telah tervalidasi,

prosedur pembersihan seharusnya diulang beberapa kali berdasarkan

penilaian risiko dan memenuhi kriteria keberterimaan.

Bila proses pembersihan tidak efektif atau tidak sesuai untuk

beberapa peralatan, seharusnya digunakan peralatan yang

dikhususkan atau tindakan lain yang sesuai untuk tiap produk seperti

disebutkan pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas, Bab 4 Peralatan dan

Bab 5 Produksi.

12.95

Bila pembersihan peralatan dilakukan secara manual, sangat penting

efektivitasnya dikonfirmasi pada periode yang telah dijustifikasi.

- 115 -

PENGENDALIAN PERUBAHAN

12.96

Pengendalian perubahan merupakan bagian penting dari pengelolaan

pengetahuan dan seharusnya ditangani dalam Sistem Mutu Industri

Farmasi.

12.97

Seharusnya tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang

diambil bila ada usul perubahan terhadap bahan awal, komponen

produk, peralatan, proses, bangunan-fasilitas, ragam produk, proses

produksi atau metode pengujian, ukuran batch, design space, atau

perubahan apa pun pada siklus hidup produk yang mungkin

berpengaruh pada mutu atau reprodusibilitas.

12.98

12.99

Bila design space digunakan, dampak perubahan pada design space

seharusnya dipertimbangkan terhadap design space yang terdaftar

dalam izin edar dan keperluan tindak lanjut sesuai peraturan yang

berlaku.

Manajemen risiko mutu seharusnya digunakan untuk mengevaluasi

perubahan yang direncanakan, untuk menentukan dampak potensial

terhadap mutu produk, Sistem Mutu Industri Farmasi, dokumentasi,

validasi, status pemenuhan persyaratan yang berlaku, kalibrasi,

perawatan dan pada sistem lain untuk menghindarkan akibat yang

tidak diinginkan dan untuk merencanakan proses validasi, verifikasi,

atau upaya rekualifikasi yang diperlukan.

12.100 Perubahan seharusnya diotorisasi dan disetujui oleh personel yang

bertanggung jawab atau personel fungsional terkait sesuai dengan

yang tercantum pada Sistem Mutu Industri Farmasi.

12.101 Data pendukung, misal salinan dokumen, seharusnya dikaji untuk

memastikan bahwa dampak perubahan telah dipertimbangkan

sebelum disetujui.

12.102 Setelah implementasi, dan bila sesuai, seharusnya dilakukan evaluasi

efektivitasnya untuk memastikan bahwa perubahan tersebut telah

berhasil.

- 116 -

ANEKS 1

PEMBUATAN PRODUK STERIL

PRINSIP

Produk steril seharusnya dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan

memperkecil risiko pencemaran mikrob, partikulat dan pirogen, yang sangat

tergantung dari keterampilan, pelatihan dan sikap personel yang terlibat.

Pemastian Mutu sangatlah penting dan pembuatan produk steril harus

sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan prosedur yang

ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau

pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan

untuk menjamin sterilitas atau aspek mutu lain.

UMUM

1.

Pembuatan produk steril seharusnya dilakukan di area bersih,

memasuki area ini seharusnya melalui ruang penyangga udara untuk

personel dan/atau peralatan dan bahan. Area bersih seharusnya dijaga

tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan yang ditetapkan dan

dipasok dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi yang

sesuai.

2.

Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan

pengisian seharusnya dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih.

Kegiatan pembuatan produk steril dapat digolongkan dalam dua

kategori; pertama produk yang disterilkan dalam wadah akhir dan

disebut juga sterilisasi akhir, kedua produk yang diproses secara aseptik

pada sebagian atau semua tahap.

3.

4.

Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan

karakteristik lingkungan yang dipersyaratkan. Tiap kegiatan pembuatan

membutuhkan tingkat kebersihan ruangan yang sesuai dalam keadaan

operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran oleh partikulat

dan/atau mikrob pada produk dan/atau bahan yang ditangani.

Kondisi “operasional” dan “nonoperasional” seharusnya ditetapkan

untuk tiap ruang bersih. Keadaan “nonoperasional” adalah kondisi

dimana fasilitas telah terpasang dan beroperasi, lengkap dengan

peralatan produksi tetapi tidak ada personel. Kondisi “operasional”

adalah kondisi dimana fasilitas dalam keadaan berjalan sesuai modus

pengoperasian yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu personel yang

sedang bekerja.

Agar tercapai kondisi “operasional” maka area tersebut seharusnya

didesain untuk mencapai tingkat kebersihan udara tertentu pada kondisi

“nonoperasional”.

Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 (empat) kelas kebersihan:

Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian,

wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara

aseptik. Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran

udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara laminar

- 117 -

seharusnya mengalirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36

- 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih

terbuka.

Keadaan laminar yang selalu terjaga seharusnya dibuktikan dan

divalidasi. Aliran udara searah berkecepatan lebih rendah dapat

digunakan pada isolator tertutup dan kotak bersarung tangan.

Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptik, kelas ini adalah

lingkungan latar belakang untuk zona kelas A.

Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan

yang mengandung risiko lebih rendah.

KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH

5.

Ruang bersih dan sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN

ISO 14644-1. Klasifikasi seharusnya dibedakan dengan jelas dari

pemantauan lingkungan pada saat operasional. Jumlah maksimum

partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan adalah

sebagai berikut:

Ukuran

partikel

Nonoperasional

Jumlah maksimum partikel/m³yang diperbolehkan

≥ 0,5 μm ≥ 5,0 μm ≥ 0,5 μm ≥ 5,0 μm

3.520 20 3.520 20

Operasioanal

Kelas

A

B

C

3.520

352.000

3.520.000

29

2.900

29.000

352.000

3.520.000

Tidak

29

2.900

Tidak

ditetapkan

D

ditetapkan

6.

Untuk tujuan klasifikasi zona kelas A, perlu diambil sampel udara

minimum 1 m³per lokasi pengambilan sampel. Untuk kelas A klasifikasi

partikulat udara adalah ISO 4.8 ditentukan oleh batas jumlah partikel

dengan ukuran ≥ 5,0 μm. Untuk kelas B (nonoperasional) klasifikasi

partikulat udara adalah ISO 5 untuk kedua ukuran partikel. Untuk kelas

C, klasifikasi partikulat udara adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan

ISO 8 untuk operasional. Untuk kelas D (nonoperasional), klasifikasi

partikulat udara adalah ISO 8. Untuk tujuan klasifikasi, metodologi

EN/ISO 14644-1 menjelaskan jumlah lokasi minimal untuk pengambilan

sampel udara dan volume sampel berdasarkan batas ukuran partikel

terbesar bagi kelas kebersihan terkait serta metode untuk mengevaluasi

data yang terkumpul.

7.

8.

Untuk tujuan klasifikasi seharusnya dipakai alat penghitung partikel

portabel dengan selang pendek untuk pengambilan sampel, karena akan

terjadi presipitasi yang tinggi dari partikel ≥ 5,0 μm apabila

menggunakan sistem pengambilan sampel dari jarak jauh yang

menggunakan selang yang panjang. Pada sistem aliran udara

unidirectional seharusnya digunakan sample heads isokinetis.

Klasifikasi saat operasional dapat dilakukan selama kegiatan rutin,

proses simulasi atau selama pelaksanaan media fill karena diperlukan

simulasi pada kasus terburuk untuk tujuan klasifikasi ini. EN ISO

14644-2 memberikan informasi tentang cara melakukan pengujian

- 118 -

untuk membuktikan pencapaian secara berkesinambungan klasifikasi

kebersihan yang ditetapkan.

PEMANTAUAN RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH

9.

Ruang bersih dan sarana udara bersih seharusnya dipantau secara rutin

pada saat kegiatan berlangsung dan penentuan lokasi pengambilan

sampel seharusnya berdasarkan studi analisis risiko yang dilakukan

secara formal dan dari data yang diperoleh selama penentuan klasifikasi

ruangan dan/atau sarana udara bersih.

10.

Untuk zona kelas A, pemantauan partikel seharusnya dilakukan selama

proses kritis berlangsung, termasuk perakitan alat, kecuali bila

dijustifikasi bahwa kontaminasi yang terjadi dalam proses dapat

merusak alat penghitung partikel atau menimbulkan bahaya, misal

organisme hidup dan bahan berbahaya radiologis. Pada kasus demikian,

pemantauan selama kegiatan rutin penyiapan alat seharusnya dilakukan

sebelum terpapar ke risiko kontaminasi tersebut di atas. Pemantauan

selama kegiatan proses yang disimulasikan seharusnya juga dilakukan.

Frekuensi pengambilan sampel dan ukuran sampel dalam pemantauan

zona kelas A seharusnya ditetapkan sedemikian rupa sehingga mudah

diintervensi. Kejadian yang bersifat sementara dan kegagalan sistem apa

pun dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui.

Jumlah rendah dari partikel yang berukuran ≥ 5,0 μm di lokasi di titik

pengisian pada saat proses pengisian berlangsung tidak selalu dapat

tercapai. Hal ini dapat diterima karena ada sebaran partikel atau tetesan

produk itu sendiri.

11.

12.

Sistem yang sama dianjurkan untuk kelas B, walaupun frekuensi

pengambilan sampel dapat dikurangi. Kepentingan akan sistem

pemantauan partikel seharusnya ditetapkan berdasarkan efektivitas

pemisahan kelas A dan kelas B yang berdampingan. Pemantauan kelas

B seharusnya dilakukan pada frekuensi dan jumlah sampel yang

memadai sehingga perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem

dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui.

Sistem pemantauan partikel udara dapat terdiri dari beberapa alat

penghitung partikel yang independen, suatu jaringan dari serangkaian

titik pengambilan sampel yang dihubungkan dengan manifold pada satu

penghitung partikel, atau kombinasi dari kedua sistem tersebut. Sistem

yang dipilih seharusnya disesuaikan dengan ukuran partikel. Bila

dipakai cara pengambilan sampel jarak jauh, panjang pipa dan radius

dari tiap tekukan dalam pipa seharusnya diperhitungkan terhadap risiko

kehilangan partikel di sepanjang pipa. Pemilihan sistem pemantauan

seharusnya mempertimbangkan risiko yang ditimbulkan oleh bahan

yang dipakai pada proses produksi, misal bahan yang terkait dengan

mikroorganisme hidup atau radiofarmaka.

13.

14.

Jumlah sampel yang diambil untuk pemantauan secara otomatis

biasanya tergantung dari kecepatan pengambilan sampel udara dari

sistem yang dipakai. Volume sampel tidak perlu sama dengan jumlah

sampel untuk tujuan klasifikasi dari ruang bersih dan sarana penghasil

udara bersih.

Pada zona kelas A dan B, pemantauan jumlah partikel ukuran ≥ 5,0 μm

menjadi penting karena merupakan sarana untuk deteksi dini kegagalan.

- 119 -

Partikel ukuran ≥ 5,0 μm kadang-kadang dapat terdeteksi yang

merupakan pembacaan semu, hal ini disebabkan oleh lonjakan elektris,

stray light, kejadian tidak terduga dan lain-lain. Namun, pembacaan

partikel dalam jumlah rendah yang terjadi secara berurutan ataupun

terus-menerus merupakan indikasi kemungkinan terjadi pencemaran

dan perlu diinvestigasi. Kejadian tersebut merupakan indikasi dini

kegagalan pada sistem tata udara, mesin pengisi atau merupakan

indikasi dari kebiasaan yang kurang sesuai selama perakitan alat dan

kegiatan rutin.

15.

16.

Jumlah partikulat seperti yang tercantum pada tabel di atas untuk

keadaan “nonoperasional”, setelah kegiatan selesai dan tanpa personel,

seharusnya dicapai segera setelah waktu pembersihan yang berkisar

antara 15 - 20 menit (angka acuan).

Pemantauan area kelas C dan D pada saat kegiatan rutin seharusnya

dilakukan sesuai dengan prinsip manajemen risiko mutu. Persyaratan

batas waspada ataupun batas bertindak tergantung pada jenis proses

yang dilakukan, tetapi “waktu pemulihan” yang direkomendasikan

seharusnya tercapai.

17.

18.

Parameter lain misal suhu dan kelembaban udara akan tergantung pada

jenis produk dan proses yang dilakukan. Parameter ini seharusnya tidak

memengaruhi kelas kebersihan yang dipersyaratkan.

Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas (lihat angka 29

- 36):

Kelas

Contoh kegiatan untuk produk dengan sterilisasi akhir

(lihat angka 29 - 31)

A

C

Pengisian produk, bila ada risiko di luar kebiasaan

Pembuatan larutan, bila ada risiko di luar kebiasaan.

Pengisian produk

D

Pembuatan larutan dan penyiapan komponen untuk

proses pengisian selanjutnya

Kelas

Contoh kegiatan pembuatan secara aseptik (lihat

Angka 32 - 36)

Pembuatan dan pengisian secara aseptik

Pembuatan larutan yang akan disaring

Penanganan komponen setelah pencucian

A

C

D

19.

Dimana berlangsung kegiatan aseptik, seharusnya sering dilakukan

pemantauan misal dengan cawan papar, pengambilan sampel udara

secara volumetris, dan pengambilan sampel permukaan (dengan

menggunakan cara usap dan cawan kontak). Pengambilan sampel

selama kegiatan berlangsung seharusnya tidak mempengaruhi

perlindungan zona. Hasil pemantauan seharusnya menjadi bahan

pertimbangan ketika melakukan pengkajian catatan batch dalam rangka

- 120 -

pelulusan produk jadi. Permukaan tempat kerja dan personel

seharusnya dipantau setelah suatu kegiatan kritis selesai dilakukan.

Pemantauan tambahan secara mikrobiologis juga dibutuhkan di luar

kegiatan produksi misal setelah validasi sistem, pembersihan dan

sanitasi.

Batas mikrob yang disarankan untuk pemantauan area bersih selama

kegiatan berlangsung

Batas yang disarankan untuk cemaran mikrob (*)

Sampel Cawan papar Cawan kontak Sarung tangan 5

Kelas

udara

(dia. 90 mm)

(dia. 55 mm)

jari cfu/sarung

cfu/m³cfu/4 jam (**)

cfu/plate

tangan

A

B

C

D

<1

10

100

200

<1

5

50

100

<1

5

25

50

<1

5

-

Catatan: (*) Nilai rata-rata

(**) Cawan papar dapat dipaparkan kurang dari 4 jam

20.

Batas waspada dan batas bertindak seharusnya ditetapkan sebagai hasil

pemantauan jumlah partikulat dan mikrob. Bila batas tersebut

dilampaui, maka prosedur tetap seharusnya menguraikan tindakan

perbaikan.

TEKNOLOGI ISOLATOR

21.

Penggunaan teknologi isolator dimaksudkan untuk memperkecil

intervensi manusia pada area proses yang mungkin dapat

mengakibatkan penurunan risiko pencemaran mikrob, dari lingkungan,

secara signifikan terhadap produk yang dibuat secara aseptik. Ada

berbagai desain isolator dan alat transfer. Isolator dan lingkungan

sekitarnya seharusnya didesain sedemikian rupa sehingga mutu udara

yang dipersyaratkan untuk zona tersebut dapat dicapai. Isolator dibuat

dari berbagai bahan yang tahan terhadap tusukan dan kebocoran. Alat

transfer bervariasi dari desain satu pintu, dua pintu sampai ke sistem

tertutup secara sempurna yang disatukan dengan mekanisme sterilisasi.

22.

23.

24.

25.

Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit merupakan sumber

kontaminasi yang paling potensial. Secara umum, area di dalam isolator

merupakan zona lokal untuk melakukan manipulasi yang berisiko tinggi,

meskipun laminar air flow bisa tidak ada di area kerja ini.

Kelas udara yang diperlukan untuk lingkungan latar belakang

tergantung pada desain isolator tersebut serta penggunaannya. Hal

tersebut seharusnya dikendalikan dan untuk proses aseptik setidaknya

kelas D.

Isolator seharusnya digunakan hanya setelah dilakukan validasi yang

sesuai. Validasi seharusnya mempertimbangkan semua faktor kritis dari

teknologi isolator, misal mutu udara di dalam dan di luar (latar belakang)

isolator, sanitasi isolator, proses transfer dan kekedapan isolator.

Pemantauan seharusnya dilakukan secara rutin dan mencakup uji

kebocoran isolator dan sistem sarung tangan/lengan yang sering.

- 121 -

TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/ PENYEGELAN

26.

Mesin peniup/pengisi/penyegel merupakan satu rangkaian mesin,

dimana, dalam suatu operasi yang kontinu, wadah produk dibentuk dari

granulat termoplastis, diisi dan kemudian disegel, semua ini dilakukan

oleh satu unit mesin otomatis.

27.

Mesin peniup/pengisi/penyegel yang digunakan untuk produksi aseptik

yang dilengkapi dengan air shower yang efektivitasnya sama dengan

kelas A dapat dipasang dalam lingkungan minimal kelas C, dengan syarat

mengenakan pakaian kerja kelas A/B. Mesin yang digunakan untuk

pembuatan produk dengan sterilisasi akhir seharusnya dipasang dalam

lingkungan minimal kelas D.

Lingkungan kerja seharusnya memenuhi persyaratan jumlah partikel

dan mikrob pada kondisi “nonoperasional” dan persyaratan jumlah

mikrob hanya pada saat beroperasi.

28.

Disebabkan teknologi khusus ini, perhatian khusus seharusnya

diberikan minimal pada hal berikut:

a. desain dan kualifikasi peralatan;

b. validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan-di-tempat dan

sterilisasi-di-tempat;

c.

tingkat kebersihan lingkungan latar belakang dimana peralatan

tersebut ditempatkan;

d. pelatihan dan pakaian kerja operator; serta

e.

intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses perakitan

aseptik sebelum memulai proses pengisian.

PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR

29.

Penyiapan komponen dan sebagian besar produk, yang memungkinkan

untuk disaring dan disterilisasi, seharusnya dilakukan di lingkungan

minimal kelas D untuk mengurangi risiko cemaran mikrob dan

partikulat. Bila ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu

karena cemaran mikrob, misal, produk yang secara aktif mendukung

pertumbuhan mikrob atau harus didiamkan selama beberapa saat

sebelum sterilisasi atau terpaksa diproses dalam tangki tidak tertutup,

maka penyiapan seharusnya dilakukan di lingkungan kelas C.

30.

31.

Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir seharusnya dilakukan di

lingkungan minimal kelas C.

Bila ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu karena

cemaran dari lingkungan, misal karena kegiatan pengisian berjalan

lambat atau wadah berleher-lebar atau terpaksa terpapar lebih dari

beberapa detik sebelum ditutup, pengisian seharusnya dilakukan di zona

kelas A dengan latar belakang minimal kelas C. Pembuatan dan

pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi umumnya seharusnya

dilakukan di lingkungan kelas C sebelum disterilisasi akhir.

PEMBUATAN SECARA ASEPTIK

32.

Komponen, setelah dicuci, seharusnya ditangani di lingkungan minimal

kelas D. Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada

proses selanjutnya untuk disterilisasi atau disaring dengan

- 122 -

menggunakan filter mikrob, seharusnya dilakukan di lingkungan kelas A

dengan latar belakang kelas B.

33.

Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi

seharusnya dilakukan di lingkungan kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi,

penyiapan bahan dan produk seharusnya dilakukan di lingkungan kelas

A dengan latar belakang kelas B.

34.

35.

Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptik

seharusnya dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas

B.

Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses

beku-kering (freeze drying) seharusnya, sebelum proses penutupan

dengan stopper selesai, dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar

belakang kelas B atau dalam nampan transfer yang tertutup di

lingkungan kelas B.

36.

Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi seharusnya

dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B, apabila

produk terpapar dan tidak akan disaring.

PERSONALIA

37.

Hanya personel dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di

area bersih, hal ini penting khususnya pada proses aseptik. Inspeksi dan

pengawasan seharusnya dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area

bersih.

38.

Personel yang bekerja di area bersih dan steril seharusnya dipilih secara

seksama untuk memastikan bahwa mereka dapat diandalkan untuk

bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap suatu penyakit atau

dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran

mikrobiologis terhadap produk.

39.

Semua personel (termasuk bagian pembersihan dan perawatan) yang

akan bekerja di area tersebut seharusnya mendapat pelatihan teratur

dalam bidang yang berkaitan dengan pembuatan produk steril yang

benar, termasuk mengenai higiene dan pengetahuan dasar mikrobiologi.

Bila personel dari luar yang tidak pernah menerima pelatihan seperti di

atas (misal kontraktor bangunan atau perawatan), yang harus masuk ke

dalam area bersih, perhatian khusus seharusnya diberikan dengan

instruksi dan pengawasan.

40.

41.

Staf yang bekerja dengan bahan yang berasal dari jaringan hewan atau

biakan mikrob selain dari yang digunakan dalam proses pembuatan yang

berlaku (the current manufacturing process) seharusnya tidak memasuki

area produk steril kecuali mematuhi prosedur masuk yang ketat dan

rinci.

Standar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial.

Personel yang terlibat dalam pembuatan produk steril seharusnya

diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi kesehatan yang dapat

menyebabkan penyebaran cemaran yang tidak normal jumlah dan

jenisnya, pemeriksaan kesehatan secara berkala perlu dilakukan.

Tindakan yang diambil terhadap personel yang dapat menimbulkan

- 123 -

bahaya pencemaran mikrobiologis seharusnya diputuskan oleh personel

kompeten yang ditunjuk.

42.

43.

Pakaian rumah dan pakaian kerja reguler seharusnya tidak dibawa

masuk ke dalam kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang

berkelas B dan C. Untuk tiap personel yang bekerja di Kelas A/B, pakaian

kerja steril (disterilkan atau disanitasi dengan memadai) seharusnya

disediakan untuk tiap sesi kerja. Sarung tangan seharusnya secara rutin

didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan seharusnya

diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.

Penggantian dan pencucian seharusnya mengikuti prosedur tertulis yang

didesain untuk meminimalkan kontaminasi pada pakaian area bersih

atau membawa masuk kontaminan ke area bersih.

44.

45.

Arloji, kosmetika dan perhiasan seharusnya tidak dipakai di area bersih.

Personel yang memasuki area bersih atau area steril seharusnya

mengganti dan mengenakan pakaian khusus yang juga mencakup

penutup kepala dan kaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskan serat atau

bahan partikulat dan seharusnya mampu menahan partikel yang

dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini seharusnya nyaman dipakai dan agak

longgar untuk mengurangi gesekan. Pakaian ini hanya boleh dipakai di

area bersih atau area steril yang relevan.

46.

Pakaian dan mutunya seharusnya disesuaikan dengan proses dan kelas

kebersihan area kerja. Pakaian tersebut seharusnya dipakai sesuai

dengan tujuannya untuk melindungi produk dari kontaminasi.

Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah

sebagai berikut:

Kelas D: Rambut - dan jika relevan - janggut seharusnya ditutup. Pakaian

pelindung reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu seharusnya

dikenakan. Perlu diambil tindakan pencegahan yang sesuai untuk

menghindarkan kontaminasi yang berasal dari bagian luar area bersih.

Kelas C: Rambut dan - jika relevan - janggut dan kumis seharusnya

ditutup. Pakaian model terusan atau model celana-baju, yang bagian

pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu

atau penutup sepatu yang sesuai seharusnya dikenakan. Pakaian kerja

ini seharusnya tidak melepaskan serat atau bahan partikulat.

Kelas A/B: Penutup kepala seharusnya menutup seluruh rambut serta -

jika relevan - janggut dan kumis; penutup kepala seharusnya diselipkan

ke dalam leher baju; penutup muka seharusnya dipakai untuk mencegah

penyebaran percikan. Model terusan atau model celana-baju, yang

bagian pergelangan tangannya dapat diikat dan memiliki leher tinggi,

seharusnya dikenakan. Seharusnya dipakai sarung tangan plastik atau

karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi.

Ujung celana seharusnya diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung

lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Pakaian pelindung ini

seharusnya tidak melepaskan serat atau bahan partikulat dan mampu

menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.

47.

Pakaian untuk area bersih seharusnya dicuci dan ditangani sedemikian

rupa sehingga tidak menyebabkan kontaminan tambahan yang

- 124 -

kemudian akan terlepas. Cara penanganan ini seharusnya mengikuti

prosedur tertulis. Sebaiknya tersedia fasilitas khusus untuk pencucian

pakaian area bersih. Penanganan yang tidak tepat terhadap pakaian area

bersih akan merusak serat dan dapat meningkatkan risiko pelepasan

partikel.

48.

Hanya personel yang berwenang yang boleh memasuki area bangunan

dan fasilitas dengan akses terbatas.

BANGUNAN DAN FASILITAS

49.

50.

51.

Semua bangunan dan fasilitas seharusnya, sedapat mungkin, didesain

untuk mencegah personel, yang melakukan pengawasan atau

pengendalian, masuk bila tidak diperlukan. Area kelas A dan B

seharusnya didesain sehingga semua kegiatan dapat diamati dari luar.

Di area bersih, semua permukaan yang terpapar seharusnya halus,

kedap air dan tidak retak untuk mengurangi pelepasan atau akumulasi

partikel atau mikrob dan untuk memungkinkan penggunaan berulang

bahan pembersih dan bahan disinfektan.

Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan

seharusnya tidak ada bagian yang sukar dibersihkan dan lis yang

menonjol, rak, lemari serta peralatan seharusnya dalam jumlah terbatas.

Pintu seharusnya didesain untuk menghindarkan bagian yang

tersembunyi dan sukar dibersihkan, pintu sorong seharusnya

dihindarkan karena alasan tersebut.

52.

53.

False ceilings seharusnya disegel untuk mencegah pencemaran dari

ruang di atasnya.

Pipa dan saluran serta sarana pendukung lain seharusnya dipasang

dengan tepat sehingga tidak menimbulkan tempat tersembunyi yang

sukar dibersihkan.

54.

Bak cuci dan drainase seharusnya dilarang di area kelas A/B. Di area

lain, penyekat udara seharusnya dipasang di antara mesin atau bak cuci

dan drainase. Saluran pembuangan untuk daerah yang lebih rendah

tingkat kebersihannya, jika dipasang, seharusnya dilengkapi dengan

jebakan yang efektif atau penutup air untuk mencegah aliran balik.

Semua saluran air seharusnya terbuka dan mudah dibersihkan serta

dihubungkan dengan drainase luar dengan tepat untuk mencegah

cemaran mikrobiologis masuk.

55.

56.

Ruang ganti pakaian seharusnya hanya digunakan untuk personel dan

tidak digunakan untuk lalu lintas bahan, wadah dan peralatan.

Ruang ganti pakaian seharusnya didesain seperti ruang penyangga

udara dan digunakan sebagai pembatas fisik untuk berbagai tahap

penggantian pakaian dan memperkecil cemaran mikrob dan partikulat

terhadap pakaian pelindung. Ruang ganti tersebut seharusnya dibilas

secara efektif dengan udara yang telah tersaring. Tahap terakhir dari

ruang ganti seharusnya, pada kondisi “nonoperasional”, mempunyai

tingkat kebersihan yang sama dengan ruang berikutnya. Penggunaan

ruang ganti terpisah untuk memasuki dan meninggalkan daerah bersih

kadang-kadang diperlukan. Pada umumnya seharusnya fasilitas

- 125 -

pencucian tangan disediakan hanya pada tahap awal ruang ganti

pakaian.

57.

58.

Pintu-pintu ruang penyangga udara seharusnya tidak dibuka secara

bersamaan. Sistem interlock atau sistem peringatan visual dan/atau

audio seharusnya dioperasikan untuk mencegah lebih dari satu pintu

terbuka pada saat yang bersamaan.

Pasokan udara yang disaring seharusnya dapat menjaga perbedaan

tekanan positif dan aliran udara ke area sekelilingnya yang berkelas

kebersihan lebih rendah pada seluruh kondisi “operasional” dan

seharusnya dapat membilas area tersebut dengan efektif. Ruang

bersebelahan dengan kelas kebersihan yang berbeda seharusnya

mempunyai perbedaan tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan).

Perhatian khusus seharusnya diberikan untuk perlindungan kepada

zona yang mempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerah yang udaranya

berhubungan langsung dengan produk dan komponen yang telah

dibersihkan yang akan bersentuhan dengan produk. Berbagai

rekomendasi mengenai pasokan udara dan perbedaan tekanan mungkin

memerlukan modifikasi bila diperlukan untuk menahan beberapa bahan,

misal bahan yang bersifat patogenis, bertoksisitas tinggi, radioaktif,

bahan atau produk berupa virus atau berupa bakteri hidup.

Dekontaminasi fasilitas tersebut dan pengolahan udara yang keluar dari

area bersih mungkin diperlukan untuk beberapa kegiatan.

59.

60.

61.

Seharusnya dibuktikan bahwa pola aliran-udara tidak menimbulkan

risiko pencemaran, misal perhatian seharusnya diberikan untuk

memastikan bahwa aliran udara tidak menyebarkan partikel dari

personel yang menimbulkan partikel, kegiatan atau mesin ke zona yang

mempunyai risiko lebih tinggi terhadap produk.

Sistem peringatan seharusnya tersedia untuk mengindikasikan

kegagalan pasokan udara. Indikator perbedaan tekanan udara

seharusnya dipasang di antara area dimana hal tersebut sangat penting.

Perbedaan tekanan udara ini seharusnya dicatat secara teratur atau

didokumentasikan.

Suhu dan kelembaban ruangan seharusnya dijaga pada tingkat yang

tidak menyebabkan personel berkeringat secara berlebihan dalam

pakaian kerjanya.

62.

63.

Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke area

kegiatan steril seharusnya didesain dan dipasang dengan tepat sehingga

mudah dibersihkan dan didisinfeksi secara efektif.

Area bersih untuk kegiatan produksi steril seharusnya tidak digunakan

untuk melaksanakan kegiatan pengujian sterilitas dan pengujian

mikrobiologis lain.

64.

Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang tidak

diperlukan ke area pengisian kritis, misal zona pengisian kelas A dengan

memasang barier fisik.

PERALATAN

65.

Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area kelas A

atau B dengan ruang proses yang mempunyai standar kebersihan lebih

- 126 -

rendah, kecuali ban berjalan tersebut dapat secara terus-menerus

disterilkan (misal melalui terowongan sterilisasi).

66.

67.

Sedapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk

steril seharusnya dipilih supaya dapat disterilisasi secara efektif dengan

menggunakan uap, atau panas kering atau metode lain.

Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh memungkinkan, seharusnya

dirancang dan dipasang sedemikian rupa sehingga kegiatan, perawatan

dan perbaikan dapat dilaksanakan dari luar area bersih. Jika proses

sterilisasi diperlukan seharusnya dilakukan setelah perakitan kembali

selesai, bila memungkinkan.

68.

69.

Bila standar kebersihan tidak dapat dipertahankan saat dilakukan

pekerjaan perawatan yang diperlukan di dalam ruang bersih, ruang

tersebut seharusnya dibersihkan, didisinfeksi dan/atau disterilkan

sebelum proses dimulai kembali.

Instalasi pengolahan dan sistem distribusi air seharusnya didesain,

dikonstruksi dan dirawat untuk menjamin agar air yang dihasilkan

memenuhi persyaratan mutu yang sesuai. Seharusnya dipertimbangkan

agar perawatan sistem air mencakup program pengujian yang

diperlukan. Sistem seharusnya tidak dioperasikan melampaui kapasitas

yang dirancang.

70.

Seharusnya dilakukan validasi dan perawatan terencana terhadap

semua peralatan seperti sterilisator, sistem penanganan dan penyaringan

udara, ventilasi udara dan filter gas serta sistem pengolahan,

penyimpanan dan pendistribusian air; penggunaan kembali setelah

dilakukan perawatan seharusnya disetujui dan dicatat.

SANITASI

71.

Sanitasi area bersih sangatlah penting. Area tersebut seharusnya

dibersihkan secara menyeluruh sesuai program tertulis. Bila

menggunakan disinfektan seharusnya memakai lebih dari satu jenis.

Pemantauan seharusnya dilakukan secara berkala untuk mendeteksi

perkembangan galur mikrob yang resisten. Dengan mempertimbangkan

efektivitasnya yang terbatas, lampu ultraviolet seharusnya tidak

digunakan untuk menggantikan disinfektan kimiawi.

72.

Disinfektan dan detergen seharusnya dipantau terhadap cemaran

mikrob; hasil pengenceran seharusnya ditempatkan dalam wadah yang

telah dicuci bersih dan hanya boleh disimpan dalam jangka waktu yang

telah ditentukan, kecuali bila disterilkan. Disinfektan dan deterjen yang

digunakan untuk area kelas A dan B seharusnya disterilkan sebelum

digunakan.

73.

74.

Fumigasi dalam area bersih dapat bermanfaat untuk mengurangi

kontaminasi mikrobiologis pada tempat yang tidak terjangkau.

Untuk mengendalikan kebersihan mikrobiologis dari berbagai tingkat

kebersihan pada saat kegiatan berlangsung, area bersih seharusnya

dipantau.

- 127 -

75.

Seharusnya ditentukan batas deteksi cemaran mikrobiologis untuk batas

waspada dan batas bertindak, serta untuk pemantauan tren mutu udara

di dalam area bersih. Batas, yang diberikan dalam unit pembentuk koloni

- upk (colony forming units - cfu), untuk pemantauan mikrobiologis dalam

area bersih disajikan pada Tabel yang tercantum pada angka 19. Cara

pengambilan sampel dan angka pada tabel adalah untuk informasi dan

tidak untuk dipakai sebagai spesifikasi.

AIR

76.

Air yang dipakai untuk membuat produk steril termasuk penyimpanan

dan sistem distribusinya seharusnya selalu dikendalikan untuk

menjamin bahwa spesifikasi yang sesuai dicapai tiap pengoperasian.

77.

78.

79.

Air yang digunakan untuk formulasi seharusnya diperlakukan sebagai

bahan awal.

Water for injection (WFI) seharusnya diproduksi melalui cara penyulingan

atau cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama.

WFI seharusnya diproduksi, disimpan dan didistribusikan dengan cara

yang dapat mencegah pertumbuhan mikrob, misal disirkulasi dengan

konstan pada suhu di atas 70°C.

80.

81.

WFI seharusnya disimpan dalam wadah yang bersih, steril, nonreaktif,

nonabsorptif, nonaditif dan terlindung dari pencemaran.

Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan

seharusnya dipantau secara teratur terhadap pencemaran kimiawi,

biologis dan, bila perlu, terhadap cemaran endotoksin untuk menjamin

agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai dengan peruntukannya. Hasil

pemantauan dan tindakan penanggulangan yang dilakukan seharusnya

didokumentasikan.

82.

Alat perekam seharusnya digunakan untuk memantau suhu

penyimpanan.

PENGOLAHAN

83.

Seharusnya dilakukan tindakan pencegahan untuk mengurangi

pencemaran pada seluruh tahap pengolahan termasuk tahap sebelum

proses sterilisasi.

84.

Pembuatan produk yang berasal dari sumber mikrobiologis seharusnya

tidak di proses atau di isi di area yang digunakan untuk pembuatan Obat

lain; namun, vaksin yang mengandung organisme mati atau ekstrak

bacterial dapat diisikan ke dalam wadah-wadah, di dalam bangunan dan

fasilitas yang sama dengan Obat steril lain, setelah proses inaktivasi yang

tervalidasi dan pembersihan menurut prosedur yang tervalidasi.

85.

Validasi proses aseptik seharusnya mencakup uji simulasi proses

menggunakan media pertumbuhan (media fill). Pemilihan media

pertumbuhan seharusnya dilakukan berdasarkan bentuk sediaan dan

selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi yang sesuai

untuk media tersebut.

- 128 -

86.

87.

88.

Uji simulasi proses seharusnya dilakukan semirip mungkin dengan

proses rutin pembuatan aseptik dan mencakup semua langkah kritis

pada tahap pembuatan berikut. Perlu juga dipertimbangkan berbagai

intervensi yang diperkirakan akan terjadi saat produksi normal termasuk

kasus terburuk.

Uji simulasi proses sebagai validasi awal seharusnya dilakukan dengan

tiga uji simulasi berturut-turut yang berhasil per shift, dan diulangi

dengan interval yang ditetapkan dan bila ada perubahan signifikan pada

sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah shift. Biasanya uji

simulasi proses dilakukan dua kali setahun untuk tiap shift dan proses.

Jumlah wadah yang digunakan untuk media fill seharusnya cukup

memungkinkan evaluasi absah. Untuk batch ukuran kecil, jumlah

wadah untuk media fill seharusnya minimal sama dengan ukuran batch

produk. Target seharusnya dengan pertumbuhan nol dan ketentuan

berikut seharusnya diterapkan:

a. Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh ditemukan unit

tercemar;

b. Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit:

i.

1 (satu) unit tercemar seharusnya diikuti dengan investigasi

dan pertimbangan untuk mengulang media fill;

ii. 2 (dua) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk

dilakukan validasi ulang setelah investigasi.

c.

Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit:

i.

1 (satu) unit tercemar seharusnya dinvestigasi;

ii. 2 (dua) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk

dilakukan validasi ulang setelah investigasi.

89.

Pencemaran yang terjadi sesekali pada pengisian dengan jumlah

berapapun, mungkin merupakan indikasi pencemaran dalam

konsentrasi rendah dan seharusnya dianggap mempunyai dampak pada

pemastian sterilitas (sterility assurance) dari batch yang diproduksi

setelah media fill terakhir yang dinyatakan sukses.

90.

91.

Perhatian seharusnya diberikan bahwa dengan melaksanakan validasi

tidak berarti dapat melakukan kompromi terhadap proses.

Untuk menghindarkan penyebaran partikel dan mikrob secara

berlebihan, kegiatan dalam area bersih, terutama saat berlangsung

proses aseptik, seharusnya dibatasi dan gerakan personel seharusnya

terkendali, hati-hati dan sistematis. Suhu dan kelembaban lingkungan

seharusnya tidak tinggi sehingga mengganggu kenyamanan akibat sifat

pakaian yang dikenakan.

92.

Cemaran mikrob bahan awal seharusnya minimal. Spesifikasi bahan

awal seharusnya mencakup persyaratan kandungan mikrob bila

kebutuhan untuk itu telah ditunjukan melalui hasil pemantauan.

- 129 -

93.

Wadah dan bahan yang dapat membentuk partikel seharusnya dibatasi

jumlahnya di dalam area bersih dan disingkirkan saat proses aseptik

sedang berlangsung.

94.

95.

Dimana dapat dilakukan seharusnya diambil tindakan untuk

mengurangi kontaminasi partikulat terhadap produk akhir.

Komponen,

wadah

dan

peralatan,

setelah

proses

pembersihan/pencucian akhir, seharusnya ditangani sedemikian rupa

sehingga tidak terjadi rekontaminasi.

96.

97.

Interval antara pencucian dan pengeringan serta sterilisasi komponen,

wadah dan peralatan maupun antara sterilisasi dan penggunaannya

seharusnya sesingkat mungkin dan diberi batas waktu yang sesuai

dengan kondisi penyimpanan tervalidasi.

Jarak waktu antara awal pembuatan larutan dan sterilisasi atau filtrasi

melalui filter mikrob seharusnya sesingkat mungkin. Batas waktu

maksimum seharusnya ditentukan dengan mempertimbangkan

komposisinya dan metode penyimpanan yang ditentukan. Kecuali

dilakukan tindakan khusus, volume larutan ruahan seharusnya tidak

lebih besar daripada jumlah yang dapat diisi dalam satu hari dan

seharusnya diisi ke dalam wadah akhir serta disterilisasi dalam satu hari

kerja.

98.

99.

Tahap pengolahan komponen, wadah produk ruahan dan peralatan

seharusnya diberi identitas yang benar.

Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau digunakan untuk

menyelimuti produk seharusnya dilewatkan melalui filter penyaring

mikrob.

100. Bioburden seharusnya dipantau sebelum proses sterilisasi. Seharusnya

ditetapkan batas bioburden segera sebelum proses sterilisasi yang

dikaitkan dengan efisiensi metode sterilisasi yang digunakan. Penentuan

bioburden seharusnya dilakukan terhadap tiap batch produk, baik yang

diproses dengan sterilisasi akhir maupun secara aseptik. Bila parameter

sterilisasi overkill ditetapkan untuk produk dengan sterilisasi akhir,

pemantauan bioburden boleh hanya secara berkala dengan interval

menurut jadwal yang sesuai. Untuk sistem pelulusan parametris,

penentuan bioburden seharusnya dilakukan terhadap tiap batch dan

dikategorikan sebagai pengujian selama-proses. Bila dipersyaratkan,

seharusnya dilakukan pemantauan terhadap cemaran endotoksin.

Semua sediaan cair, khususnya larutan infus volume besar, seharusnya

dilewatkan melalui filter mikrob yang, jika mungkin, dipasang dekat

sebelum proses pengisian.

101. Bilamana larutan dalam air disimpan dalam tangki tertutup rapat,

semua katup pelepas tekanan seharusnya dilindungi misal dengan filter

udara mikrob hidrofobik.

102. Semua komponen, wadah, peralatan dan barang lain yang diperlukan

dalam area bersih, dimana proses aseptik berlangsung, seharusnya

disterilkan dan dimasukkan ke area bersih melalui alat sterilisasi

berpintu-ganda yang dipasang menyatu pada dinding, atau melalui

- 130 -

suatu prosedur yang dapat mencapai tujuan yang sama yaitu tidak

menimbulkan kontaminasi.

103. Efikasi dari suatu prosedur baru seharusnya divalidasi. Validasi ini

seharusnya diverifikasi pada interval yang dijadwalkan berdasarkan

riwayat kinerja atau bila ada perubahan signifikan pada proses atau

peralatan.

STERILISASI

104. Sterilisasi dapat dicapai dengan penggunaan panas basah atau panas

kering, dengan radiasi pengionan, dengan etilen oksida atau dengan

filtrasi yang dilanjutkan dengan pengisian secara aseptik ke dalam

wadah akhir yang steril. Masing-masing cara sterilisasi mempunyai

kelebihan dan kekurangan. Dimana memungkinkan dan dapat

dilaksanakan, sterilisasi cara panas merupakan pilihan utama.

105. Semua proses sterilisasi seharusnya divalidasi. Perhatian khusus

seharusnya diberikan bila metode sterilisasi yang digunakan tidak sesuai

dengan standar farmakope atau standar nasional lain, atau bila

digunakan untuk produk yang bukan merupakan larutan sederhana

dalam air atau minyak.

106. Sebelum proses sterilisasi digunakan, ketepatan untuk produk terkait

dan efikasinya untuk mencapai kondisi sterilisasi yang diinginkan pada

semua bagian dari tiap jenis beban yang harus diproses, seharusnya

dibuktikan dengan pengukuran fisis dan bila diperlukan menggunakan

indikator biologis. Keabsahan proses seharusnya diverifikasi pada

interval yang dijadwalkan, minimal sekali setahun, dan bilamana ada

modifikasi yang signifikan pada peralatan. Catatan hasil seharusnya

disimpan.

107. Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif, semua bahan harus dicakup

dalam penanganan yang dipersyaratkan dan proses seharusnya didesain

untuk memastikan hal ini dapat dicapai

108. Pola muatan yang tervalidasi seharusnya ditetapkan untuk semua proses

sterilisasi.

109. Indikator biologis seharusnya dipertimbangkan sebagai metode

tambahan untuk memantau proses sterilisasi. Indikator tersebut

seharusnya disimpan dan digunakan sesuai dengan instruksi

pembuatnya dan mutunya diuji dengan kontrol positif. Jika indikator

biologis digunakan, tindakan pengamanan yang ketat seharusnya

dilakukan untuk mencegah transfer pencemaran mikrob dari indikator

tersebut.

110. Seharusnya ada suatu cara yang jelas untuk membedakan antara

produk yang sudah disterilkan dan yang belum. Seluruh wadah

penampung produk, keranjang ataupun nampan seharusnya diberi label

yang jelas serta mencantumkan nama bahan, nomor batch dan tanda

sudah disterilkan atau belum. Indikator, seperti stiker untuk otoklaf,

dapat dipakai, bilamana sesuai, untuk menunjukkan apakah suatu lot

telah melalui proses sterilisasi, tetapi tidak untuk menunjukkan apakah

lot tersebut steril.

- 131 -

111. Catatan sterilisasi atau salinannya seharusnya tersedia untuk tiap siklus

sterilisasi. Catatan ini seharusnya disetujui sebagai bagian dari prosedur

pelulusan batch.

Sterilisasi Akhir

112. Produk yang ditujukan untuk menjadi steril, bilamana memungkinkan,

seharusnya diutamakan disterilisasi akhir dengan cara panas dalam

wadah akhir. Bila sterilisasi cara panas tidak memungkinkan karena

stabilitas dari formula produk seharusnya dipakai metode sterilisasi

akhir yang lain setelah dilakukan filtrasi dan/atau proses aseptik.

Sterilisasi Cara Panas

113. Tiap siklus sterilisasi panas seharusnya dicatat pada suatu lembar

pencatat waktu/suhu dengan skala yang cukup besar atau dengan alat

perekam yang mempunyai akurasi dan presisi yang dapat diandalkan.

Posisi probe pengukur suhu yang dipakai untuk memantau dan/atau

mencatat seharusnya sudah ditentukan saat melakukan validasi dan,

bilamana sesuai, juga dibandingkan terhadap suatu probe pengukur

suhu lain yang independen dan ditempatkan pada posisi yang sama.

114. Indikator biologis atau kimiawi dapat juga digunakan tetapi seharusnya

tidak menggantikan peran pengukuran fisis.

115. Sebelum pengukuran waktu sterilisasi dimulai, harus diberikan waktu

yang cukup agar seluruh muatan sterilisasi mencapai suhu yang

dipersyaratkan. Waktu ini harus ditentukan untuk tiap pola muatan

yang akan diproses.

116. Setelah fase suhu tinggi dari siklus sterilisasi cara panas, perlu

dilakukan tindakan pencegahan terhadap pencemaran muatan yang

telah disterilkan selama fase pendinginan. Semua cairan atau gas

pendingin yang bersentuhan dengan produk seharusnya disterilkan

kecuali dapat dibuktikan bahwa wadah yang bocor tidak akan diluluskan

untuk digunakan.

Sterilisasi Cara Panas Basah

117. Suhu dan tekanan seharusnya digunakan untuk memantau proses

sterilisasi. Instrumen pengendali seharusnya independen terhadap

instrumen pemantau dan lembar pencatat. Pemakaian sistem pengendali

dan pemantau otomatis seharusnya tervalidasi untuk memastikan

pencapaian persyaratan proses kritis.

118. Kesalahan pada sistem dan siklus seharusnya terdeteksi dan/atau

tercatat oleh sistem dan diamati oleh operator. Pembacaan indikator

suhu independen seharusnya diperiksa secara rutin dan dibandingkan

dengan pencatat grafik selama proses sterilisasi.

119. Bila digunakan sterilisator yang dilengkapi dengan drainase pada dasar

chamber, perlu juga dilakukan pencatatan suhu pada posisi tersebut

selama proses sterilisasi. Bila fase vakum merupakan bagian dari siklus

sterilisasi, uji kebocoran pada chamber seharusnya dilakukan secara

berkala.

- 132 -

120. Selain produk dalam wadah yang disegel, produk yang akan disterilkan

seharusnya

dibungkus

dengan

bahan

yang

memungkinkan

penghilangan udara dan penetrasi uap, tapi dapat mencegah

rekontaminasi setelah sterilisasi. Semua bagian muatan seharusnya

bersentuhan dengan agen pensteril pada suhu dan waktu yang

disyaratkan.

121. Seharusnya diperhatikan agar uap yang dipakai pada proses sterilisasi

mempunyai mutu yang tepat (kimiawi, mikrobiologis dan endotoksin

pada analisis kondensat) dan tidak mengandung zat tambahan dalam

kadar yang dapat mencemari produk atau peralatan.

Sterilisasi Cara Panas Kering

122. Sterilisasi cara panas kering cocok untuk cairan nonair atau serbuk

kering. Proses ini seharusnya dilakukan dengan menyirkulasikan udara

dalam chamber dan menjaga tekanan positif untuk mencegah udara

nonsteril masuk. Udara yang masuk seharusnya melalui filter HEPA.

Sterilisasi Cara Radiasi

123. Sterilisasi dengan cara radiasi terutama digunakan untuk bahan dan

produk yang peka terhadap panas. Banyak Obat dan bahan pengemas

peka terhadap radiasi, sehingga metode ini hanya dipakai jika terbukti

tidak berdampak merusak yang dibuktikan melalui eksperimen.

Biasanya radiasi ultraviolet tidak diterima sebagai metode sterilisasi.

124. Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan oleh pihak luar, maka industri

bertanggung jawab atas pemenuhan persyaratan yang tercantum pada

angka 123 dan proses sterilisasi tervalidasi. Seharusnya ditetapkan

tanggung jawab dari perusahaan yang melakukan radiasi (misal

penggunaan dosis yang benar).

125. Dosis radiasi seharusnya diukur selama proses sterilisasi. Untuk itu,

perlu digunakan indikator dosimetri, yang independen terhadap tingkat

dosis yang seharusnya digunakan dan menunjukkan jumlah dosis yang

diterima oleh produk. Dosimeter seharusnya diselipkan di antara muatan

dalam jumlah yang cukup dan saling berdekatan untuk memastikan

bahwa selalu ada dosimeter dalam irradiator.

Jika dosimeter plastik digunakan, seharusnya selalu dalam kondisi

terkalibrasi. Serapan dosimeter seharusnya dibaca segera setelah

pemaparan terhadap radiasi.

126. Indikator biologis dapat dipakai sebagai alat pemantau tambahan.

Cakram warna peka radiasi dapat dipakai untuk membedakan kemasan

yang sudah diradiasi dan yang belum, namun bukan merupakan

indikator keberhasilan proses sterilisasi. Informasi yang diperoleh

seharusnya merupakan bagian dari catatan batch.

127. Prosedur validasi seharusnya memastikan bahwa akibat variasi densitas

kemasan dipertimbangkan.

128. Prosedur

penanganan

bahan

seharusnya

dapat

mencegah

kecampurbauran bahan yang sudah diradiasi dan yang belum. Cakram

warna peka-radiasi seharusnya dipakai pada tiap kemasan untuk

membedakan kemasan yang telah diradiasi dan yang belum.

- 133 -

(Lihat juga Aneks 10 Penggunaan Radiasi Pengion dalam Pembuatan Obat).

Sterilisasi dengan Etilen Oksida

129. Metode sterilisasi ini seharusnya hanya digunakan bila cara lain tidak

dapat diterapkan. Selama proses validasi seharusnya dibuktikan bahwa

tidak ada akibat yang merusak produk. Kondisi dan waktu yang

diberikan untuk menghilangkan gas seharusnya ditentukan untuk

mengurangi gas residu dan zat hasil reaksi sampai pada batas yang dapat

diterima yang sudah ditetapkan untuk tiap produk atau bahan.

130. Kontak langsung antara gas dan sel mikrob adalah esensial, tindakan

pencegahan seharusnya dilakukan untuk menghindarkan organisme

yang mungkin terperangkap dalam bahan misal dalam kristal atau

protein yang dikeringkan. Jumlah dan sifat bahan pengemas dapat

memengaruhi proses secara signifikan.

131. Sebelum dipaparkan pada gas, bahan seharusnya disesuaikan dengan

kelembaban dan suhu yang dipersyaratkan untuk proses. Waktu yang

diperlukan untuk ini seharusnya tidak mengurangi waktu yang

diperlukan untuk fase sebelum sterilisasi.

132. Semua siklus sterilisasi seharusnya dipantau dengan indikator biologis

yang sesuai dalam jumlah yang cukup dan tersebar untuk semua

muatan. Informasi yang diperoleh seharusnya merupakan bagian dari

catatan batch. Indikator biologis seharusnya disimpan dan digunakan

sesuai dengan petunjuk pembuatnya dan kinerjanya diuji terhadap

kontrol positif.

133. Untuk tiap siklus sterilisasi, seharusnya dibuat catatan yang mencakup

waktu yang digunakan untuk menyelesaikan siklus sterilisasi, tekanan,

suhu dan kelembaban chamber sterilisasi selama proses dan konsentrasi

gas serta jumlah gas yang digunakan. Suhu dan tekanan seharusnya

dicatat pada lembar pencatat selama siklus berlangsung. Catatan ini

seharusnya merupakan bagian dari catatan batch.

134. Setelah sterilisasi, muatan seharusnya disimpan dengan cara yang

terkendali di dalam ruangan berventilasi baik untuk memungkinkan gas

residu atau zat hasil reaksi berkurang sampai tingkat yang ditentukan.

Proses ini seharusnya divalidasi.

FILTRASI PRODUK YANG TIDAK DAPAT DISTERILKAN DALAM WADAH

AKHIRNYA

135. Filtrasi saja dianggap tidak cukup apabila sterilisasi dalam wadah akhir

dapat dilakukan. Merujuk pada metode yang ada saat ini, sterilisasi

dengan uap adalah cara yang diutamakan. Bila produk tidak dapat

disterilkan dalam wadah akhirnya, larutan atau cairan dapat difiltrasi ke

dalam wadah yang telah disterilkan sebelumnya melalui filter steril

dengan ukuran pori nominal 0,22 mikron (atau lebih kecil), atau paling

tidak melalui filter yang mempunyai kemampuan menahan mikrob yang

ekuivalen. Filter tertentu dapat menghilangkan bakteri dan kapang, tapi

tidak menghilangkan semua virus atau mikoplasma. Seharusnya

dipertimbangkan untuk melakukan pemanasan pada suhu tertentu

sebagai pelengkap proses filtrasi.

- 134 -

136. Karena metode filtrasi memiliki potensi risiko tambahan dibandingkan

dengan proses sterilisasi lain, dianjurkan untuk melakukan filtrasi kedua

dengan filter yang sudah disterilkan, yang mampu menahan mikrob,

segera sebelum pengisian. Filtrasi steril akhir seharusnya dilakukan

sedekat mungkin ke titik pengisian.

137. Karakteristik filter seharusnya yang seminimal mungkin melepaskan

serat (bahkan nol). Filter yang mengandung asbes sama sekali tidak

boleh digunakan.

138. Integritas filter yang telah disterilisasi seharusnya diverifikasi sebelum

digunakan dan dikonfirmasikan segera setelah digunakan dengan

metode yang sesuai, seperti uji bubble point, diffusive flow atau pressure

hold. Waktu yang dibutuhkan untuk memfiltrasi larutan ruahan dengan

volume tertentu dan perbedaan tekanan yang digunakan untuk melewati

filter seharusnya ditetapkan pada saat validasi dan perbedaan yang

signifikan pada proses pembuatan rutin seharusnya dicatat dan

diinvestigasi. Hasil pemeriksaan ini seharusnya dicantumkan dalam

catatan batch. Integritas filter ventilasi udara dan gas yang kritis

seharusnya dikonfirmasi sesudah digunakan. Integritas filter lain

seharusnya dikonfirmasi pada interval waktu yang sesuai. Seharusnya

dipertimbangkan untuk meningkatkan pemantauan integritas filter pada

proses yang melibatkan kondisi berat, misal sirkulasi udara bersuhu

tinggi.

139. Filter yang sama seharusnya tidak digunakan lebih dari satu hari kerja

kecuali telah divalidasi.

140. Filter seharusnya tidak memengaruhi mutu produk dengan

menghilangkan bahan produk atau dengan melepaskan bahan filter ke

dalam produk.

INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI

141. Penggunaan indikator biologis dan kimiawi saja tidak dapat diterima

sebagai bukti bahwa proses sterilisasi telah efektif. Indikator tersebut

hanya menunjukkan kegagalan proses sterilisasi tetapi tidak

membuktikan bahwa proses sterilisasi berhasil dengan sempurna.

142. Penggunaan indikator biologis kurang dapat diandalkan dibandingkan

dengan pemantauan cara fisis kecuali pada sterilisasi dengan gas etilen

oksida.

143. Tindakan pengamanan ketat seharusnya dilakukan dalam penanganan

indikator biologis karena potensi bahaya untuk mencemari area bersih

secara mikrobiologis. Indikator biologis seharusnya disimpan sesuai

dengan spesifikasi dari pembuatnya.

144. Tersedia indikator kimiawi untuk sterilisasi cara panas, gas etilen oksida

dan radiasi, biasanya dalam bentuk pita atau lembaran adhesif, kartu

bercak-warna, tabung kecil atau sachet. Indikator tersebut akan berubah

warna akibat reaksi kimiawi karena proses sterilisasi. Karena ada

kemungkinan perubahan warna terjadi sebelum proses sterilisasi selesai,

indikator tersebut tidak cocok untuk pembuktian sterilisasi sempurna,

kecuali dosimeter plastik yang digunakan pada proses sterilisasi cara

radiasi.

- 135 -

PENYELESAIAN PRODUK STERIL

145. Vial setengah tertutup dari produk beku kering seharusnya selalu

ditangani di lingkungan kelas A sampai stopper ditutupkan dengan

sempurna.

146. Penutupan wadah seharusnya divalidasi dengan metode yang sesuai.

Terhadap penutupan wadah dengan fusi, misal ampul kaca atau plastik,

seharusnya dilakukan uji integritas 100%. Uji integritas wadah lain

seharusnya dilakukan terhadap sampel dengan menggunakan prosedur

yang sesuai.

147. Sistem penutupan wadah untuk vial yang diisikan secara aseptik belum

dianggap sempurna sampai tutup alumunium dicengkeramkan pada vial

yang sudah tertutup stopper. Pencengkeraman (crimping) tutup

alumunium seharusnya dilakukan segera setelah stopper ditutupkan

pada vial.

148. Karena alat yang digunakan untuk mencengkeramkan tutup alumunium

pada vial dapat menyebarkan sejumlah besar partikel, maka alat tersebut

seharusnya diletakkan di tempat terpisah dan dilengkapi dengan sistem

penghisap udara yang memadai.

149. Penutupan vial dengan tutup aluminium dapat dilakukan sebagai proses

aseptik dengan menggunakan tutup alumunium yang disterilkan atau

sebagai proses higienis di luar lingkungan aseptik. Bila pendekatan

kedua yang dilakukan, seharusnya vial selalu terlindung di bawah udara

kelas A mulai dari vial meninggalkan area proses aseptik sampai dengan

tutup alumunium telah dicengkeramkan pada vial.

150. Vial tanpa stopper atau vial dengan posisi stopper yang tidak sempurna

seharusnya disingkirkan sebelum capping. Bila diperlukan intervensi

manusia pada lokasi capping, seharusnya diterapkan teknik yang sesuai

untuk menghindarkan kontak langsung dengan vial sehingga

meminimalkan kontaminasi mikrob.

151. Restricted access barriers (RAB) dan isolator dapat membantu dalam

memastikan pencapaian kondisi yang dipersyaratkan dan meminimalkan

intervensi langsung oleh manusia pada proses capping.

152. Sampel wadah yang ditutup dalam kondisi vakum seharusnya diambil

dan diuji setelah periode yang ditentukan, untuk memastikan keadaan

vakum dipertahankan.

153. Wadah terisi produk parenteral seharusnya satu per satu diinspeksi

terhadap kontaminasi oleh benda asing atau cacat lain. Bila inspeksi

dilakukan dengan cara visual seharusnya dilakukan dalam kondisi

pencahayaan dan latar belakang yang terkendali dan sesuai. Operator

yang melakukan inspeksi seharusnya lulus pemeriksaan mata secara

berkala, dengan menggunakan kacamata bila memakai, dan didorong

untuk sering melakukan istirahat selama proses inspeksi.

154. Bila digunakan metode inspeksi lain, proses ini seharusnya divalidasi

dan kinerja peralatan seharusnya diperiksa secara berkala. Hasil

pemeriksaan seharusnya dicatat.

- 136 -

PENGAWASAN MUTU

155. Uji sterilitas yang dilakukan terhadap produk jadi seharusnya dianggap

hanya sebagai bagian akhir dari rangkaian tindakan pengendalian untuk

memastikan sterilitas dari produk. Uji sterilitas ini seharusnya divalidasi

untuk produk yang berkaitan.

156. Sampel yang diambil untuk pengujian sterilitas seharusnya mewakili

keseluruhan batch, tetapi secara khusus seharusnya mencakup sampel

yang diambil dari bagian batch yang dianggap paling berisiko terhadap

kontaminasi, misal:

a. untuk produk yang diisi secara aseptik, sampel seharusnya

mencakup wadah yang diisi pada awal dan akhir proses pengisian

batch serta setelah intervensi yang signifikan; dan

b. untuk produk yang disterilisasi cara panas dalam wadah akhir,

sampel seharusnya diambil dari bagian muatan dengan suhu

terendah.

157. Kepastian sterilitas dari produk jadi diperoleh melalui validasi siklus

sterilisasi untuk produk yang disterilisasi akhir, dan melalui “media fill”

untuk produk yang diproses secara aseptik. Catatan pengolahan batch

dan, dalam hal proses aseptik, catatan mutu lingkungan, seharusnya

diperiksa sejalan dengan hasil uji sterilitas. Prosedur pengujian sterilitas

seharusnya divalidasi untuk produk yang berkaitan. Metode farmakope

harus digunakan untuk validasi dan kinerja pengujian sterilitas.

158. Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi (WFI), produk antara dan produk

jadi seharusnya dipantau terhadap endotoksin dengan menggunakan

metode farmakope yang diakui dan tervalidasi untuk tiap jenis produk.

Untuk larutan infus volume-besar, pemantauan air atau produk antara

seharusnya selalu dilakukan sebagai pengujian tambahan terhadap

pengujian yang dipersyaratkan dalam monografi produk jadi yang

disetujui. Bila terdapat kegagalan uji sampel, penyebab kegagalan

seharusnya diinvestigasi dan dilakukan tindakan perbaikan bila

diperlukan.

- 137 -

ANEKS 2A

PEMBUATAN PRODUK TERAPI ADVANCED (ADVANCED THERAPY

MEDICINAL PRODUCT)

RUANG LINGKUP

Metode yang digunakan dalam pembuatan Produk Terapi Advanced merupakan

faktor kritis dalam membentuk pengawasan regulatori yang tepat. Produk Terapi

Advanced dapat didefiniskan secara luas dengan mengacu pada metode

pembuatannya. Misal, untuk Produk Terapi Advanced terapi gen, modifikasi gen

dapat diperoleh melalui variasi beberapa metode (contoh vektor virus dan non-

virus, mRNA, alat penyuntingan genom ex vivo dan in vivo). Sel rekayasa genetika

dapat berasal dari manusia (autologus atau alogenik) atau berasal dari hewan

(sel xenogenik), baik primer ataupun galur sel yang ditetapkan. Dalam produk

Obat, sel rekayasa genetika atau produk terapi gen dapat diproduksi secara

tunggal atau dikombinasikan dengan alat kesehatan.

Aneks ini menyediakan standar tambahan dan spesifik untuk berbagai Produk

Terapi Advanced (sesuai definisi dalam glosarium) dan bahan aktif yang

digunakan dalam pembuatannya. Aneks ini diterapkan pada Produk Terapi

Advanced untuk uji klinik dan Produk Terapi Advanced yang memiliki izin edar.

Aneks ini dapat juga diterapkan pada pembuatan Produk Terapi Advanced

untuk program penggunaan kemanusiaan (compassionate use) sesuai ketentuan

peraturan perundang-undangan.

Bidang Produk Terapi Advanced ini mungkin berubah dengan cepat sehingga

akan diperlukan perubahan untuk mengakomodasi perkembangan teknologi,

untuk mengklarifikasi ketidakpastian atau untuk mengidentifikasi secara

spesifik alternatif yang penting.

Aneks ini dibagi dalam dua bagian utama:

a.

Bagian A berisikan standar tambahan dan ketentuan alternatif pada

pembuatan Produk Terapi Advanced, mulai dari pengendalian lot benih dan

bank sel hingga penyelesaian kegiatan dan pengujian.

b.

Bagian B berisikan standar lebih lanjut mengenai jenis tertentu Produk

Terapi Advanced dan bahannya.

PENERAPAN ANEKS

Aneks ini, bersama dengan beberapa aneks lain memberikan standar yang

mendukung penerapan standar CPOB. Aneks ini bukan merupakan dokumen

yang berdiri sendiri dan seharusnya diterapkan bersama dengan bagian-bagian

lain. Namun demikian, aneks ini telah disusun untuk memungkinkan

dikembangkan secara terpisah.

Dikarenakan sifat produk atau kebutuhan teknis, aneks ini menyediakan

standar khusus, kepatuhan terhadap aneks ini diharapkan mendahului

kepatuhan terhadap bagian lain dalam standar CPOB kecuali ada alasan ilmiah

yang tepat dengan menerapkan prinsip manajemen risiko mutu dan

didokumentasikan.

- 138 -

Dalam kasus tertentu, ketentuan peraturan perundang-undangan lainnya dapat

diterapkan pada bahan awal Produk Terapi Advanced, misal:

a. Sel dan jaringan yang digunakan sebagai bahan awal Produk Terapi

Advanced harus merujuk pada ketentuan peraturan perundang-undangan

lain yang mencakup donasi, pengadaan, pengujian, pengolahan,

pengawetan, penyimpanan dan distribusi.

b. Untuk darah atau komponen darah yang digunakan sebagai bahan awal

Produk Terapi Advanced merujuk pada ketentuan peraturan perundang-

undangan yang mengatur persyaratan teknis tentang seleksi donor,

pengumpulan serta pengujian darah dan komponen darah.

Proses pembuatan Produk Terapi Advanced yang merupakan spesifik untuk

masing-masing produk dan dimungkinkan untuk melakukan pendekatan

desain yang berbeda. Penerapan CPOB yang sesuai seharusnya dijelaskan

disertai justifikasi dalam permohonan uji klinik atau izin edar dan sesuai dengan

ketentuan peraturan perundang-undangan. Justifikasi dapat diberikan untuk

menentukan langkah-langkah yang diperlukan untuk pembuatan bahan awal,

bahan aktif Produk Terapi Advanced atau produk jadi Produk Terapi Advanced.

Dalam beberapa kasus, pembuatan antara bahan aktif Produk Terapi Advanced

dan produk akhir dapat ditentukan sebagai proses kontinu.

Pembuatan dan pengawasan organisme rekayasa genetika harus mematuhi

ketentuan peraturan perundang-undangan. Pengungkungan yang tepat

seharusnya ditetapkan dan dipertahankan di dalam fasilitas tempat dilakukan

penanganan organisme rekayasa genetika. Masukan harus diperoleh merujuk

pada ketentuan peraturan perundang-undangan untuk menetapkan dan

mempertahankan tingkat keselamatan biologis (Biosafety Level/BSL) bersama

dengan kepatuhan terhadap CPOB.

Tabel 1 memberikan contoh dimana aneks ini diterapkan. Harus diperhatikan

bahwa tabel ini hanya sebagai ilustrasi. Seharusnya juga dipahami bahwa

kepatuhan terhadap CPOB atau prinsip-prinsip CPOB untuk langkah-langkah

pembuatan yang ditunjukkan dalam tabel sesuai dengan ketentuan peraturan

perundang-undangan. Persyaratan CPOB meningkat mulai dari awal hingga

akhir pada tahap pembuatan bahan aktif Produk Terapi Advanced. Pendekatan

yang lebih atau kurang ketat terhadap penerapan CPOB pada tahap awal

tersebut dapat berlaku sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan.

Tabel 1. Ilustrasi untuk kegiatan pembuatan sesuai ruang lingkup Aneks 2A

Produk

Contoh

Penerapan Aneks ini (lihat keterangan¹)

Terapi gen:

mRNA

Penyiapan

template

DNA linier

Transkripsi

bebas sel in NA

vitro

PemurnianmR Formulasi,

pengisian

Terapi gen:

Vektor virus in plasmid

Pembuatan

Penyediaan

BSI, BSK²

Pembuatan

Formulasi,

vektor

dan pengisian

vivo

pemurnian

Terapi gen:

vektor

Pembuatan

non- plasmid

Penyediaan

Fermentasi

Formulasi,

pengisian

bank bakteri²dan

virus in vivo

(naked DNA,

pemurnian

- 139 -

lipoplexes,

polyplexes, dll.)

Terapi gen:

sel modifikasi pengadaan

secara genetik dan

Donasi,

Pembuatan

plasmid

Pembuatan

vektor³

Modifikasi

genetik ex-vivo pengisian

sel-sel

Formulasi,

ex-vivo

pengujian

sel/jaringan

awal

Terapi

somatik

sel Donasi,

Penyediaan

Isolasi

sel, Formulasi,

kombinasi,

pengadaan

dan

pengujian

sel/jaringan

awal

BSI, BSK atau purifikasi

lot sel primer kultur,

atau pool sel²kombinasi

dengan

pengisian

komponen

non-seluler

Produk

rekayasa

jaringan

Donasi,

pengadaan

dan

Pengolahan

Isolasi

sel, Formulasi,

kombinasi,

awal,

dan

isolasi purifikasi

kultur,

pengisian

pengujian

sel/jaringan penyediaan

awal

pemurnian,

kombinasi

dengan

BSI. BSK, sel komponen

primer

pool sel²

atau non-seluler

Keterangan:

¹) Penerapan pada aneks ini diberlakukan pada langkah-langkah pembuatan

yang diilustrasikan dalam warna abu-abu gelap. Aplikasi pada aneks ini atau

prinsip-prinsip pada aneks ini diberlakukan dalam warna abu-abu terang

tergantung pada ketentuan peraturan perundang-undangan.

²) Merujuk pada angka 56 untuk pembentukan bank sel dan lot benih.

³) Dalam hal terapi gen sel modifikasi genetik ex-vivo, aneks ini diterapkan pada

pembuatan vektor kecuali jika diotorisasi oleh ketentuan peraturan perundang-

undangan dimana prinsip-prinsip CPOB seharusnya diterapkan.

Berikut ini adalah beberapa contoh penerapan CPOB pada pembuatan Produk

Terapi Advanced.

- 140 -

Gambar 1: Contoh pembuatan Produk Terapi Advanced mRNA terapi gen

Penyiapan template DNA linier

Pembuatan Produk Terapi

Advanced

Penyiapan pembangunan DNA

plasmid

Transkripsi

Pemurnian

Panen

Transfer DNA plasmid ke koloni

pemula (misal E. coli)

Formulasi

Pemurnian,

pemolesan

linierisasi

dan

Pengisian

Penyimpanan

Distribusi untuk akses pasien

Penyimpanan template DNA linier

ATAU

Penyiapan pembangunan DNA

plasmid

Polymerase Chain

Reaction (PCR)

Penyimpanan template DNA linier

● Persyaratan

bervariasi mulai dari langkah

awal dalam pembuatan

pembangunan DNA plasmid

hingga langkah-langkah

CPOB

dapat ● Pemegang

menjustifikasi langkah-langkah

ini menjadi suatu proses

izin

edar

dapat

berkelanjutan dalam produksi

bahan aktif dan produk Obat

Produk Terapi Advanced.

berikutnya namun seharusnya

sejalan dengan aneks ini dan

● CPOB dan

Aneks

8

Cara

Aneks

Bahan Baku Aktif Obat yang

Baik atau prinsip-prinsip

8

Cara Pembuatan

Pembuatan Bab-bab Bahan Baku

Aktif Obat yang Baik bersama

dengan aneks-aneks yang sesuai

persyaratan ini sebagaimana

diberlakukan dalam ketentuan

diterapkan

pembuatan.

pada

langkah

peraturan

undangan.

perundang-

● Mengacu pada angka 47 untuk

informasi tambahan dalam

menetapkan penerapan CPOB

yang sesuai.

- 141 -

Gambar 2: Contoh pembuatan Produk Terapi Advanced terapi gen vektor virus

in vivo

Pembuatan plasmid

Pembuatan Produk Terapi

Advanced

Penyiapan pembangunan DNA

plasmid

Pembentukan BSI atau BSK

Pencairan

Transfer DNA plasmid ke koloni

pemula (misal E. coli)

Transinfeksi

Induksi

Perluasan

Panen

Dispensing

Penyimpanan

Pemurnian

Formulasi

Filtrasi steril

Pengisian

Penyimpanan

Distribusi untuk akses pasien

● Persyaratan CPOB dapat ● Pemegang izin edar dapat

bervariasi mulai dari langkah menjustifikasi langkah-

awal dalam pembuatan

pembangunan DNA plasmid

langkah ini menjadi suatu

proses berkelanjutan dalam

produksi bahan aktif dan

produk Obat Produk Terapi

Advanced.

hingga

berikutnya

langkah-langkah

namun

seharusnya sejalan dengan

aneks ini dan Aneks 8 Cara

Pembuatan Bahan Baku

Aktif Obat yang Baik atau

prinsip-prinsip persyaratan

● CPOB dan Aneks 8 Cara

Pembuatan Bahan Baku

Aktif

bersama

aneks

Obat

dengan

yang

Baik

aneks-

sesuai

ini

sebagaimana

dalam

diberlakukan

peraturan nasional.

diterapkan pada langkah

pembuatan.

● Mengacu pada angka 47

untuk informasi tambahan

dalam

penerapan

sesuai.

menetapkan

CPOB yang

- 142 -

Gambar 3: Contoh pembuatan Produk Terapi Advanced terapi dari CAR-T

autologus

Pembuatan plasmid

Pembuatan produk

vektor virus

Pembuatan Produk

Terapi Advanced

Penyiapan

pembangunan DNA

plasmid

Pembentukan BSI atau

BSK

Donasi atau pengadaan

sel pasien

Pencairan

Transinfeksi

Induksi

Transfer DNA plasmid

ke koloni pemula (misal

E. coli)

Transduksi

Ekspansi

Dispensing

Panen

Pemurnian

Filtrasi steril

Dispensing

Penyimpanan

Formulasi

Pengisian

Penyimpanan

Distribusi untuk akses

pasien

● Persyaratan

CPOB ● Persyaratan

CPOB ● Penerapan standar ini

dapat bervariasi mulai

dari langkah awal

diterapkan

pembuatan vektor virus

seharusnya sejalan

dengan aneks ini dan

pada

tidak

donasi

mencakup

atau

dalam

pembuatan

pengadaan sel pasien.

● Pemegang izin edar

dapat menjustifikasi

langkah-langkah ini

menjadi suatu proses

berkelanjutan dalam

produksi bahan aktif

pembangunan

plasmid

langkah-langkah

berikutnya

seharusnya

dengan aneks ini dan

DNA

hingga

Aneks

8

Cara

Bahan

Pembuatan

namun

sejalan

Baku Aktif Obat yang

Baik atau prinsip-

prinsip persyaratan ini

sebagaimana

Aneks

8

Cara

dan

produk

Obat

Pembuatan

Baku Aktif Obat yang

Baik atau prinsip-

Bahan

diberlakukan

peraturan nasional.

● Mengacu pada angka ● Bab-bab CPOB dan

47 untuk informasi Aneks bersama

tambahan dalam

dalam

Produk

Advanced.

Terapi

prinsip

ini

persyaratan

sebagaimana

8

dengan aneks-aneks

diberlakukan dalam

peraturan nasional.

menetapkan penerapan

CPOB yang sesuai.

yang

diterapkan

sesuai

pada

● Mengacu pada angka

47 untuk informasi

langkah pembuatan.

tambahan

dalam

menetapkan

penerapan CPOB yang

sesuai.

- 143 -

PRINSIP

Pembuatan Produk Terapi Advanced melibatkan pertimbangan khusus sifat

produk dan proses. Produk Obat biologi dibuat, dikendalikan dan diberikan

secara hati-hati. Dikarenakan bahan dan kondisi pengolahan yang digunakan

dalam proses pembuatan dirancang untuk menyediakan kondisi bagi

pertumbuhan sel dan mikroorganisme spesifik, hal ini memberikan peluang bagi

kontaminan mikrob asing (misal bakteri, jamur) untuk tumbuh. Selain itu,

beberapa produk mungkin terbatas kemampuannya untuk bertahan terhadap

berbagai teknik pemurnian, terutama yang dirancang untuk menonaktifkan

atau menghilangkan kontaminan virus. Desain proses, peralatan, fasilitas,

sarana penunjang, kondisi penyiapan dan penambahan dapar dan reagen,

pengambilan sampel dan pelatihan operator merupakan pertimbangan utama

untuk meminimalkan kejadian kontaminasi tersebut (berupa teknik

pengendalian dan pengendalian teknis). Selain itu, proses pembuatan perlu

dirancang dan dikendalikan dengan baik agar tidak menambah variabilitas lebih

lanjut pada produk.

Spesifikasi produk seperti yang ada di dalam monografi farmakope, persetujuan

uji klinik, dan persetujuan izin edar akan menentukan apa dan sampai tahap

mana zat dan bahan dapat memiliki tingkat bioburden tertentu atau harus steril.

Demikian pula, pembuatan harus konsisten dengan spesifikasi lain yang

ditetapkan dalam persetujuan uji klinik atau persetujuan izin edar (misal jumlah

generasi (penggandaan, pasase) antara lot benih atau bank sel).

Untuk bahan biologi yang tidak dapat disterilkan (misal dengan penyaringan),

pengolahan harus dilakukan secara aseptik untuk meminimalkan masuknya

kontaminan. Harus dipertimbangkan referensi dokumen lain terkait validasi

(misal penghilangan atau inaktivasi virus). Penerapan pengendalian dan

pemantauan lingkungan yang sesuai dan, jika memungkinkan, sistem

pembersihan dan sterilisasi in-situ bersama dengan penggunaan sistem tertutup

dan peralatan sekali pakai yang steril untuk peralatan yang kontak dengan

produk, dapat secara signifikan mengurangi risiko kontaminasi yang tidak

disengaja dan kontaminasi silang.

Produk Terapi Advanced memerlukan kombinasi antara metode biologis khusus

dan uji fisiko-kimia standar untuk pengawasan mutu. Untuk sebagian besar

produk berbasis sel, terdapat variabilitas yang ditimbulkan dari bahan awal

yang tidak dapat diatasi pada proses pembuatan atau pengawasan selama

proses. Pengawasan yang memadai terhadap bahan awal dan bahan baku,

karakterisasi bahan aktif Produk Terapi Advanced yang didefinisikan dengan

baik dan pengujian pelulusan produk Obat Produk Terapi Advanced merupakan

bagian

penting

dari

pengawasan

mutu.

Pengawasan

seharusnya

mempertimbangkan variabilitas intrinsik bahan biologis yang dibutuhkan untuk

pembuatan Produk Terapi Advanced . Oleh karena itu, proses pembuatan yang

tangguh dan pengawasan selama proses menjadi sangat penting dalam

pembuatan bahan aktif biologis dan produk Obat.

- 144 -

BAGIAN A: STANDAR UMUM

Jika diperlukan, Bagian A menyediakan ketentuan alternatif atau tambahan

pada bab dan aneks standar CPOB. Aneks ini dengan jelas memberikan standar

khusus untuk pembuatan Produk Terapi Advanced (termasuk modifikasi,

penggantian atau pengulangan bagian lain).

Jika istilah pemilik izin edar digunakan, kecuali ditentukan lain, hal ini

dimaksudkan untuk menandakan "Sponsor" untuk Produk Terapi Advanced uji

klinik yang digunakan menurut persetujuan uji klinik.

KETENTUAN TAMBAHAN UNTUK STANDAR CPOB

BAB 1 SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI

Sistem Mutu Industri Farmasi

1. Produk Terapi Advanced tidak boleh dijual atau didistribusikan sebelum

Penanggung Jawab Pemastian Mutu meluluskan tiap batch produksi yang

dibuat dan dikendalikan sesuai dengan persyaratan yang tercantum dalam

persetujuan uji klinik, izin edar dan ketentuan peraturan perundang-

undangan yang berkaitan dengan aspek produksi, pengawasan dan

pelulusan produk. Ketentuan khusus berlaku untuk distribusi produk yang

memiliki proses pelulusan dua langkah (dijelaskan dalam angka 73).

Manajemen Risiko Mutu

2. CPOB berlaku untuk tahapan siklus hidup mulai dari pembuatan Produk

Terapi Advanced untuk uji klinik, transfer teknologi, dan pembuatan skala

komersial hingga penghentian produk. Proses biologis dapat menampilkan

variabilitas yang melekat, sehingga kisaran dan sifat produk sampingan

dapat bervariasi. Akibatnya, prinsip-prinsip Manajemen Risiko Mutu (MRM)

sebagaimana dirinci dalam Aneks 13 Manajemen Risiko Mutu sangat

penting untuk kelompok produk Obat ini dan seharusnya digunakan untuk

mengembangkan

strategi

pengendaliannya

pada

semua

tahap

pengembangan dan langkah-langkah pembuatan untuk meminimalkan

variabilitas dan untuk mengurangi peluang terjadi kontaminasi dan

kontaminasi silang.

BAB 2 PERSONALIA

3. Status kesehatan personel seharusnya dipertimbangkan untuk keamanan

produk. Personel (termasuk mereka yang terkait dengan pembersihan,

pemeliharaan atau pengawasan mutu) yang bekerja di area di mana bahan

aktif Produk Terapi Advanced dan produk diproduksi dan diuji seharusnya

menerima pelatihan, dan pelatihan ulang berkala, khusus untuk produk

yang dibuat dan untuk tugas yang diberikan kepada mereka, termasuk

setiap tindakan keamanan tertentu untuk melindungi produk, personel,

dan lingkungan.

4. Setiap personel yang mengalami perubahan status kesehatan yang dapat

berdampak buruk pada mutu produk dilarang bekerja di area produksi.

Pemantauan kesehatan personel harus sepadan dengan risikonya.

Pertimbangan umum harus diberikan pada Kesehatan dan Keselamatan

Kerja (K3) untuk personel yang terlibat dengan bahan berbahaya seperti

yang dipersyaratkan dalam ketentuan peraturan perundang-undangan.

- 145 -

5. Setiap personel yang memasuki area pembuatan harus mengenakan

pakaian pelindung bersih yang sesuai dengan kegiatan yang akan

dilakukan. Untuk meminimalkan peluang kontaminasi silang, pembatasan

pergerakan semua personel (termasuk personel pengawasan mutu,

pemeliharaan dan pembersihan) harus dikendalikan berdasarkan prinsip-

prinsip MRM. Pada prinsipnya, personel dari area paparan mikroorganisme

hidup, organisme hasil rekayasa genetika, racun atau hewan tidak boleh

memasuki area produk lain, produk tidak aktif atau organisme yang

berbeda ditangani.

BAB 3 BANGUNAN DAN FASILITAS

BANGUNAN

Area Produksi

6. Kontaminasi silang harus dicegah untuk semua produk melalui desain dan

pengoperasian fasilitas pembuatan yang tepat. Tindakan pencegahan

kontaminasi silang harus sepadan dengan risiko terhadap produk. Prinsip

MRM harus digunakan untuk menilai dan mengendalikan risiko.

Tergantung pada tingkat risiko yang ditimbulkan oleh beberapa Produk

Terapi Advanced dan bahan yang digunakan dalam produksinya (misal

virus), mungkin diperlukan bangunan dan fasilitas serta peralatan yang

terdedikasi untuk kegiatan pengolahan dan/atau pengemasan guna

mengendalikan risiko. Area produksi terpisah harus digunakan untuk

pembuatan Produk Terapi Advanced yang menimbulkan risiko yang tidak

dapat dikendalikan secara memadai oleh tindakan operasional dan/atau

teknis.

7. Produksi bersamaan dari dua atau lebih Produk Terapi Advanced/batch

yang berbeda di area yang sama tidak diperbolehkan. Kegiatan pembuatan

dari dua jenis produk/ bahan awal harus dipisahkan baik waktu atau

tempat, misal:

a. Penggunaan lebih dari satu isolator tertutup (atau sistem tertutup

lainnya) di ruangan yang sama pada waktu yang berbeda dapat

diterima, selama dilakukan langkah-langkah mitigasi yang tepat untuk

menghindari kontaminasi silang atau campur baur.

b. Jika lebih dari satu isolator dalam ruangan yang sama untuk

memproses vektor virus yang berbeda, harus ada 100% pembuangan

udara dari ruangan dan fasilitas (yaitu tidak ada resirkulasi).

c. Kemungkinan menggunakan lebih dari satu biosafety cabinet (BSC) di

ruangan yang sama hanya dapat diterima jika tindakan teknis dan

terorganisasi yang efektif diterapkan untuk memisahkan kegiatan.

d. Penggunaan beberapa sistem tertutup di area yang sama

diperbolehkan, dalam hal keadaan tertutupnya dapat ditunjukkan (lihat

angka 19).

8. Jika menerapkan kebijakan yang berbeda dari angka 7 di atas, maka harus

tersedia justifikasi menggunakan prinsip MRM dan pengendalian secara

teknis dan terorganisasi pada seluruh mata rantai perubahan.

- 146 -

9. Tindakan dan prosedur yang diperlukan untuk pengungkungan (yaitu

untuk lingkungan dan keselamatan operator) tidak boleh bertentangan

dengan mutu produk.

10. Tindakan pencegahan khusus seharusnya diambil terhadap kegiatan

pembuatan yang melibatkan vektor virus menular (misal virus onkolitik,

vektor yang berpotensi melakukan replikasi) yang seharusnya dipisahkan

berdasarkan prinsip strategi pengendalian kontaminasi dan MRM yang

terdokumentasi. Industri seharusnya menjustifikasi tingkat pemisahan

yang diperlukan berdasarkan strategi pengendalian kontaminasi dan

melalui prinsip-prinsip MRM. Hasil dari proses MRM seharusnya

menentukan kebutuhan dan sejauh mana bangunan dan fasilitas serta

peralatan seharusnya didedikasikan untuk produk tertentu. Dalam

beberapa kasus, fasilitas khusus, area khusus, atau peralatan khusus

mungkin diperlukan sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-

undangan. Inkubasi dan/atau penyimpanan simultan terhadap

vektor/produk yang berpotensi melakukan replikasi, atau bahan/produk

yang terinfeksi, dengan bahan/produk lain tidak dapat diterima.

11. Unit pengendali udara seharusnya dirancang, dibangun dan dipelihara

untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang antara area pembuatan

yang berbeda dan mungkin diperlukan unit pengendali udara khusus

untuk suatu area. Pertimbangan, berdasarkan prinsip-prinsip MRM, jika

dibutuhkan tersedia untuk penggunaan sistem udara single pass.

12. Jika bahan (seperti media kultur dan buffer) harus diukur atau ditimbang

selama proses produksi, stok kecil dapat disimpan di area produksi untuk

jangka waktu tertentu berdasarkan kriteria yang ditentukan (misal durasi

pembuatan batch atau kampanye).

13. Area bertekanan positif seharusnya digunakan untuk memproses produk

steril, tetapi tekanan negatif di area tertentu pada titik paparan patogen

dapat diterima karena alasan pengungkungan. Jika area bertekanan negatif

atau BSC digunakan untuk pengolahan aseptik bahan dengan risiko

tertentu (misal patogen), area tersebut seharusnya dikelilingi oleh zona

bersih bertekanan positif dengan kelas yang sesuai. Kaskade tekanan

seharusnya ditetapkan dengan jelas dan terus dipantau dengan pengaturan

alarm yang sesuai seperti yang ditentukan oleh Aneks 1. Desain area

tersebut seharusnya sedemikian rupa sehingga tindakan yang dilakukan

untuk mencegah pelepasan bahan ke lingkungan sekitar tidak boleh

membahayakan tingkat jaminan sterilitas produk dan sebaliknya.

14. Filter ventilasi udara yang secara langsung terkait dengan sterilitas produk

(misal untuk menjaga integritas sistem tertutup) seharusnya hidrofobik,

dipantau selama penggunaan (misal pemantauan perbedaan tekanan jika

sesuai) dan divalidasi dalam rentang waktu yang terjadwal dengan

pengujian integritas pada interval yang sesuai berdasarkan prinsip MRM

yang sesuai. Jika pemantauan tekanan atau pengujian integritas secara

teknis tidak bisa diterapkan untuk sistem filter, informasi yang diberikan

pemasok dapat dipertimbangkan untuk disetujui. Namun, hal ini harus

diperhitungkan dalam strategi pengendalian kontaminasi sebagai faktor

risiko tambahan terutama untuk Produk Terapi Advanced dengan umur

simpan yang pendek, di mana uji mutu mikrobiologis tidak tersedia pada

saat pelulusan batch sebelum pemberian produk Obat.

- 147 -

15. Sistem drainase harus dirancang sehingga limbah dapat dinetralkan atau

didekontaminasi secara efektif untuk meminimalkan risiko kontaminasi

silang. Hal tersebut harus mematuhi ketentuan peraturan perundang-

undangan untuk meminimalkan risiko kontaminasi lingkungan luar sesuai

dengan risiko yang terkait dengan sifat biohazard dari bahan limbah.

16. Tingkat pengendalian lingkungan terhadap kontaminasi partikulat dan

mikrob pada bangunan dan fasilitas produksi seharusnya disesuaikan

dengan produk dan tahap produksi, dengan mempertimbangkan tingkat

potensi kontaminasi bahan awal dan risiko terhadap produk. Program

pemantauan mikrob lingkungan seharusnya dilengkapi dengan metode

untuk mendeteksi keberadaan mikroorganisme tertentu (misal organisme

inang, ragi, kapang, anaerob, dll.) yang ditunjukkan oleh prinsip-prinsip

MRM.

17. Jika proses tidak tertutup dan terdapat paparan produk ke lingkungan

ruangan secara langsung tanpa proses inaktivasi mikrob sebelumnya,

(misal selama penambahan suplemen, media, dapar, gas, manipulasi)

kondisi lingkungan yang sesuai seharusnya diterapkan. Untuk manipulasi

aseptik, parameter yang sesuai dengan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

(yaitu Kelas A dengan latar belakang Kelas B) seharusnya diterapkan.

Program pemantauan lingkungan seharusnya mencakup pengujian dan

pemantauan kontaminasi partikulat, kontaminasi mikrob, dan perbedaan

tekanan udara. Lokasi pemantauan seharusnya ditentukan dengan

memperhatikan prinsip-prinsip MRM. Jumlah sampel, volume, dan

frekuensi pemantauan, batas waspada dan batas bertindak seharusnya

sesuai dengan mempertimbangkan prinsip-prinsip MRM. Metode

pengambilan sampel tidak boleh menimbulkan risiko kontaminasi pada

kegiatan pembuatan. Dimana diperlukan pengendalian yang tepat dalam

proses, suhu dan kelembaban relatif seharusnya dipantau. Seharusnya

dilakukan analisis tren pada semua hasil pemantauan lingkungan.

18. Hanya dalam keadaan luar biasa ketika lingkungan pembuatan yang sesuai

tidak tersedia, lingkungan yang kurang ketat dari yang ditentukan pada

angka 17 di atas dapat diterima untuk proses yang tidak tertutup jika

disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan dan sesuai dengan

persetujuan uji klinik atau izin edar atau persyaratan lain sesuai ketentuan

peraturan perundang-undangan. Namun, opsi ini seharusnya dianggap

luar biasa dan hanya berlaku jika produk dimaksudkan untuk mengobati

kondisi yang mengancam jiwa di mana tidak ada pilihan terapi alternatif.

Lingkungan harus ditentukan dan dijustifikasi untuk memberikan manfaat

bagi pasien yang melebihi risiko signifikan yang ditimbulkan oleh

pembuatan di dalam lingkungan yang kurang ketat. Jika Badan Pengawas

Obat dan Makanan memberikan persetujuan, industri harus

mengupayakan lingkungan yang sesuai saat terjadi perbaikan dalam

teknologi.

19. Untuk sistem tertutup, area yang diklasifikasikan lebih rendah dari Kelas

A dengan latar belakang Kelas B mungkin dapat diterima berdasarkan hasil

penilaian MRM. Tingkat klasifikasi dan pemantauan udara yang sesuai

seharusnya ditentukan dengan memperhatikan risiko spesifik, dengan

mempertimbangkan sifat produk, proses pembuatan dan peralatan yang

digunakan. MRM seharusnya digunakan untuk menentukan apakah

teknologi yang digunakan mendukung untuk pengurangan pemantauan,

khususnya jika pemantauan dapat menjadi sumber kontaminasi. Selain

itu:

- 148 -

a. Penggunaan teknologi seperti pengolahan di dalam kit steril sekali

pakai, atau pengolahan menggunakan platform pembuatan secara

otomatis dan tertutup atau inkubasi dalam labu, kantong, atau

fermentor tertutup di Kelas C dapat diterima jika langkah-langkah

pengendalian yang memadai diterapkan untuk menghindari risiko

kontaminasi mikrob dan kontaminasi silang (misal pengendalian

bahan, alur personel, dan kebersihan yang sesuai). Perhatian khusus

seharusnya diberikan jika bahan dipindahkan ke area bersih dengan

Kelas yang lebih tinggi.

b. Jika sistem tertutup dapat ditunjukkan untuk tetap integral sepanjang

keseluruhan penggunaan, latar belakang Kelas D mungkin dapat

diterima. Persyaratan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril tentang

penyediaan sistem tertutup seharusnya dipertimbangkan.

c. Pembuktian sistem tertutup akan menentukan kelas kebersihan latar

belakang yang terkait.

BAB 4 PERALATAN

20. Peralatan produksi tidak boleh menimbulkan bahaya apa pun pada produk.

Bagian dari peralatan produksi yang kontak dengan produk tidak boleh

reaktif, aditif, atau absortif yang dapat mempengaruhi mutu produk

sehingga menimbulkan bahaya. Selain itu, jika sistem sekali pakai

digunakan, industri seharusnya memperhitungkan dan memverifikasi

dampak dari extractable, leachable, partikel tidak larut dan bahan tidak

larut yang berasal dari sistem tersebut. Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

terkait ketentuan untuk sistem sekali pakai seharusnya dipertimbangkan.

21. Pemindahan peralatan seharusnya dibatasi untuk meminimalkan risiko

kontaminasi silang. Secara umum, peralatan tidak boleh dipindahkan dari

area berisiko tinggi ke area lain, atau antar area berisiko tinggi (misal

peralatan yang digunakan untuk penanganan sel dari donor yang terinfeksi

atau penanganan virus onkolitik). Bila pemindahan peralatan tidak dapat

dihindari, setelah pengkajian teknis atau modifikasi, risiko seharusnya

dinilai sesuai dengan prinsip-prinsip MRM, dimitigasi dan dipantau untuk

memastikan strategi pengendalian kontaminasi silang yang efektif (lihat

angka 10). Status kualifikasi peralatan yang dipindahkan seharusnya

dipertimbangkan.

22. Desain peralatan yang digunakan selama penanganan organisme dan sel

hidup, termasuk untuk pengambilan sampel, harus dipertimbangkan

untuk mencegah kontaminasi selama pengolahan.

23. Pengungkungan primer seharusnya dirancang dan diuji secara berkala

untuk memastikan pencegahan lolosnya agen biologis ke dalam lingkungan

kerja secara langsung.

24. Sistem elektronik yang digunakan untuk mendukung pembuatan harus

dikualifikasi sesuai dengan Bab 12 Kualifikasi dan Validasi dan Aneks 7

Sistem Komputerisasi. Setiap pengujian analitik yang dilakukan pada

bahan yang tidak digunakan dalam pembuatan tetapi mendukung

bioinformatika yang menginformasikan proses pembuatan (misal

pengurutan gen pasien) seharusnya divalidasi. Peralatan analitis tersebut

harus memenuhi syarat sebelum digunakan.

- 149 -

BAB 5 PRODUKSI

Umum

25. Produk Terapi Advanced harus memenuhi persyaratan sesuai ketentuan

peraturan perundang-undangan untuk meminimalkan risiko penularan

agen ensefalopati spongiform hewan melalui produk Obat manusia dan

hewan. Keamanan virus untuk Produk Terapi Advanced terapi gen harus

dipastikan dengan sistem yang menjamin mutu bahan awal dan bahan

baku (termasuk bank sel dan stok benih virus) melalui proses produksi.

26. Kondisi pengambilan sampel, penambahan dan pemindahan yang

melibatkan bahan atau vektor yang berpotensi untuk melakukan replikasi

dari donor yang terinfeksi seharusnya dapat mencegah pelepasan

virus/bahan yang terinfeksi.

27. Pada setiap tahap pengolahan, bahan dan produk seharusnya dilindungi

dari mikrob dan kontaminasi lainnya. Strategi pengendalian dan

pemantauan kontaminasi yang tepat seharusnya diterapkan (lihat angka

10). Pertimbangan khusus seharusnya diberikan terhadap risiko

kontaminasi silang antara preparat sel dari donor yang berbeda dan, jika

memungkinkan, dari donor yang memiliki penanda serologis positif yang

berbeda.

28. Penggunaan antimikrob mungkin diperlukan untuk mengurangi bioburden

yang terkait dengan pengadaan jaringan dan sel hidup. Namun,

penggunaan antimikrob tidak menggantikan persyaratan untuk

pembuatan aseptik. Saat antimikrob digunakan, penggunaannya

seharusnya dicatat; antimikrob seharusnya disingkirkan sesegera

mungkin, kecuali jika keberadaannya dalam produk jadi diperkirakan

secara khusus dalam persetujuan uji klinik atau izin edar (misal antibiotik

yang merupakan bagian dari matriks produk jadi). Selain itu, penting untuk

memastikan bahwa antimikrob tidak mengganggu pengujian kontaminasi

mikrob produk atau pengujian sterilitas, dan tidak terdapat di dalam

produk jadi (kecuali dibenarkan secara khusus dalam persetujuan uji klinik

atau izin edar).

29. Label yang diterapkan pada wadah, peralatan atau bangunan dan fasilitas

seharusnya jelas, ditetapkan dengan baik dan sesuai format yang disetujui

pada produsen. Perhatian seharusnya diberikan saat penyiapan,

pencetakan, penyimpanan dan penerapan label. Untuk produk yang

mengandung sel yang berasal dari sel atau jaringan manusia, label donor

seharusnya berisi semua informasi relevan yang diperlukan untuk

memberikan ketertelusuran penuh. Pendekatan/tindakan alternatif

diperbolehkan selama risiko kesalahan administrasi terhadap produk

dimitigasi secara memadai. Untuk Prduk Terapi Advanced uji klinik secara

tersamar, persyaratan untuk menyatakan "penggunaan autologus" dapat

diganti dengan kode tersamar atau mekanisme alternatif setara yang

memastikan ketersamaran dengan tetap menjaga keselamatan pasien.

30. Saat menyiapkan program untuk kegiatan pengemasan primer dan

sekunder, perhatian khusus seharusnya diberikan untuk meminimalkan

risiko kontaminasi silang, ketercampurbauran atau substitusi. Persyaratan

sterilitas dan/atau bioburden rendah seharusnya dipatuhi dan strategi

pemisahan seharusnya diterapkan.

- 150 -

31. Jika sistem tertutup digunakan untuk produksi Produk Terapi Advanced,

pemeriksaan harus dilakukan untuk memastikan bahwa semua bagian

peralatan terhubung dengan cara yang benar untuk memastikan keadaan

tertutup. Perhatian khusus seharusnya diberikan untuk menerapkan

pengujian ini pada sistem otomatis. Jika layak dan berdasarkan prinsip-

prinsip MRM, misal mempertimbangkan pengujian yang dilakukan oleh

pemasok, integritas sistem sekali pakai seharusnya diverifikasi pada

frekuensi yang memadai sebelum digunakan dan setelah penggunaan

secara otomatis. Integritas peralatan yang digunakan kembali harus

diverifikasi sebelum digunakan setelah pembersihan dan sterilisasi.

32. Suatu sistem tidak lagi dianggap tertutup ketika bahan ditambahkan atau

ditarik tanpa teknik aseptik (misal tanpa menggunakan konektor atau filter

steril yang terhubung secara aseptik).

33. Apabila peralatan kromatografi digunakan, strategi pengendalian yang

sesuai untuk matriks, housing dan peralatan terkait (disesuaikan dengan

risiko) seharusnya diterapkan ketika digunakan dalam pembuatan secara

kampanye dan di dalam lingkungan multi-produk. Penggunaan kembali

matriks yang sama pada tahap pengolahan yang berbeda tidak disarankan

karena risiko kontaminasi dari sisa. Setiap penggunaan kembali tersebut

seharusnya didukung oleh data validasi yang sesuai. Kriteria

keberterimaan, kondisi operasi, metode regenerasi, umur pakai, dan

metode sanitasi atau sterilisasi kolom kromatografi seharusnya ditetapkan.

34. Perhatikan dengan cermat persyaratan khusus pada setiap tahap

kriopreservasi, misal laju perubahan suhu selama pembekuan atau

pencairan. Jenis ruang penyimpanan, penempatan dan proses

pengambilan seharusnya meminimalkan risiko kontaminasi silang,

mempertahankan mutu produk dan memfasilitasi pengambilan kembali

yang akurat. Prosedur terdokumentasi harus tersedia untuk penanganan

dan penyimpanan yang aman dari produk dengan penanda serologis positif.

35. Kesesuaian bahan pengemas yang dipilih seharusnya dipertimbangkan.

Daya rekat, daya tahan, dan keterbacaan tulisan yang tercetak pada label

yang digunakan pada wadah yang disimpan pada suhu sangat rendah (-

60°C atau lebih rendah) harus diverifikasi. Selain itu, diperlukan

pendekatan secara menyeluruh untuk meminimalkan risiko pada integritas

penutupan wadah yang dapat terjadi selama penyimpanan pada suhu yang

sangat rendah. Bukti ilmiah harus tersedia untuk mendukung pemilihan

komponen pengemasan utama yang sesuai dan kualifikasi proses

penyegelan wadah/penutupan.

Pencegahan Kontaminasi Silang dalam Produksi

36. Bukti ilmiah pada proses MRM harus digunakan untuk menilai dan

mengendalikan risiko kontaminasi silang yang ditimbulkan oleh produk

yang dibuat. Faktor yang perlu dipertimbangkan meliputi:

a. vektor yang digunakan dan risiko terjadi replikasi virus yang berpotensi

(termasuk tingkat risiko yang berbeda yang berasal dari penggunaan

replikasi terbatas, replikasi cacat, replikasi bersyarat dan vektor yang

tidak berpotensi bereplikasi);

b. desain dan penggunaan fasilitas/peralatan;

- 151 -

c. alur personel dan bahan;

d. pengendalian mikrobiologi dan agen adventitious lainnya;

e. karakteristik bahan awal/zat aktif dan bahan baku;

f. karakteristik proses;

g. kondisi ruang bersih;

h. proses pembersihan; dan

i. kemampuan metode analisis, relatif terhadap batas relevan yang

ditetapkan dari evaluasi produk.

Hasil dari proses MRM menjadi dasar untuk menentukan alur kerja proses

dan kebutuhan sejauh mana bangunan dan fasilitas serta peralatan

didedikasikan. Sistem sekali pakai dapat digunakan untuk produk

tertentu. Hal ini dapat termasuk mendedikasikan bagian tertentu yang

kontak dengan produk atau seluruh fasilitas pembuatan. Pembatasan

kegiatan produksi yang terpisah, terkungkung dalam fasilitas multiproduk

dapat diterima berdasarkan justifikasi ilmiah. Hasil seharusnya ditinjau

bersama dengan strategi pengendalian kontaminasi.

37. Metode yang digunakan untuk sterilisasi, desinfeksi, penghilangan virus

atau inaktivasi seharusnya divalidasi. Dalam kasus di mana proses aktivasi

atau penghilangan virus dilakukan selama pembuatan, seharusnya diambil

langkah-langkah untuk menghindari risiko kontaminasi ulang (lihat angka

43 huruf a).

38. Harus tersedia rencana darurat untuk menangani terlepasnya organisme

hidup. Hal ini mencakup metode dan prosedur pengungkungan,

perlindungan operator, pembersihan, dekontaminasi dan penggunaan

kembali yang aman. Tumpahan organisme hidup yang tidak disengaja

seharusnya ditangani dengan cepat dan aman. Sejalan dengan proses MRM

seharusnya tersedia tindakan dekontaminasi untuk setiap organisme atau

kelompok organisme yang terkait. Langkah-langkah dekontaminasi

seharusnya divalidasi efektivitasnya.

39. Jika jelas terkontaminasi karena tumpahan atau aerosol, atau dari

organisme berbahaya, bahan produksi dan pengawasan, termasuk

dokumen, harus didesinfeksi secara memadai, atau informasi dipindahkan

dengan cara lain. Seharusnya dibuat penilaian dampak terhadap produk

secara langsung dan area lain yang terkena dampak.

40. Risiko kontaminasi silang seharusnya dinilai dengan memperhatikan

karakteristik produk (misal karakteristik biologi bahan awal, kemungkinan

untuk tahan terhadap teknik pemurnian) dan proses pembuatan (misal

penggunaan proses yang memberikan peluang kontaminan mikrob asing

untuk tumbuh). Untuk Produk Terapi Advanced yang tidak dapat

disterilkan, setiap pengolahan secara terbuka (misal pengisian) harus

dilakukan secara aseptik untuk meminimalisasi masuknya kontaminan.

41. Dalam semua tahap pembuatan yang dapat menyebabkan pembentukan

aerosol yang tidak diinginkan (misal sentrifugasi, bekerja di bawah vakum,

homogenisasi, dan sonikasi) langkah-langkah mitigasi yang tepat

seharusnya diterapkan untuk menghindari kontaminasi silang. Tindakan

- 152 -

pencegahan khusus seharusnya diambil ketika bekerja dengan bahan

infeksius.

42. Tindakan untuk mencegah kontaminasi silang sesuai dengan risiko yang

diidentifikasi seharusnya dilakukan. Langkah-langkah yang dapat

dipertimbangkan untuk mencegah kontaminasi silang antara lain:

a. bangunan dan fasilitas terpisah;

b. mendedikasikan seluruh fasilitas pembuatan atau area produksi

terkungkung atas dasar kampanye (pemisahan waktu) diikuti dengan

proses pembersihan yang telah divalidasi efektivitasnya;

c. prosedur pembersihan yang memadai:

i. prosedur pembersihan (teknik, jumlah tahap sanitasi, dll.) harus

disesuaikan dengan karakteristik spesifik produk dan proses

pembuatan;

ii. penilaian risiko seharusnya digunakan untuk menentukan

prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang diperlukan,

termasuk frekuensinya;

iii. harus ada pembersihan dan dekontaminasi yang sesuai di antara

setiap batch; dan

iv. semua prosedur pembersihan dan dekontaminasi harus divalidasi.

d. penggunaan "sistem tertutup" untuk pengolahan dan untuk transfer

bahan atau produk di antara peralatan pengolahan;

e. penggunaan penyangga udara dan kaskade tekanan untuk membatasi

kontaminan potensial di udara dalam area tertentu;

f. pemanfaatan sistem sekali pakai;

g. tindakan terorganisasi lain yang sesuai, seperti:

i. dedikasi bagian tertentu pada peralatan (misal filter) untuk jenis

produk tertentu dengan profil risiko tertentu;

ii. menggunakan pakaian pelindung khusus di dalam area di mana

diolah produk dengan risiko kontaminasi tinggi;

iii. menerapkan tindakan yang memadai untuk menangani limbah, air

bilasan yang terkontaminasi, dan pakaian kotor; dan

iv. membatasi pergerakan personel.

Validasi

43. Selama validasi proses, potensi terbatasnya jumlah jaringan/sel harus

diperhitungkan. Strategi untuk memperoleh pengetahuan terhadap proses

secara maksimal harus diterapkan. Studi validasi seharusnya dilakukan

sesuai dengan prosedur yang ditetapkan. Hasil dan kesimpulan seharusnya

dicatat, khususnya:

- 153 -

a. Produk Terapi Advanced yang dibuat untuk eksplorasi, uji klinis fase

awal (fase I dan fase I/II), agar divalidasi secara proporsional dengan

pengetahuan dan risiko yang terkait dengan fase masing-masing.

Semua proses aseptik dan sterilisasi serta inaktivasi atau penghilangan

virus untuk Produk Terapi Advanced uji klinik dan Produk Terapi

Advanced yang memiliki izin edar agar divalidasi. Efektivitas metode

desinfeksi seharusnya dibuktikan. Untuk semua fase, prinsip-prinsip

sebagaimana diuraikan dalam Aneks 6 Pembuatan Obat Uji Klinik

seharusnya diterapkan.

b. Untuk semua proses aseptik, simulasi proses aseptik seharusnya

dilakukan sebagai bagian dari validasi awal dan diulang setiap enam

bulan sesuai dengan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril. Dalam kasus

produksi yang jarang (yaitu jika interval antara produksi dua batch lebih

dari enam bulan tetapi kurang dari satu tahun), dapat diterima bahwa

uji simulasi proses dilakukan sebelum pembuatan batch berikutnya.

Dengan syarat, hasil uji simulasi proses tersedia sebelum dimulainya

produksi. Setiap penyimpangan terhadap pendekatan ini perlu

dijustifikasi dengan seksama oleh prinsip-prinsip MRM dengan

mempertimbangkan semua aspek sifat produk, mutu produk dan

keselamatan pasien.

c. Jika Produk Terapi Advanced tidak diproduksi secara rutin (yaitu lebih

dari satu tahun), simulasi proses aseptik seharusnya dilakukan

setidaknya sebanyak tiga pengulangan (triplicate) sebelum dimulainya

produksi, dengan melibatkan semua operator terkait. Prinsip-prinsip

MRM seharusnya diterapkan sesuai dengan Aneks 1 Pembuatan Produk

Steril. Setiap penyimpangan terhadap pendekatan ini perlu dijustifikasi

secara seksama menggunakan prinsip-prinsip MRM dengan

mempertimbangkan semua aspek sifat produk, mutu produk dan

keselamatan pasien.

d. Penggunaan bahan pengganti selama validasi proses dapat diterima bila

ada kekurangan bahan awal. Keterwakilan bahan awal pengganti harus

dievaluasi, termasuk usia donor, penggunaan bahan dari donor yang

sehat, sumber anatomis atau karakteristik lain yang berbeda.

e. Jika memungkinkan, pertimbangan harus diberikan untuk melengkapi

penggunaan bahan pengganti dengan sampel dari bahan awal aktual

untuk aspek-aspek kunci dari proses pembuatan. Misal, dalam kasus

Produk Terapi Advanced berdasarkan modifikasi sel, validasi proses

mungkin terbatas pada modifikasi genetik itu sendiri. Aspek lain dapat

divalidasi menggunakan tipe sel pengganti yang representatif.

Pengawasan tipe bahan yang berbeda termasuk bahan aktif Produk Terapi

Advanced

44. Untuk persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan, hal-hal berikut ini

dipersyaratkan:

Zat aktif Produk Terapi Advanced

Ketertelusuran rantai pasokan seharusnya ditetapkan. Risiko terkait, mulai

bahan awal dari bahan aktif hingga produk Obat jadi, seharusnya dinilai

secara formal dan diverifikasi secara berkala. Tindakan yang tepat

seharusnya dilakukan untuk mengurangi risiko terhadap mutu bahan

- 154 -

aktif. Rantai pasokan dan catatan yang mampu telusur untuk setiap bahan

aktif seharusnya tersedia dan disimpan oleh produsen Produk Terapi

Advanced.

Bahan baku dan alat bantu proses

Sebelum menyiapkan proses pembuatan dan perubahan terhadap masing-

masing bahan diterapkan, proses MRM seharusnya dilakukan untuk

menilai risiko kontaminasi dari bahan yang relevan serta pengaruhnya

terhadap seluruh proses pembuatan dan produk yang dihasilkan. Tindakan

yang tepat seharusnya dilakukan untuk mengurangi risiko terhadap mutu

bahan.

Bahan kontak langsung dengan Produk Terapi Advanced selama

pembuatan dan penyimpanan

Semua bahan yang kontak langsung dengan Produk Terapi Advanced

seharusnya memiliki mutu yang sesuai. Risiko kontaminasi mikrobiologi

seharusnya dinilai terutama untuk sistem sekali pakai.

45. Hanya bahan yang telah diluluskan oleh bagian pengawasan mutu dan

yang masih dalam masa kedaluwarsa atau tanggal pengujian ulang yang

boleh digunakan. Bila hasil pengujian yang diperlukan tidak tersedia,

penggunaan bahan untuk diolah harus mempertimbangkan risiko gagal

dan dampak potensialnya pada batch lain yang harus dijelaskan dan dinilai

berdasarkan prinsip MRM. Dalam kasus seperti itu, pelulusan produk jadi

tergantung pada hasil yang memuaskan dari pengujian bahan awal

tersebut.

46. Kualifikasi berkala pemasok (misal produsen dan distributor) terhadap

semua bahan untuk memastikan bahwa mereka mematuhi persyaratan

CPOB yang relevan seharusnya dilakukan. Apakah audit setempat perlu

dilakukan pada bangunan dan fasilitas produsen atau distributor

seharusnya ditentukan berdasarkan prinsip-prinsip MRM. Umumnya,

audit perlu dilakukan terhadap pemasok semua bahan yang ditetapkan

sebagai bahan kritis dalam proses pembuatan sesuai dengan profil risiko

produknya (PRP).

47. Penerapan prinsip-prinsip MRM pada rantai pasokan secara keseluruhan

merupakan bagian penting dari proses untuk memahami risiko terhadap

mutu. Prinsip quality by design (QbD) sebagaimana dijelaskan dalam ICH

Q8 Guideline on Pharmaceutical Development dapat diterapkan:

a. Pemegang izin edar seharusnya menetapkan komposisi bahan aktif

Produk Terapi Advanced, bahan awal, bahan baku dan bahan lain

seperti sistem sekali pakai, bahan pengemas primer dan bahan lain

yang kontak langsung dengan produk selama pembuatan dengan

menggunakan Profil Risiko Produk (Product Risk Profiles/PRP). PRP

seharusnya digunakan untuk menjustifikasi tingkat pengawasan yang

berlaku untuk bahan individu.

b. Menetapkan Profil Produk Target Mutu (Quality Target Product

Profile/QTPP) dan menentukan Atribut Mutu Kritis (Critical Quality

Attributes/CQA) dan Parameter Proses Kritis (Critical Process

Parameters/CPP) untuk Produk Terapi Advanced agar dapat

menentukan PRP dengan tepat.

- 155 -

c. Untuk setiap bahan yang digunakan, identifikasi risiko terhadap mutu,

keamanan

dan

fungsinya,

mulai

dari

sumbernya

hingga

penggabungannya ke dalam bentuk sediaan produk jadi. Hal-hal untuk

dipertimbangkan seharusnya mencakup, tetapi tidak terbatas pada:

i. ensefalopati spongiform menular;

ii. potensi kontaminasi virus;

iii. potensi kontaminasi mikrobiologi atau endotoksin/pirogen;

iv. secara umum, potensi adanya zat pengotor yang berasal dari bahan

baku, atau yang dihasilkan sebagai bagian dari proses dan terbawa

ke dalam produk;

v. jaminan sterilitas dari bahan yang diklaim steril;

vi. potensi adanya pengotor yang terbawa dari proses lain, karena tidak

adanya peralatan dan/atau fasilitas khusus;

vii. pengendalian lingkungan dan kondisi penyimpanan/transportasi

termasuk manajemen rantai dingin; jika sesuai dan

viii. stabilitas.

d. Sehubungan dengan penggunaan dan fungsi masing-masing bahan,

pertimbangkan hal-hal berikut:

i. bentuk sediaan farmasi dan penggunaan produk Obat yang

mengandung bahan tersebut;

ii. fungsi bahan dalam formulasi, dan untuk produk terapi gen dampak

pada ekspresi gen bahan tersebut;

iii. tingkat di mana fungsi produk akhir tergantung dari bahan yang

dinilai dan seberapa besar kemungkinannya untuk diawasi lebih

lanjut ke dalam proses pembuatan (yaitu jika urutan gen salah,

seberapa mudah hal ini dapat dideteksi dan diperbaiki atau jika

produk terkontaminasi seberapa besar kemungkinan hal ini dapat

dideteksi atau diperbaiki dalam proses pembuatan);

iv. waktu penyiapan bahan sehubungan dengan waktu pemberian

produk akhir;

v. jumlah bahan yang kecil (5-50 mg) terutama implikasinya terhadap

ukuran batch produk;

vi. setiap ditemukan cacat mutu/pemalsuan, baik secara global

maupun di tingkat perusahaan lokal terkait dengan bahan tersebut;

vii. potensi atau diketahui adanya dampak terhadap CQA dan CPP

Produk Terapi Advanced; dan

viii. faktor lain yang diidentifikasi atau diketahui relevan untuk

menjamin keselamatan pasien.

- 156 -

e.

Dokumentasikan profil risiko sebagai rendah, sedang, atau tinggi

berdasarkan penilaian di atas dan gunakan hasil ini untuk

menentukan PRP. Atas dasar ini, pemegang izin edar seharusnya

menetapkan dan mendokumentasikan unsur-unsur CPOB yang

diperlukan untuk mengendalikan dan mempertahankan QTPP.

f. Setelah PRP dan CPOB yang sesuai telah ditetapkan, tinjauan risiko

berkelanjutan seharusnya dilakukan melalui mekanisme seperti:

i. jumlah cacat yang terkait dengan batch masing-masing bahan yang

diterima;

ii. jenis/tingkat keparahan cacat tersebut;

iii. pemantauan dan analisis tren mutu bahan;

iv. pengamatan tren atribut mutu produk Obat; hal ini akan tergantung

pada sifat dan peran material; dan

v. perubahan tindakan terorganisasi atau tindakan prosedur atau

teknis/proses yang terdeteksi pada produsen bahan.

g. Memasukkan PRP ke dalam persetujuan uji klinik atau izin edar

sebagaimana berlaku.

h. QTPP, setelah disetujui dalam proses produksi oleh Badan Pengawas

Obat dan Makanan, seharusnya dapat memandu Industri Farmasi

menentukan pengendalian mana yang penting dan mana yang dapat

diabaikan. Industri Farmasi seharusnya memiliki strategi pengendalian

yang menjustifikasi tingkat (parameter) pengujian bahan awal yang

diterima.

48. Untuk menghindari kontaminasi dan meminimalkan variabilitas bahan,

perhatian khusus harus diberikan. Spesifikasi yang terkait dengan produk

(seperti yang ada di monografi farmakope, persetujuan uji klinik, atau izin

edar), akan menentukan apakah dan pada tahap apa zat dan bahan dapat

memiliki tingkat bioburden yang ditentukan atau perlu steril.

49. Bila sterilisasi akhir pada produk tidak memungkinkan dan kemampuan

untuk menghilangkan produk sampingan mikrob terbatas, pengendalian

dipersyaratkan untuk mutu bahan dan proses pembuatan aseptik dianggap

lebih penting. Jika persetujuan uji klinik atau izin edar memperbolehkan

jenis dan tingkat bioburden zat aktif Produk Terapi Advanced, strategi

pengendalian seharusnya memuat cara mempertahankan dalam batas

yang ditentukan.

50. Pemilihan, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahan awal,

bahan baku dan bahan yang kontak langsung dengan produk selama

pembuatan dan penyimpanan (misal sistem sekali pakai) bersama dengan

pengadaan dan penerimaannya seharusnya didokumentasikan sebagai

bagian dari sistem mutu Industri Farmasi. Tingkat pengendalian

seharusnya proporsional dengan risiko yang ditimbulkan oleh masing-

masing bahan dengan mempertimbangkan sumbernya, proses pembuatan,

kompleksitas rantai pasokan, dan penggunaan akhir bahan yang

dimasukkan ke dalam Produk Terapi Advanced. Bukti pendukung untuk

setiap persetujuan pemasok/bahan seharusnya dipelihara. Personel yang

terlibat dalam aktivitas ini seharusnya memiliki pengetahuan terkini

- 157 -

tentang pemasok, rantai pasokan, dan risiko yang terkait. Jika

memungkinkan, bahan-bahan ini seharusnya dibeli langsung dari

produsen atau pemasok yang disetujui.

51. Untuk bahan awal yang berasal dari manusia, perjanjian antara produsen

Produk Terapi Advanced (atau, jika sesuai, pemegang izin edar) dan

pemasok (termasuk lembaga penyedia darah dan jaringan) seharusnya

memuat ketentuan yang jelas mengenai transfer informasi. Secara khusus,

hal ini seharusnya mencakup hasil pengujian yang dilakukan oleh

pemasok, data ketertelusuran, dan transmisi informasi donor kesehatan

yang mungkin tersedia setelah pasokan yang dapat berdampak pada mutu

atau keamanan Produk Terapi Advanced yang dibuat. Ketentuan peraturan

perundang-undangan yang dipersyaratkan sebagai bagian dari donasi dan

pengadaan darah manusia dan komponen darah, sel progenitor

hematopoietik, jaringan dan sel manusia untuk keperluan pembuatan

harus dipatuhi.

52. Persyaratan mutu yang ditetapkan oleh Industri Farmasi dalam izin edar

atau persetujuan uji klinik untuk bahan yang diklasifikasikan sebagai kritis

selama proses MRM (menurut profil PRP) harus didiskusikan dan

disepakati dengan pemasok selama siklus hidup produk. Aspek yang tepat

dari produksi, pengujian dan pengawasan, termasuk penanganan,

pelabelan, pengemasan dan persyaratan distribusi, keluhan, penarikan

kembali dan prosedur penolakan harus didokumentasikan dalam

perjanjian mutu formal.

Sel, Jaringan dan Darah yang Digunakan sebagai Bahan Awal

53. Donasi, pengadaan dan pengujian darah, jaringan dan sel manusia yang

digunakan sebagai bahan awal Produk Terapi Advanced seharusnya sesuai

dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.

a. Pengadaan, donasi dan pengujian darah, sel dan jaringan diatur di

beberapa negara. Lokasi pemasok tersebut harus memiliki persetujuan

yang sesuai dari otoritas yang berwenang yang seharusnya diverifikasi

sebagai bagian dari manajemen pemasok.

b. Untuk terapi sel, pemeliharaan proses aseptik mulai dari saat

pengadaan sel melalui pengolahan sampai pemberian kembali kepada

pasien seharusnya dipastikan.

c. Dimana sel atau jaringan manusia diimpor, harus memenuhi standar

mutu dan keamanan nasional yang setara. Ketertelusuran dan

pemberitahuan mengenai reaksi efek samping yang serius dan kejadian

tidak diinginkan yang serius dapat diatur dalam ketentuan peraturan

perundang-undangan.

d. Terdapat beberapa contoh di mana pengolahan darah, jaringan dan sel

yang digunakan sebagai bahan awal Produk Terapi Advanced akan

dilakukan di lembaga penyedia darah atau jaringan. Hal ini hanya

diperbolehkan jika diizinkan oleh ketentuan peraturan perundang-

undangan (misal bahan akan dikompromikan dan pengolahan hanya

melibatkan sedikit manipulasi).

e. Darah, jaringan dan sel diluluskan oleh Penanggung Jawab Pemastian

Mutu pada lembaga penyedia darah atau jaringan sebelum dikirim ke

- 158 -

produsen Produk Terapi Advanced. Setelah itu, berlaku pengawasan

bahan awal produk Obat seperti biasanya. Hasil pengujian terhadap

semua jaringan/sel yang dipasok oleh lembaga penyedia jaringan

seharusnya tersedia untuk industri produk Obat. Informasi tersebut

harus digunakan untuk membuat keputusan mengenai pemisahan dan

penyimpanan bahan yang sesuai. Dalam kasus di mana pembuatan

harus dimulai sebelum menerima hasil pengujian dari lembaga

penyedia jaringan, jaringan dan sel dapat dikirim ke industri produk

Obat, asalkan tersedia pengendalian untuk mencegah kontaminasi

silang dengan jaringan dan sel yang telah diluluskan oleh Penanggung

Jawab Pemastian Mutu lembaga penyedia jaringan.

f. Suatu perjanjian teknis yang secara jelas menguraikan tanggung jawab

seharusnya tersedia pada semua pihak yang terlibat (misal produsen,

penyedia jaringan, sponsor, pemegang izin edar).

g. Pengangkutan darah, jaringan dan sel ke lokasi pembuatan harus

dikendalikan dengan persetujuan tertulis antara pihak-pihak yang

bertanggung jawab. Lokasi pembuatan seharusnya memiliki bukti

dokumenter tentang kepatuhan terhadap kondisi penyimpanan dan

pengangkutan yang ditentukan.

h. Kelanjutan persyaratan ketertelusuran mulai dari lembaga penyedia

jaringan sampai ke penerima, dan sebaliknya, termasuk bahan yang

kontak dengan sel atau jaringan seharusnya dipertahankan.

Lot benih dan sistem bank sel

54. Sistem induk dan lot benih dari virus dan/atau bank sel harus tersedia jika

produksi Produk Terapi Advanced alogenik melibatkan perbanyakan pada

kultur sel, embrio atau hewan untuk mencegah penyimpangan sifat yang

tidak diinginkan, akibat dari subkultur berulang.

55. Jumlah perbanyakan (penggandaan, pasase) antara lot benih atau bank sel,

bahan aktif dan produk jadi harus konsisten dengan spesifikasi dalam

persetujuan izin edar atau persetujuan uji klinik.

56. Sebagai bagian dari manajemen siklus hidup produk, pembentukan lot

benih dan bank sel, termasuk generasi induk dan generasi kerja, serta

pemeliharaan dan penyimpanan, seharusnya dilakukan di bawah kondisi

CPOB yang sesuai. Hal ini seharusnya mencakup lingkungan yang

dikendalikan dengan tepat untuk melindungi lot benih dan bank sel dan

personel yang menanganinya. Selama pembuatan lot benih dan bank sel,

seharusnya tidak ada bahan hidup atau menular lainnya (misal virus, lini

sel) yang ditangani secara bersamaan di area yang sama atau oleh orang

yang sama. Untuk semua tahap sebelum pembentukan benih induk atau

generasi (pasase) bank sel, prinsip-prinsip CPOB dapat diterapkan. Untuk

semua tahapan bank pra-induk, dokumentasi seharusnya tersedia untuk

mendukung ketertelusuran. Semua masalah yang terkait dengan

komponen yang digunakan selama pengembangan dengan dampak

potensial pada keamanan produk (misal reagen asal biologis) dari sumber

awal dan pengembangan genetik seharusnya didokumentasikan.

57. Setelah penetapan bank induk dan bank sel kerja serta lot benih induk dan

benih kerja, prosedur karantina dan pelulusan seharusnya diikuti. Hal ini

seharusnya mencakup karakterisasi yang memadai dan pengujian

- 159 -

kontaminan. Kesesuaian penggunaan yang berkelanjutan seharusnya

ditunjukkan lebih lanjut oleh konsistensi karakteristik dan mutu batch

produk yang berurutan. Bukti stabilitas dan pemulihan benih dan bank

seharusnya didokumentasikan dan catatan seharusnya disimpan dengan

cara yang memungkinkan untuk evaluasi tren.

58. Lot benih dan bank sel seharusnya disimpan dan digunakan sedemikian

rupa untuk meminimalkan risiko kontaminasi atau perubahan (misal

disimpan dalam fase uap nitrogen cair dalam wadah tertutup). Langkah-

langkah pengendalian untuk penyimpanan benih dan/atau sel yang

berbeda di area atau peralatan yang sama seharusnya mencegah

kecampurbauran dan mempertimbangkan sifat infeksius bahan untuk

mencegah kontaminasi silang.

59. Produk Terapi Advanced berbasis sel sering dihasilkan dari stok sel yang

diperoleh dari sejumlah pasase yang terbatas. Berbeda dengan sistem dua

tingkat bank sel induk dan kerja, jumlah produksi yang berjalan dari stok

sel dibatasi oleh jumlah alikuot yang diperoleh setelah ekspansi dan tidak

mencakup seluruh siklus hidup produk. Perubahan stok sel harus

tercantum dalam persetujuan izin edar/persetujuan uji klinik dan dengan

demikian dicakup oleh protokol validasi dan komparabilitas, karena

variabilitas antar donor dapat mengubah produk.

60. Wadah penyimpanan seharusnya disegel, diberi label dengan jelas dan

disimpan pada suhu yang sesuai. Stok persediaan harus disimpan. Suhu

penyimpanan dan, jika digunakan, kadar nitrogen cair seharusnya terus

dipantau. Penyimpangan terhadap batas yang ditetapkan dan tindakan

perbaikan dan pencegahan yang diambil seharusnya dicatat.

61. Lebih baik membagi stok dan menyimpan stok terbagi di lokasi yang

berbeda untuk meminimalkan risiko kerugian total. Pengendalian di lokasi

tersebut seharusnya memberikan jaminan yang diuraikan dalam paragraf

sebelumnya.

62. Kondisi penyimpanan dan penanganan stok seharusnya dikelola menurut

prosedur dan parameter yang sama. Wadah yang sudah dikeluarkan dari

sistem manajemen lot benih/bank sel, tidak boleh dikembalikan ke

persediaan.

BAB 7 PENGAWASAN MUTU

63. Pengawasan selama proses pada Produk Terapi Advanced sangat berperan

untuk memastikan konsistensi mutu. Pengujian pengawasan selama

proses harus dilakukan pada tahap produksi yang sesuai untuk

mengendalikan kondisi-kondisi yang penting terhadap mutu produk jadi.

Umum

64. Penanggung Jawab Pengawasan Mutu bertanggung jawab atas

pengendalian bahan aktif Produk Terapi Advanced, bahan awal, bahan

baku dan bahan lain seperti bahan pengemas primer dan bahan lain yang

kontak langsung dengan produk selama pembuatan serta alat kesehatan

yang digunakan dalam kombinasi dengan Produk Terapi Advanced.

Selanjutnya, Penanggung Jawab Pengawasan Mutu bertanggung jawab

untuk mengawasi mutu Produk Terapi Advanced sepanjang seluruh tahap

- 160 -

pembuatan. Dilakukan verifikasi kecocokan antara bahan awal dan donor

terhadap penerima.

65. Sampel seharusnya mewakili batch bahan atau produk dari mana sampel

tersebut diambil. Sampel lain juga dapat diambil untuk memantau kondisi

terburuk dari suatu proses (misal awal atau akhir proses). Rencana

pengambilan sampel yang digunakan seharusnya dijustifikasi dengan tepat

dan berdasarkan pendekatan manajemen risiko. Jenis sel tertentu (misal

sel autologus yang digunakan dalam Produk Terapi Advanced) mungkin

tersedia dalam jumlah terbatas dan, jika diizinkan dalam persetujuan uji

klinik atau persetujuan izin edar, strategi pengujian yang dimodifikasi dan

retensi sampel dapat dikembangkan dan didokumentasikan.

66. Wadah sampel seharusnya diberi label yang menunjukkan isinya, dengan

nomor batch, tanggal pengambilan sampel dan wadah dari mana sampel

diambil. Wadah sampel seharusnya dikelola untuk meminimalkan risiko

ketercampurbauran dan untuk melindungi sampel dari kondisi

penyimpanan yang merugikan. Jika wadah terlalu kecil, penggunaan kode

tersamar yang memenuhi syarat atau cara lain yang memungkinkan akses

ke informasi ini seharusnya dipertimbangkan.

67. Sesuai dengan persyaratan Aneks 11 Sampel Pembanding dan Sampel

Pertinggal, harus diambil sampel referensi dari batch bahan awal, bahan

baku, bahan pengemas dan produk jadi. Sebagai prinsip umum, sampel

referensi seharusnya berukuran cukup untuk memungkinkan pelaksanaan

setidaknya dua kali pengujian penuh pada batch yang diperkirakan dalam

persetujuan uji klinik atau persetujuan izin edar. Dalam hal proses

berkelanjutan, dimana bahan aktif Produk Terapi Advanced akan segera

diubah menjadi produk Obat Produk Terapi Advanced, hanya sampel

referensi dari produk Obat Produk Terapi Advanced yang perlu diambil.

Namun, pengambilan sampel referensi mungkin tidak selalu memadai

karena kelangkaan bahan atau ukuran batch yang terbatas. Dalam kasus

ini, pendekatan alternatif seharusnya dijustifikasi dan disahkan dalam

persetujuan uji klinik/persetujuan izin edar terkait.

68. Sampel bahan awal seharusnya secara umum disimpan selama dua tahun

setelah pelulusan batch. Namun, retensi sampel mungkin sulit karena

kelangkaan bahan. Karena keterbatasan ini, dapat dijustifikasi untuk tidak

menyimpan sampel referensi sel/jaringan yang digunakan sebagai bahan

awal dalam kasus tertentu. Dalam kasus lain, di mana kelangkaan bahan

juga menjadi perhatian, strategi pengambilan sampel dapat disesuaikan

berdasarkan penilaian risiko dan dilakukan tindakan mitigasi yang tepat.

Untuk kasus di mana bahan awal adalah sistem bank sel yang telah mapan,

tidak perlu menyimpan vial bank sel khususnya untuk tujuan sampel

referensi.

69. Sesuai dengan persyaratan Aneks 11 Sampel Pembanding dan Sampel

Pertinggal, sampel dari unit yang dikemas penuh (sampel retensi) harus

disimpan per batch setidaknya satu tahun setelah tanggal kedaluwarsa.

Bila tidak memungkinkan untuk menyimpan sampel retensi, foto atau

salinan label dapat diterima untuk dimasukkan dalam catatan batch.

70. Periode retensi yang lebih pendek seperti yang disebutkan pada angka 68

dan 69 dapat dibenarkan berdasarkan stabilitas dan umur simpan produk.

Dalam kasus umur simpan yang pendek, industri seharusnya

mempertimbangkan apakah retensi sampel dalam kondisi yang

- 161 -

memperpanjang umur simpan (seperti kriopreservasi) mewakili tujuan yang

dimaksudkan. Misal, kriopreservasi sel segar dapat membuat sampel tidak

memadai untuk tujuan karakterisasi tetapi sampel mungkin memadai

untuk pengawasan sterilitas atau keamanan virus (volume sampel dapat

dikurangi sesuai dengan tujuan yang dimaksudkan). Ketika penyimpanan

sampel dianggap tidak memadai untuk tujuan yang dimaksudkan, industri

seharusnya mempertimbangkan pendekatan alternatif yang dapat

dibenarkan secara ilmiah.

Program stabilitas on-going

71. Protokol untuk program stabilitas yang sedang berjalan dapat berbeda dari

studi awal stabilitas jangka panjang seperti yang disampaikan dalam

dokumen izin edar asalkan hal ini dijustifikasi dan didokumentasikan

dalam protokol (misal frekuensi pengujian atau saat perbaikan dengan

kondisi yang sesuai). Studi stabilitas terhadap produk yang dilarutkan dan

dicairkan dilakukan selama pengembangan produk dan tidak perlu

dilakukan pada stabilitas on-going.

Pelulusan

72. Pada umumnya, batch Produk Terapi Advanced hanya boleh diluluskan

untuk dijual atau dipasok ke pasar setelah diluluskan oleh Penanggung

Jawab Pemastian Mutu. Spesifikasi pelulusan batch tidak terbatas pada

hasil analitis (termasuk hasil di luar spesifikasi (HULS)). Sesuai dengan Bab

1 Sistem Mutu Industri Farmasi angka 1.4 huruf p, Bab 2 Personalia angka

2.7 dan Bab 7 Pengawasan Mutu angka 7.56 Penanggung Jawab Pemastian

Mutu seharusnya menilai mutu setiap batch dengan mempertimbangkan

catatan pengolahan, hasil dari pemantauan lingkungan, pemantauan

parameter proses, hasil analisis dan semua penyimpangan terhadap

prosedur standar dan protokol. Sampai suatu batch diluluskan, batch

seharusnya tetap berada di lokasi pembuatan atau dikirim dalam status

karantina ke lokasi lain, yang telah disetujui dan diawasi dengan tepat

dalam sistem mutu Industri Farmasi. Umumnya, produk jadi yang tidak

memenuhi spesifikasi pelulusan seharusnya tidak diberikan kepada pasien

kecuali jika ada justifikasi.

73. Untuk Produk Terapi Advanced dengan umur simpan yang pendek, di mana

uji analitik yang ditetapkan mungkin tidak memungkinkan pelulusan batch

sebelum pemberian produk, metode alternatif untuk memperoleh data yang

setara seharusnya dipertimbangkan (misal metode mikrobiologi cepat).

Sertifikasi batch produk dengan masa simpan pendek yang dilakukan

sebelum penyelesaian semua pengawasan mutu produk harus

mendapatkan persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan.

a. Harus ada strategi pengendalian yang sesuai, dibangun atas dasar

pemahaman yang lebih baik tentang kinerja produk dan proses. Hal ini

harus memperhitungkan pengendalian dan atribut bahan awal, bahan

baku dan produk antara.

b. Prosedur untuk sertifikasi batch seharusnya memberikan uraian yang

tepat dan rinci tentang seluruh prosedur pelulusan, termasuk tanggung

jawab semua personel yang terlibat dalam penilaian data produksi dan

analitis.

- 162 -

c. Prosedur sertifikasi batch dan pelulusan Produk Terapi Advanced

dengan umur simpan pendek dapat dilakukan dalam dua tahap atau

lebih:

i. Penilaian oleh personel yang bertanggung jawab terhadap catatan

pengolahan batch, hasil pemantauan lingkungan (bila relevan) yang

seharusnya mencakup kondisi produksi, semua penyimpangan dari

prosedur standar dan protokol serta hasil analisis yang tersedia

untuk ditinjau dalam penyiapan pelulusan awal oleh Penanggung

Jawab Pemastian Mutu.

ii. Penilaian pengujian analisis akhir dan informasi lain yang tersedia

untuk pelulusan akhir oleh Penanggung Jawab Pemastian Mutu.

Prosedur seharusnya tersedia untuk menjelaskan tindakan yang

akan diambil (termasuk hubungan dengan staf klinis) bila diperoleh

hasil pengujian di luar spesifikasi. Kejadian tersebut seharusnya

diselidiki secara penuh dan tindakan perbaikan dan pencegahan

yang relevan diambil untuk mencegah terulangnya kembali.

d. Peningkatan ketergantungan pada validasi proses seharusnya

dipertimbangkan sebagai data pendukung untuk pelulusan batch jika

tidak ada panel hasil analisis yang lengkap, bahkan dalam kasus

Produk Terapi Advanced uji klinik.

e. Penilaian yang berkesinambungan terhadap efektivitas sistem mutu

farmasi harus dilakukan. Hal ini termasuk catatan yang disimpan

dengan cara yang memungkinkan evaluasi tren.

BAB 9 KELUHAN DAN PENARIKAN PRODUK

PENARIKAN PRODUK DAN TINDAKAN PENGURANGAN RISIKO POTENSIAL

LAIN

74. Jika informasi kesehatan donor baru tersedia setelah pengadaan dan hal

itu akan mempengaruhi mutu produk maka prosedur look-back yang

disetujui harus dimulai. Hal ini melibatkan analisis risiko dan kebutuhan

akan tindakan perbaikan atau pencegahan.

75. Selain penarikan kembali, tindakan pengurangan risiko lainnya dapat

dipertimbangkan untuk mengelola risiko yang ditimbulkan oleh cacat

mutu, seperti transmisi informasi yang tepat kepada profesional kesehatan

yang mungkin penting untuk produk di mana gangguan terhadap

pengobatan yang terinterupsi bagi pasien menimbulkan risiko yang lebih

tinggi daripada penggunaan produk yang ditarik.

Dalam kasus seperti itu, produsen perlu memberikan informasi kepada

dokter yang merawat dan kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Pemberitahuan cacat mutu, sinyal farmakovigilans, dan pemberitahuan

lainnya juga seharusnya dikirim sebagaimana diatur dalam ketentuan

peraturan perundang-undangan.

76. Untuk menguji ketangguhan prosedur penarikan kembali (atau

pemberitahuan

kepada

profesional

kesehatan)

seharusnya

dipertimbangkan untuk melakukan simulasi penarikan atau simulasi

penyebaran informasi yang sesuai kepada profesional kesehatan. Evaluasi

tersebut seharusnya mencakup baik dalam jam kerja maupun di luar jam

kerja. Frekuensi simulasi penarikan (atau simulasi penyebaran informasi

- 163 -

yang sesuai kepada profesional kesehatan) seharusnya dijustifikasi oleh

Industri Farmasi dengan mempertimbangkan faktor-faktor yang mungkin

dapat menimbulkan risiko yang didapat dari data pengembangan produk

dan kompleksitas pasokan. Untuk produk yang mendapatkan izin edar,

simulasi tahunan dianjurkan kecuali jika ada justifikasi.

BAB 10 DOKUMENTASI

Spesifikasi

77. Spesifikasi bahan awal dan bahan baku Produk Terapi Advanced dapat

memerlukan dokumentasi tambahan mengenai sumber, asal, rantai

distribusi, metode pembuatan dan pengawasan yang diterapkan, untuk

memastikan tingkat pengendalian dan pengawasan yang sesuai termasuk

mutu mikrobiologi.

78. Beberapa produk mungkin mempersyaratkan definisi spesifik mengenai

bahan yang membentuk suatu batch.

Ketertelusuran

79. Apabila sel dan jaringan manusia digunakan, ketertelusuran penuh

dipersyaratkan mulai dari bahan awal dan baku baku, termasuk seluruh

bahan yang kontak dengan sel dan jaringan melalui konfirmasi penerimaan

produk pada titik penggunaan dengan mempertahankan privasi individu

dan kerahasiaan informasi terkait kesehatan, berdasarkan ketentuan

peraturan perundang-undangan.

80. Untuk bahan awal yang berasal dari manusia, identifikasi pemasok dan

lingkungan anatomi asal sel/jaringan/virus (atau, jika sesuai, identifikasi

galur sel, bank sel induk, lot benih) seharusnya diuraikan.

81. Seharusnya dibangun suatu sistem yang memungkinkan untuk pelacakan

dua arah sel/jaringan yang terkandung di dalam Produk Terapi Advanced

mulai dari titik pengambilan, pembuatan, hingga pengiriman produk akhir

ke penerima. Sistem ini dapat secara manual atau otomatis. Sistem ini

seharusnya digunakan sepanjang siklus hidup pembuatan mencakup uji

klinik dan batch komersial.

82. Catatan yang mampu telusur seharusnya disimpan sebagai dokumen yang

dapat diaudit dan secara jelas terkait dengan catatan batch yang relevan.

Sistem penyimpanan seharusnya menjamin data yang mampu telusur dan

mudah diakses, dalam hal terjadi kejadian tidak diinginkan pada pasien.

83. Catatan mampu telusur untuk produk berbasis sel dan jaringan dan

Produk Terapi Advanced yang dibuat sesuai individu harus disimpan

selama 30 (tiga puluh) tahun setelah tanggal kedaluwarsa produk kecuali

jika disebutkan lain dalam persetujuan izin edar/persetujuan uji klinik

atau ketentuan peraturan perundang-undangan. Pemeliharaan utama

seharusnya dilakukan untuk menjaga ketertelusuran produk. Persyaratan

sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan terkait dengan

persyaratan ketertelusuran dan pemberitahuan kejadian dan reaksi efek

samping yang serius diterapkan pada komponen darah saat digunakan

sebagai bahan awal atau bahan baku dalam proses pembuatan produk

Obat. Sel manusia termasuk sel hematopoetik harus memenuhi prinsip-

- 164 -

prinsip yang tercantum dalam ketentuan peraturan perundang-undangan

terkait ketertelusuran.

84. Apabila sel xenogenik digunakan sebagai bahan awal Produk Terapi

Advanced, informasi identifikasi donor hewan yang diperbolehkan

seharusnya disimpan selama 30 (tiga puluh) tahun kecuali jika disebutkan

lain di dalam persetujuan izin edar/persetujuan uji klinik atau ketentuan

peraturan perundang-undangan.

BAB 11 KEGIATAN ALIH DAYA

LAIN-LAIN

85. Pengumpulan bahan awal dan pengujian yang sangat terspesialisasi (misal

pengujian kariotipe, pengurutan eksom) dapat dialihdayakan ke pihak

ketiga yang tidak berlisensi CPOB dengan ketentuan:

a. ada alasan dan justifikasi di dalam sistem mutu;

b. pemberi kontrak bertanggung jawab untuk memastikan bahwa

penerima kontrak menerapkan tingkat sistem mutu yang setara dengan

CPOB; tingkat risiko terhadap produk dan kegiatan yang dilakukan

dikaji dengan menggunakan prinsip-prinsip Manajemen Risiko Mutu;

dan

c. bahwa kualifikasi/validasi secara proporsional yang sesuai dilakukan

(dengan mengacu pada Bab 12 Kualifikasi dan Validasi dan Aneks 13

Manajemen Risiko Mutu) untuk menunjukkan bahwa kegiatan tersebut

tidak merugikan mutu produk yang dibuat.

BAGIAN B: STANDAR SPESIFIK UNTUK JENIS-JENIS PRODUK TERTENTU

B1. PRODUK YANG BERASAL DARI HEWAN

Standar ini berlaku untuk bahan hewani, yang mencakup bahan dari

sarana seperti rumah potong hewan. Karena rantai pasokan bisa sangat

luas dan kompleks, pengawasan berbasis pada prinsip-prinsip MRM perlu

diterapkan, lihat juga persyaratan yang sesuai monografi farmakope,

termasuk kebutuhan untuk pengujian khusus pada tahap yang

ditentukan. Dokumentasi untuk menunjukkan ketertelusuran rantai

pasokan dan peran yang jelas dari partisipan dalam rantai pasokan,

biasanya termasuk peta proses yang cukup rinci dan terkini, seharusnya

tersedia.

1. Program pemantauan seharusnya tersedia untuk penyakit hewan yang

berisiko pada kesehatan manusia. Industri harus memperhitungkan

laporan dari sumber terpercaya tentang prevalensi penyakit nasional

ketika menyusun penilaian risiko dan faktor-faktor mitigasinya. Hal ini

seharusnya dilengkapi dengan informasi tentang program pemantauan

dan pengendalian kesehatan di tingkat nasional dan sumber lokal

dimana hewan diambil (misal peternakan atau penggemukan) dan

tindakan pengendalian yang dilakukan selama transportasi ke rumah

potong hewan.

2. Langkah-langkah pengendalian terhadap bahan awal dan bahan baku

di sarana seperti rumah potong hewan seharusnya mencakup unsur-

- 165 -

unsur yang sesuai dari Sistem Manajemen Mutu untuk memastikan

tingkat pelatihan operator yang memuaskan, ketertelusuran bahan,

pengawasan dan konsistensi. Langkah-langkah ini dapat diambil dari

sumber di luar standar CPOB tetapi seharusnya ditunjukkan untuk

memberikan tingkat pengawasan yang setara. Bahan awal xenogenik

seharusnya mematuhi ketentuan peraturan perundang-undangan

lainnya.

3. Langkah-langkah pengendalian terhadap bahan awal atau bahan baku

seharusnya tersedia, yang mencegah intervensi, yang dapat

mempengaruhi mutu bahan, atau yang setidaknya memberikan bukti

kegiatan tersebut, selama perkembangannya melalui pembuatan dan

rantai pasokan. Ini termasuk pergerakan bahan antar lokasi

pengumpulan awal, pemurnian sebagian dan akhir, lokasi

penyimpanan dan distributor. Rincian pengaturan tersebut

seharusnya dicatat dalam sistem yang mampu telusur dan setiap

pelanggaran yang dicatat, diselidiki dan diambil tindakan.

4. Audit rutin pemasok bahan awal atau bahan baku seharusnya

dilakukan untuk memverifikasi kepatuhan terhadap pengendalian

bahan pada berbagai tahap yang berbeda pada pembuatan. Masalah

harus

diselidiki

sampai

kedalaman

yang

sesuai

dengan

signifikansinya, dimana dokumentasi secara lengkap harus tersedia

termasuk untuk memastikan tindakan perbaikan dan pencegahan

yang efektif telah dilakukan.

5. Sel, jaringan dan organ yang dimaksudkan untuk pembuatan produk

Obat berbasis sel xenogenik seharusnya diperoleh hanya dari hewan

yang telah dibiakkan di penangkaran dan dikarantina khusus untuk

tujuan ini dan dalam keadaan apapun sel, jaringan dan organ dari

hewan liar atau dari rumah potong hewan tidak boleh digunakan.

Jaringan hewan indukan juga tidak boleh digunakan. Status

kesehatan hewan seharusnya dipantau dan didokumentasikan.

B2. PRODUK OBAT TERAPI GEN

Ada beberapa jenis produk terapi gen. Produk Obat terapi gen sintetis

berada dalam ruang lingkup standar pada bagian ini. Untuk produk terapi

gen berbasis sel, beberapa aspek standar pada bagian B3 juga dapat

diterapkan.

1. Pembuatan dan pengujian produk Obat terapi gen menimbulkan

masalah khusus terkait keamanan dan mutu produk akhir dan

masalah keamanan bagi resipien dan staf. Suatu pendekatan berbasis

risiko untuk operator, lingkungan dan keselamatan pasien dan

penerapan pengendalian berdasarkan kelas bahaya biologis

seharusnya diterapkan. Persyaratan sesuai ketentuan peraturan

perundang-undangan dan, jika berlaku, langkah-langkah keamanan

internasional seharusnya diterapkan.

2. Deskripsi produksi vektor virus dan non-virus, asam nukleat (mis.

plasmid, DNA linier, mRNA, siRNA) dan sel rekayasa genetika

seharusnya tersedia cukup rinci untuk menjamin ketertelusuran

produk dari bahan awal (plasmid, gen yang diinginkan dan regulatory

sequences, bank sel, dan stok vektor virus atau non-virus) sampai

produk jadi.

- 166 -

3. Pertimbangan berikut berlaku untuk transfer gen ex-vivo ke sel

resipien:

a. Persyaratan ketertelusuran harus dipertahankan (lihat angka 79

sampai 84).

b. Seharusnya tersedia uraian batch yang jelas, mulai dari sumber sel

hingga wadah produk akhir (lihat angka 78).

c. Untuk produk yang menggunakan cara non-biologis untuk

memasukkan gen, sifat fisiko-kimia seharusnya didokumentasikan

dan diuji.

d. Meskipun vektor yang digunakan untuk manipulasi sel tidak akan

menjadi bagian dari produk akhir, semua proses awal (misal desain

hingga konstruksi untuk pembuatan plasmid, serta pembentukan

bank sel) pada pembuatan vektor virus dianggap kritis dan

mutunya perlu dikendalikan. Bila pembuatan vektor virus tidak

dimungkinkan mengikuti CPOB secara penuh, standar mutu

(“prinsip CPOB”) harus diterapkan dalam pembuatan.

Pembuatan Vektor Virus dan Plasmid Mengikuti Prinsip CPOB

4. Aneks ini dan unsur-unsur Aneks 8 Cara Pembuatan Bahan Baku

Aktif Obat yang Baik dapat dipertimbangkan untuk pembuatan vektor

virus dan plasmid jika sesuai (lihat contoh abu-abu muda pada Tabel

1). Produsen vektor virus dan plasmid seharusnya memiliki sistem

manajemen mutu yang memungkinkan mereka untuk menerapkan

bagian dari standar yang paling relevan untuk memastikan mutu

bahan awal dengan memperhatikan risiko yang relevan untuk mutu,

keamanan dan khasiat produk jadi.

5. Produsen Produk Terapi Advanced bertanggung jawab atas mutu

vektor virus dan plasmid yang digunakan sebagai bahan awal.

Perhatian khusus seharusnya diberikan pada persyaratan yang

dijelaskan dalam angka 47 sampai 52 pada aneks ini.

a. Produsen Produk Terapi Advanced seharusnya mengikuti

persyaratan sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan dan

menerapkan MRM untuk mempertimbangkan risiko yang

ditimbulkan oleh vektor terhadap keamanan dan mutu Produk

Terapi Advanced untuk menjustifikasi bagian mana pada aneks ini

dan unsur-unsur dalam Aneks 8 Cara Pembuatan Bahan Baku

Aktif Obat yang Baik berlaku untuk pembuatan dan pengujian

vektor virus dan plasmid. Sebagai hasilnya, seharusnya diterapkan

proses pembuatan yang ditetapkan dan dikendalikan.

b. Standar mutu yang memadai seharusnya diterapkan untuk

pembuatan plasmid yang digunakan untuk pembentukan vektor

atau tahap awal mRNAGTMP (lihat Tabel 1). Desain hingga

konstruksi preparasi asam nukleat (plasmid) dengan metode

biologi molekuler dan in silico dipertimbangkan di bawah lingkup

penelitian dan pengembangan dan oleh karena itu tidak menjadi

bagian dari masing-masing Aneks.

c. Ketentuan yang relevan dalam Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

juga berlaku. Industri Farmasi seharusnya menjustifikasi tingkat

penerapan menggunakan MRM. Secara umum, produk yang dapat

disterilkan secara filtrasi seharusnya mengikuti bagian yang

- 167 -

relevan dalam Aneks 1 Pembuatan Produk Steril, jika tidak maka

ketentuan pembuatan secara aseptik seharusnya diikuti.

6. Jika pembuatan vektor dialihdayakan, produsen Produk Terapi

Advanced harus menilai risiko yang ditimbulkan oleh vektor terhadap

mutu dan keamanan Produk Terapi Advanced dan dengan demikian

memilih pemasok vektor yang sesuai yang mampu memenuhi

persyaratan CPOB. Bagian yang sesuai dalam aneks ini dan unsur-

unsur dalam Aneks 8 Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang

Baik yang relevan untuk produk tertentu harus ditetapkan dalam

perjanjian antara produsen Produk Terapi Advanced dan produsen

vektor mencakup aspek-aspek yang relevan (misal manajemen mutu,

dokumentasi, bahan baku, bank sel, produksi, pengujian dan

pengawasan, penyimpanan, dan aspek lain pada penanganan dan

distribusi, sebagaimana mestinya). Selain itu produsen vektor harus

menjadi bagian dari program kualifikasi vendor produsen Produk

Terapi Advanced. Tingkat pengawasan dan pengujian lebih lanjut oleh

produsen Produk Terapi Advanced harus dilakukan sebanding dengan

risiko yang ditimbulkan oleh masing-masing bahan.

B3.PRODUK TERAPI BERBASIS SEL SOMATIK MANUSIA DAN XENOGENIK

DAN REKAYASA JARINGAN DAN PRODUK TERAPI ADVANCED

KOMBINASI

Untuk produk berbasis sel rekayasa genetika yang tidak diklasifikasikan

sebagai produk Obat terapi gen, beberapa aspek standar dalam Bagian B2

mungkin berlaku.

1. Dalam pembuatan produk yang melibatkan sel manusia atau sel

xenogenik perhatian khusus seharusnya diberikan pada persyaratan

ketertelusuran (lihat angka 79 sampai 84) dan definisi batch (lihat

angka 78).

2. Sumber resmi produk seluler, biomolekul, biomaterial, perancah

(scaffolds), matriks, dan bahan lain yang berlisensi produk Obat atau

perangkat medis harus digunakan jika tersedia.

3. Selama siklus hidup produk di mana perangkat termasuk perangkat

yang dibuat sesuai pesanan, serta digabungkan sebagai bagian dari

produk, maka perjanjian mutu yang sesuai harus dibuat antara

produsen dan pemasok perangkat untuk memastikan mutu perangkat

yang konsisten.

- 168 -

ANEKS 2B

PEMBUATAN BAHAN AKTIF BIOLOGIS DAN PRODUK BIOLOGI

RUANG LINGKUP

Metode yang digunakan dalam pembuatan bahan aktif biologis dan produk

biologi adalah faktor kritis dalam penyusunan pengawasan regulatori yang tepat.

Oleh sebab itu, bahan aktif biologis dan produk Obat dapat dibedakan

berdasarkan cara pembuatannya. Aneks ini memberikan standar mengenai

berbagai bahan aktif dan produk Obat yang ditetapkan sebagai bahan aktif

biologis dan produk biologi kecuali Produk Terapi Advanced. Produsen Produk

Terapi Advanced seharusnya merujuk pada Aneks 2A Pembuatan Produk Terapi

Advanced (Advanced Therapy Medicinal Product).

Aneks ini dibagi menjadi dua bagian utama:

a. Bagian A berisi standar tambahan dalam pembuatan bahan aktif biologis

dan produk biologi, mulai dari pengendalian terhadap lot benih dan bank

sel hingga kegiatan penyelesaian dan pengujian.

b. Bagian B berisi standar lebih lanjut mengenai beberapa jenis bahan aktif

biologis dan produk biologi tertentu.

Aneks ini, bersama dengan beberapa aneks lain memberikan standar yang

melengkapi baik bagian utama standar CPOB, Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

maupun Aneks 8 Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik. Terdapat

dua aspek dalam ruang lingkup aneks ini:

a. Tahap pembuatan - untuk bahan aktif biologi hingga langkah akhir sebelum

bahan tersebut dinyatakan steril, sumber standar utama yang digunakan

yaitu Aneks 8 Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik. Standar

untuk tahap pembuatan produk biologi berikut tertera pada bagian utama

standar CPOB.

b. Jenis produk – Aneks ini memberikan standar tentang berbagai produk Obat

yang ditetapkan sebagai produk biologi dengan pengecualian Produk Terapi

Advanced.

Kedua aspek tersebut ditunjukkan pada Tabel 1; perlu diperhatikan bahwa tabel

ini adalah hanya sebagai ilustrasi dan tidak dimaksudkan untuk menjelaskan

ruang lingkup secara tepat. Selain itu seharusnya juga dipahami bahwa sesuai

dengan dengan tabel serupa yang tertera pada Aneks 8 Cara Pembuatan Bahan

Baku Aktif Obat yang Baik, tingkat persyaratan CPOB dalam pembuatan bahan

aktif biologis akan meningkat dari tahap awal menuju tahap selanjutnya, tetapi

prinsip CPOB seharusnya selalu dipatuhi. Pemasukan beberapa tahap awal

pembuatan dalam ruang lingkup aneks ini tidak berarti bahwa tahap tersebut

akan secara rutin diperiksa oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Antibiotik tidak ditetapkan atau dimasukkan sebagai produk biologi, namun di

mana dilakukan tahap biologis dalam proses pembuatan, standar dalam aneks

ini seharusnya digunakan. Standar untuk produk Obat yang berasal dari

fraksionasi plasma atau darah manusia dicakup dalam Aneks 5 Pembuatan

Produk dari Darah atau Plasma Manusia sementara standar untuk produk

tanaman nontransgenik diatur dalam ketentuan peraturan perundang-

- 169 -

undangan terkait.

Dalam kasus tertentu, peraturan lain dapat berlaku untuk bahan awal produk

biologi. Misal:

a. Jaringan dan sel yang digunakan sebagai bahan awal untuk produk Obat,

donasi, pengadaan, pengujian, pengolahan, pengawetan, penyimpanan dan

distribusi jaringan dan sel manusia dan sel dari jaringan dan sel diatur oleh

ketentuan peraturan perundang-undangan. Jaringan dan sel tersebut

dapat menghasilkan beberapa bahan aktif biologis untuk beberapa Obat

produk biologi dalam ruang lingkup aneks ini dimana CPOB dan peraturan

perundang-undangan yang lain diterapkan.

b. Darah atau komponen darah digunakan sebagai bahan awal untuk produk

Obat, persyaratan teknis untuk pemilihan donor, pengambilan, pengujian,

pengolahan, penyimpanan, dan distribusi darah dan komponen darah

manusia mengacu pada ketentuan peraturan perundang-undangan.

Selain itu, pembuatan dan pengendalian organisme hasil rekayasa genetika

harus mematuhi ketentuan peraturan perundang-undangan. Pengungkungan

yang tepat seharusnya ditetapkan dan dipelihara pada fasilitas yang menangani

mikroorganisme hasil rekayasa genetika. Tingkat keselamatan biologis

(Biosafety Level/BSL) yang sesuai termasuk tindakan untuk pencegahan

kontaminasi silang seharusnya mengikuti ketentuan peraturan perundang-

undangan, sehingga tidak terjadi pertentangan antara persyaratan CPOB dan

persyaratan terkait BSL.

Tabel 1. Standar ilustrasi untuk kegiatan pembuatan yang sesuai dengan

ruang lingkup Aneks 2B

Jenis

sumber

bahan

dan Contoh produk Penerapan aneks ini dalam tahap pembuatan ditunjukkan

dalam kotak abu-abu

1.

Sumber Heparin,

Pengambilan

Pemotongan,

pencampuran, pemurnian

Isolasi

dan Formulasi,

pengisian

hewan atau insulin, enzim, tanaman,

tanaman:

non-

transgenik

protein, ekstrak organ, bahan dan/atau

alergen,

atau cairan³

pengolahan

awal

immunosera

2. Virus atau Vaksin bakteri Pembentukan

bakteri/ferm atau virus: dan

Kultur

dan/atau

fermentasi

sel Inaktivasi

jika Formulasi,

memungkinkan, pengisian

isolasi

pemurnian

entasi/kultur enzim, protein

sel

pemeliharaan

dan

BSI⁴,

BSK,

BVI, BVK

Pengadaan

3.

Produk

rekombinan,

Kultur

sel Isolasi,

Formulasi,

pengisian

Fermentasi

dan perawatan dan/atau

pemurnian,

modifikasi

bioteknologi/ MAb,

kultur sel vaksin

4. Sumber Protein

hewan:

transgenik

alergen, BSI⁴,

BSK, fermentasi

BVI, LBK

Bank

transgenik

induk

Pengambilan,

pemotongan,

dan pencampuran, modifikasi

Isolasi,

Formulasi,

rekombinan

pemurnian, dan pengisian

bank

transgenik

kerja

dan/atau

pengolahan

awal

5.

Sumber Protein

Bank

transgenik

induk

Penanaman,

panen

Ekstraksi awal, Formulasi,

tanaman:

transgenik

rekombinan,

vaksin, alergen

isolasi,

pengisian

dan

pemurnian,

modifikasi

bank

transgenik

kerja

6.

Sumber Enzim turunan Pengambilan

urin, hormon

cairan⁶

Pencampuran, Isolasi

dan/atau pemurnian

dan Formulasi,

pengisian

manusia

- 170 -

pengolahan

awal

7.

Sumber Produk berasal Donasi,

Pengolahan

Isolasi

sel, Formulasi,

kombinasi

manusia

dari sel dan pengadaan

awal,

isolasi pemurnian,

kombinasi

jaringan, tidak dan pengujian dan

diklasifikasikan sel/jaringan

sebagai Produk awal

, pengisian

pemurnian

dengan

komponen non-

seluler

Terapi Advanced

Peningkatan Persyaratan CPOB

PRINSIP

Pembuatan produk biologi memerlukan pertimbangan khusus karena sifat alami

produk dan proses pembuatannya. Cara yang digunakan untuk pembuatan,

pengendalian dan penggunaan produk biologi menuntut perhatian khusus.

Tidak seperti Obat konvensional yang dibuat menggunakan teknik kimia dan

fisika yang dapat menjaga tingkat konsistensi yang tinggi, pembuatan bahan

aktif biologis dan produk biologi melibatkan proses dan bahan aktif biologis,

seperti kultivasi sel atau ekstraksi bahan dari organisme hidup. Proses biologi

ini dapat menimbulkan variabilitas yang nyata, sehingga sifat dan jenis produk

sampingannya dapat bervariasi. Oleh karena itu, prinsip manajemen risiko

mutu (MRM) sangat penting diterapkan untuk bahan berkategori ini dan

seharusnya prinsip tersebut digunakan untuk mengembangkan strategi

pengendalian pada semua tahap pembuatan demi meminimalkan variabilitas

dan mengurangi potensi kontaminasi dan kontaminasi silang.

Dikarenakan bahan dan kondisi pengolahan yang digunakan dalam proses

kultivasi dirancang untuk menyediakan kondisi bagi pertumbuhan sel dan

mikroorganisme spesifik, hal ini memberikan peluang bagi kontaminan mikrob

asing untuk tumbuh. Selain itu, beberapa produk mungkin terbatas

kemampuannya untuk bertahan terhadap berbagai teknik pemurnian, terutama

yang dirancang untuk menonaktifkan atau menghilangkan kontaminan virus.

Desain proses, peralatan, fasilitas, sarana penunjang, kondisi penyiapan dan

penambahan dapar dan reagen, pengambilan sampel dan pelatihan operator

merupakan pertimbangan utama untuk meminimalkan kejadian kontaminasi

tersebut.

Spesifikasi produk (seperti yang ada di dalam monografi farmakope, persetujuan

uji klinik, dan persetujuan izin edar) akan menentukan apa dan sampai tahap

mana zat dan bahan dapat memiliki tingkat bioburden tertentu atau harus steril.

Demikian juga, pembuatan harus konsisten dengan spesifikasi lain yang

ditetapkan dalam persetujuan uji klinik atau persetujuan izin edar (misal jumlah

generasi (penggandaan, pasase) antara lot benih atau bank sel).

Untuk bahan biologi yang tidak dapat disterilkan (misal dengan penyaringan),

pengolahan harus dilakukan secara aseptik untuk meminimalkan masuknya

kontaminan. Dalam hal ini, harus dipertimbangkan referensi dokumen lain

terkait validasi terhadap metode pembuatan khusus, misal penghilangan atau

inaktivasi virus. Penerapan pengendalian dan pemantauan lingkungan yang

sesuai dan, jika memungkinkan, sistem pembersihan dan sterilisasi in-situ

bersama dengan penggunaan sistem tertutup, dapat secara signifikan

mengurangi risiko kontaminasi yang tidak disengaja dan kontaminasi silang.

Pengendalian pada umumnya melibatkan teknik analisis biologi, yang

- 171 -

mempunyai variabilitas lebih tinggi dibanding dengan penentuan fisika-kimia.

Oleh karena itu, proses pembuatan yang tangguh serta pengawasan selama

proses berperan penting pada proses pembuatan bahan aktif biologis dan

produk biologi.

Produk biologi yang mengandung jaringan atau sel manusia tertentu harus

mematuhi ketentuan peraturan perundang-undangan pada tahap donasi,

pengadaan dan pengujian. Pengambilan dan pengujian bahan ini harus

dilakukan sesuai dengan sistem mutu yang tepat dan sesuai dengan ketentuan

peraturan perundang-undangan. Selain itu, peraturan perundang-undangan

terkait dengan ketertelusuran donor berlaku mulai dari donor (dengan tetap

menjaga kerahasiaan donor) sampai tahapan proses di unit penyedia jaringan

dan dilanjutkan sampai produk digunakan sesuai dengan ketentuan peraturan

perundang-undangan.

Bahan aktif biologis dan produk biologi harus mematuhi standar yang berlaku

untuk meminimalkan risiko penularan agen spongiform enselofati hewan

melalui produk Obat manusia dan hewan.

BAGIAN A. STANDAR UMUM

PERSONALIA

1. Personel (termasuk mereka yang terkait dengan pembersihan,

pemeliharaan atau pengawasan mutu) yang bekerja di area di mana bahan

aktif biologis dan produk biologi diproduksi dan diuji seharusnya menerima

pelatihan, dan pelatihan ulang berkala, khusus untuk produk yang dibuat

dan untuk tugas yang diberikan kepada mereka, termasuk setiap tindakan

keamanan tertentu untuk melindungi produk, personel, dan lingkungan.

2. Personel yang bertanggung jawab dalam produksi dan pengawasan

seharusnya memiliki latar belakang yang memadai dalam disiplin ilmu yang

relevan seperti mikrobiologi, biologi, biometri, kimia, kedokteran, farmasi,

farmakologi, virologi, imunologi, bioteknologi dan kedokteran hewan, serta

memiliki pengalaman praktis yang memadai untuk melaksanakan tugas.

3. Untuk keamanan produk, status kesehatan personel seharusnya

dipertimbangkan dengan saksama. Jika diperlukan, personel yang terlibat

dalam produksi, pemeliharaan, pengujian dan penanganan hewan (dan

inspeksi) seharusnya divaksinasi dengan vaksin spesifik yang sesuai dan

diperiksa kesehatannya secara reguler.

4. Personel yang mengalami perubahan status kesehatan yang dapat

merugikan mutu produk, seharusnya dilarang bekerja di area produksi dan

catatannya disimpan dengan baik. Produksi vaksin BCG dan produk

tuberkulin seharusnya dibatasi pada petugas yang secara reguler dipantau

status imunologi atau pemeriksaan sinar X paru-paru. Pemantauan

kesehatan personel seharusnya mempertimbangkan risiko, saran medis

seharusnya diberikan kepada personel yang terlibat dengan organisme

berbahaya.

5. Di mana diperlukan untuk meminimalkan peluang kontaminasi silang,

pembatasan pergerakan semua personel (termasuk personel pengawasan

mutu, pemeliharaan dan pembersihan) harus dikendalikan berdasarkan

prinsip-prinsip MRM. Pada prinsipnya, personel dari area paparan

mikroorganisme hidup, organisme hasil rekayasa genetika, racun atau

- 172 -

hewan tidak boleh memasuki area produk lain, produk tidak aktif atau

organisme yang berbeda ditangani. Jika hal ini tidak dapat dihindari,

tindakan pengendalian kontaminasi seharusnya didasarkan pada prinsip

MRM.

BANGUNAN, FASILITAS DAN PERALATAN

6. Sebagai bagian dari strategi pengendalian, tingkat pengendalian lingkungan

terhadap kontaminasi partikulat dan mikrob pada bangunan dan fasilitas

produksi seharusnya disesuaikan dengan produk dan tahap produksi,

dengan mempertimbangkan tingkat potensi kontaminasi bahan awal dan

risiko terhadap produk. Program pemantauan mikrob lingkungan

seharusnya dilengkapi dengan metode untuk mendeteksi keberadaan

mikroorganisme tertentu (misal organisme inang, ragi, kapang, anaerob,

dll.) yang ditunjukkan oleh prinsip-prinsip MRM.

7. Proses dan klasifikasi lingkungan pada fasilitas pembuatan dan

penyimpanan seharusnya didesain untuk mencegah kontaminasi dari luar

terhadap produk. Meskipun kontaminasi kemungkinan besar akan terjadi

selama proses seperti pada fermentasi dan kultur sel, pencegahan terhadap

kontaminasi lebih penting dilakukan dibandingkan deteksi dan

penghilangan kontaminasi. Apabila proses tidak tertutup sehingga terjadi

paparan produk terhadap lingkungan sekitar (misal pada saat penambahan

eksipien, media, dapar, gas) tindakan pencegahan kontaminasi seharusnya

tersedia, termasuk pengendalian teknik dan lingkungan berdasarkan

prinsip MRM. Prinsip MRM tersebut seharusnya juga memperhitungkan

prinsip dan persyaratan yang sesuai dengan Aneks 1 Pembuatan Produk

Steril pada saat pemilihan kaskade klasifikasi lingkungan dan

pengendalian lain yang berhubungan.

8. Area produksi terdedikasi seharusnya digunakan untuk penanganan sel

hidup. Area produksi terdedikasi seharusnya digunakan untuk pembuatan

organisme patogen (misal BSL 3 atau 4).

9. Pembuatan pada fasilitas multi-produk dapat diterima jika pertimbangan

dan tindakan pencegahan berikut, atau yang setara (sesuai dengan jenis

produk yang terlibat) menjadi bagian dari strategi pengendalian yang efektif

untuk mencegah kontaminasi silang berdasarkan prinsip MRM:

a. Pengetahuan mengenai karakteristik utama semua sel, organisme dan

setiap agen adventitious (misal patogenisitas, kemampuan deteksi,

ketahanan, dan kerentanan terhadap inaktivasi) dalam fasilitas yang

sama.

b. Di mana proses produksi dapat dicirikan dengan adanya beberapa

batch kecil yang berasal dari bahan awal yang berbeda (misal produk

berbasis sel), faktor seperti status kesehatan donor dan risiko kerugian

total dari produk dan/atau untuk pasien tertentu seharusnya menjadi

bahan pertimbangan dalam keberterimaan hasil kerja selama proses

pengembangan strategi pengendalian.

c.

Organisme hidup dan spora agar dicegah untuk memasuki area atau

peralatan yang tidak terkait dengan penanganan terhadap seluruh

alur yang berpotensi untuk kontaminasi silang dan penggunaan

komponen sekali pakai dan tindakan teknik seperti sistem tertutup.

- 173 -

d. Tindakan pengendalian untuk menghilangkan organisme dan spora

sebelum pembuatan produk berikutnya seharusnya tersedia.

Tindakan pengendalian tersebut seharusnya juga memperhitungkan

sistem HVAC. Pembersihan dan dekontaminasi untuk menghilangkan

organisme dan spora seharusnya divalidasi.

e.

Pemantauan lingkungan yang spesifik untuk mikro-organisme yang

diproduksi, dimana mikroorganisme dapat tahan dalam lingkungan

pembuatan dan jika metode tersedia, dilakukan di area yang

berdekatan selama pembuatan dan setelah selesai pembersihan dan

dekontaminasi. Perhatian juga seharusnya diberikan pada risiko yang

timbul akibat penggunaan peralatan pemantauan tertentu (misal alat

pemantauan partikel udara) di area di mana dilakukan penanganan

organisme hidup dan/atau organisme pembentuk spora.

f.

Produk, peralatan, peralatan pendukung (misal untuk kalibrasi dan

validasi) serta bahan sekali pakai hanya boleh dipindahkan di dalam

dan dipindahkan dari area tersebut sedemikian rupa sehingga

mencegah kontaminasi ke area lain, produk lain dan tahap produk

yang berbeda (misal mencegah kontaminasi produk inaktivasi atau

toksoid dengan produk non-inaktivasi).

g. Proses pembuatan berbasis kampanye.

10. Untuk kegiatan penyelesaian (setelah pengemasan primer), kebutuhan

terhadap fasilitas tersendiri akan bergantung pada pertimbangan di atas

dan pertimbangan tambahan seperti kebutuhan spesifik dari produk biologi

dan karakeristik produk lainnya, termasuk produk non-biologi pada

fasilitas yang sama. Tindakan pengendalian lain untuk kegiatan

penyelesaian dapat mencakup perlunya proses penambahan dalam urutan

tertentu, kecepatan pencampuran, pengendalian waktu dan suhu, batas

paparan cahaya dan pengungkungan serta prosedur pembersihan bila

terjadi tumpahan.

11. Tindakan dan prosedur yang diperlukan untuk pengungkungan (yaitu

keamanan lingkungan dan operator) seharusnya tidak boleh bertentangan

dengan keamanan produk.

12. Unit pengendali udara seharusnya dirancang, dibangun dan dipelihara