COVER

i | Q & A C P O B

ii | Q & A C P O B

TIM PENYUSUN

QUESTIONS AND ANSWERS

IMPLEMENTASI PEDOMAN CPOB 2018

Pengarah

Penanggung Jawab

:

Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Rl

Deputi Bidang Pengawasan Obat, Narkotika,

Psikotropika, Prekursor, dan Zat Adiktif

Direktur Pengawasan Produksi Obat,

Ketua

:

Narkotika, Psikotropika, dan Prekursor

Anggota:

Tenaga Ahli:

1. Ayesha Putri Firdausya, S.Farm.

2. Dwiana Andayani, Dra.

1. A. Retno Tyas Utami, Dra.

2. Herny Prasetya, Dra.

3. Husni Azhar, Drs.

4. M. Sumarno, Drs.

5. Ratna Sosialin, Dra.

6. Sis Mardini, Dra.

3. Hanif Rahmawati, S.Farm.

4. Fajar Rakhmatulloh, S.Farm.

5. lndri Arya Astuti, S.Farm.

6. Kartika Febriani, S.Farm.

7. Marlina Napitupulu, S.Farm.

8. Nani Handayani, S.Si.

7. Sri Sayekti, Dra.

8. Widiastuti Adiputra, Dra.

9. Nurul Prasetyorini, S.Si.

10. Raditya Sapta Aryadi, S.Farm.

11. Rina Apriani, S.Si.

12. Tedo Haris Candra, S.Farm.

Editor:

Tenaga Ahli Tim Ad Hoc:

1. Silvia Widyany, S.

2. Dori Ugiyadi, Drs.

1. Alita Varanski Amadea, S.ST.

2. Afit Suhartini Syabani, S.Far.

3. Dini lka Prasetyaningsih, S.Far.

4. lswanto, Amd.

5. M. Kharis Gunawan, S.Kom.

6. Yusran Harsyam, S.Kom.

iii | Q & A C P O B

KATA PENGANTAR

Puji syukur kita panjatkan kehadirat Tuhan yang Maha Kuasa

karena atas rahmat dan karunia-Nya penyusunan dan

penerbitan Questions

&

Answers (Q & A) Implementasi

Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Tahun 2018,

baik dalam bentuk buku maupun buku elektronik (e-book

dapat diselesaikan dengan baik.

)

Pada tahun 2018 yang lalu, Badan Pengawas Obat dan

Makanan (Badan POM) telah menerbitkan Pedoman CPOB

sebagai acuan bagi industri farmasi dan sarana yang membuat

obat dan/atau bahan obat untuk menjamin obat dan/atau

bahan obat dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan

yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya.

Badan POM telah mengumpulkan pertanyaan terkait butir-butir

dalam Pedoman CPOB tahun 2018 dari seluruh industri farmasi

di Indonesia dan dilakukan pembahasan bersama Tim CPOB

Nasional untuk penyusunan penjelasan dari pertanyaan

tersebut. Q & A Implementasi Pedoman CPOB Tahun 2018

merupakan penjelasan butir-butir persyaratan yang ditetapkan

dalam Pedoman CPOB Tahun 2018. Q & A Implementasi

Pedoman CPOB Tahun 2018 ini diharapkan dapat

mempermudah

industri

farmasi

dalam

menerapkan

persyaratan CPOB sehingga meningkatkan kemandirian

iv | Q & A C P O B

industri farmasi dan meningkatkan daya saing dalam menjaga

mutu produk yang dibuat.

Akhir kata, kami mengucapkan terima kasih dan memberikan

penghargaan kepada seluruh pihak yang telah mendukung dan

berperan serta dalam penyusunan buku Q & A Implementasi

Pedoman CPOB Tahun 2018 ini.

Kepala Badan POM

Dr. Ir. Penny K. Lukito, MCP

v | Q & A C P O B

DAFTAR ISI

COVER ............................................................................... i

KATA PENGANTAR ............................................................iv

DAFTAR ISI........................................................................vi

BAB 1. SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI ......................... 1

BAB 2. PERSONALIA .........................................................13

BAB 3. BANGUNAN – FASILITAS........................................15

BAB 4. PERALATAN ..........................................................19

BAB 5. PRODUKSI.............................................................21

BAB 6. CARA PENYIMPANAN DAN PENGIRIMAN OBAT YANG

BAIK ................................................................................32

BAB 7. PENGAWASAN MUTU ...........................................35

BAB 8. INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU DAN AUDIT &

PERSETUJUAN PEMASOK..................................................47

BAB 9. KELUHAN DAN PENARIKAN PRODUK .....................49

BAB 10. DOKUMENTASI ...................................................52

BAB 11. KEGIATAN ALIH DAYA..........................................54

BAB 12. KUALIFIKASI DAN VALIDASI .................................56

ANEKS 1. PEMBUATAN PRODUK STERIL ........................88

ANEKS 3. PEMBUATAN GAS MEDISINAL........................93

ANEKS 7. SISTEM KOMPUTERISASI................................94

ANEKS 8. CARA PEMBUATAN BAHAN BAKU AKTIF OBAT

YANG BAIK.................................................................103

vi | Q & A C P O B

ANEKS 11. SAMPEL PEMBANDING DAN SAMPEL

PERTINGGAL ..............................................................104

vii | Q & A C P O B

BAB 1. SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI

1. Prinsip.

Apakah

yang

dimaksud

dengan

pemantauan efektivitas Sistem Mutu Industri

Farmasi (SMIF) dan bagaimana cara melakukan

pemantauan efektivitas SMIF?

Pemantauan efektivitas Sistem Mutu dilakukan pada semua

elemen Sistem Mutu yang ada, termasuk elemen inti Sistem

Mutu yaitu:

 kinerja proses dan mutu produk (process performance

& product quality);

 efektivitas sistem Corrective Action and Preventive

Action (CAPA) dan penanganannya;

 efektivitas pengelolaan perubahan; dan

 pelaksanaan pengkajian manajemen terhadap kinerja

proses dan mutu produk;

serta elemen Sistem Mutu perusahaan yang lain.

Pengkajian dirangkum dalam laporan kajian manajemen

dengan kesimpulan apakah penerapan Sistem Mutu telah

efektif serta tindakan perbaikan berkelanjutan yang perlu

dilakukan.

2. Butir 1.2. Bagaimana cara menautkan proses

pengembangan dan pembuatan obat menggunakan

prinsip siklus hidup produk (product life cycle) dan

apakah peran R&D dalam penerapan CPOB dan

SMIF? Apakah tujuan SMIF?

1 | Q & A C P O B

Pengembangan produk merupakan awal dari siklus hidup

produk.

seperti yang dijabarkan pada diagram SMIF berikut:

Pada diagram terlihat bahwa siklus hidup produk dimulai

dari pengembangan produk, transfer teknologi dari bagian

pengembangan ke bagian produksi untuk pembuatan skala

komersial

(

commercial

manufacturing),

semua

perubahan/variasi dari produk sampai dengan akhir masa

pemasaran produk terkait.

Jadi SMIF telah diterapkan sejak awal proses

pengembangan produk (formulasi, proses, dan metode

analisis).

Tetapi, kerincian dokumentasi dan penerapannya tentu

berbeda sesuai dengan tahapan siklus hidup produk. Jika

sudah dalam persiapan untuk masuk ke produksi skala

2 | Q & A C P O B

komersial, maka semua spesifikasi, atribut mutu kritis harus

sudah ditetapkan dengan dokumen pendukung yang valid.

CPOB harus diterapkan secara utuh mulai pada pembuatan

produk investigasi untuk uji klinis, transfer teknologi,

pembuatan skala komersial sampai dengan akhir masa

pemasaran produk.

Tujuan SMIF (PQS) adalah:

 mencapai

realisasi

produk:

Secara

konsisten

menyediakan produk dengan mutu yang dibutuhkan

pasien, praktisi kesehatan, regulator dan internal

customers

;

 menyusun dan mempertahankan kondisi terkendali;

 menggunakan sistem monitoring kinerja produk dan

proses yang efektif untuk mendapatkan pemastian

kapabilitas proses yang berkesinambungan;

 mengaitkan pengembangan produk dan proses dengan

pembuatan obat melalui transfer teknologi dan

pengelolaan pengetahuan akan produk dan proses,

bukan hanya sekedar transfer dokumen. Tautan antara

tahap pengembangan dan pembuatan produk

terangkum di sini; dan

 memfasilitasi perbaikan berkelanjutan.

Referensi:

 ICH Guideline Q10 on Pharmaceutical Quality System,

2015.

3 | Q & A C P O B

3. Butir 1.2. Apakah yang dimaksud dengan Quality by

Design (QbD) dan bagaimana cara menerapkan

sistem mutu dalam QbD?

QbD atau Quality by Design adalah suatu pengertian dalam

pengembangan produk, bahwa semua desain formula,

proses, peralatan, fasilitas dan lain sebagainya yang

diperlukan untuk pembuatan obat akan secara konsisten

menghasilkan produk sesuai persyaratan yang telah

ditentukan.

Untuk mengetahui prinsip QbD secara utuh, dapat merujuk

pada referensi ICH Q8 dan Q10.

Penerapan sistem mutu pada tahap pengembangan adalah

untuk mengawal agar tujuan realisasi produk yang akan

menghasilkan produk yang aman, berkhasiat dan bermutu

bagi para penggunaannya.

4. Butir 1.4.b. Apakah yang dimaksud dengan

pengelolaan pengetahuan mengenai produk dan

proses serta bagaimana cara mengelola termasuk

cara pengkajian?

Pengelolaan pengetahuan produk dan proses adalah

“pendekatan sistematik dalam siklus hidup untuk

mendapatkan, menganalisis, menyimpan dan membagi

pengetahuan tentang produk, proses, komponen, material,

dll.”

Pengetahuan tentang produk dan proses dikelola

sepanjang siklus hidup produk mulai pengembangan,

4 | Q & A C P O B

transfer teknologi, pembuatan skala komersial sampai

dengan akhir masa pemasaran produk.

Sumber dari pengetahuan termasuk antara lain dan tidak

terbatas pada pengetahuan awal (dari sumber referensi

maupun internal) saat pengembangan, dokumentasi saat

transfer teknologi, validasi dan semua pengalaman

sepanjang transfer dan pembuatan skala komersial,

termasuk Manajemen Risiko Mutu (MRM), pengelolaan

perubahan dan perbaikan berkelanjutan.

Kajian dilakukan dan dievaluasi maupun dianalisis dari

dokumen tersebut dapat dipelajari karakter dari produk dan

proses untuk perbaikan berkelanjutan.

Cara melakukan kajian/evaluasi atau analisis diserahkan

pada kebijakan perusahaan, cara pengelolaan dapat

menggunakan sistem komputerisasi terpadu atau manual,

selama dapat ditelusuri kembali dengan mudah.

5. Butir 1.4.h. Bagaimana cara implementasi Sistem

Monitoring

Kinerja

Proses

dan

Mutu

Produk/Process Performance & Product Quality

Monitoring System (PP&PQMS) dan bagaimana

dokumentasinya?

Implementasi PP &PQMS:

 pilih atribut mutu dan parameter proses yang akan

dimonitor, terutama atribut yang paling berisiko (CQAs-

CPP);

 metode analisis yang valid;

 tersedia perangkat statistik yang akan digunakan;

5 | Q & A C P O B

 cara monitoring dan melakukan tren:

- apa yang perlu dilakukan trending

;

- batas waspada dan bertindak; dan

- definisikan pencilan yang perlu diinvestigasi.

Kriteria untuk monitoring:

 Atribut Mutu Kritis (CQAs);

 Parameter Proses Kritis (CPP); dan

 Indikator Kinerja Kritis (KPI).

Perangkat statistik yang digunakan antara lain:



simple descriptive statistics atau control chart; dan

process capability measurement: Cp dan Cpk versus Pp

dan Ppk.

Hasil dari PP dan PQMS disajikan dalam laporan yang

dinamis agar dapat mengevaluasi tren kinerja proses dan

mutu produk.

6. Butir 1.5. Siapa yang dimaksud dengan manajemen

puncak, apakah secara struktural, Quality Unit

melapor langsung ke Manajemen Puncak?

SMIF mencakup CPOB. Dalam Bab 2 disebutkan tentang

Personel Kunci.

Pada Bab 2, Butir 2.5 disebutkan: “Manajemen puncak

hendaklah menunjuk Personel Kunci termasuk Kepala

Produksi, Kepala Pengawasan Mutu, dan Kepala Pemastian

Mutu”.

Sehingga posisi manajemen puncak adalah di atas Personel

Kunci, dan diserahkan pada kebijakan perusahaan untuk

6 | Q & A C P O B

menentukan siapa yang menduduki manajemen puncak

yang tentunya termasuk antara lain penanggung jawab

tertinggi perusahaan apakah itu pemilik perusahaan atau

CEO

.

Selanjutnya dalam bagan organisasi, kepada siapa Personel

Kunci melapor, ditentukan oleh perusahaan, yang penting

adalah bahwa manajemen puncak ikut bertanggung jawab

terhadap terbentuknya, penerapan dan pemantauan

efektivitas Sistem Mutu.

7. Butir 1.6. Bagaimana cara dan periode pelaksanaan

kajian manajemen terkait penerapan SMIF?

Apakah kajian manajemen dapat disatukan dengan

kajian nonCPOB seperti sistem halal, atau Corporate

Performance

?

Dokumentasi kajian manajemen minimal memuat informasi

sebagai berikut:

 tujuan;

 cakupan;

 definisi, bila relevan;

 penangung jawab;

 peserta;

 frekuensi;

 prosedur:

o prosedur pengkajian;

o hal-hal yang dikaji:

.

process performance;

product quality;

7 | Q & A C P O B

. efektivitas dari Sistem Mutu; dan

. lain-lain.

 notulensi/laporan:

o penanggung jawab tiap tindakan;

o tenggat waktu; dan

o laporan penyelesaian.

Kajian Manajemen dapat membahas hal-hal berikut:

 tindak lanjut dari kajian manajemen periode

sebelumnya:

- apa yang belum dilakukan/diselesaikan?

 tingkat kepatuhan terhadap CPOB dan regulasi lain:

- pencapaian matriks kualitas, misal right first time

recall, surat peringatan, tren penyimpangan (deviasi –

HULS), keluhan pelanggan.



Process Performance & Product Quality (PP&PQ):

- kesimpulan dari hasil monitor PP&PQ

.

 apakah ada perubahan praktik bisnis atau regulasi yang

akan berdampak pada sistem mutu, antara lain:

- perubahan volume, proses;

- apakah ada yang akan segera berubah, misal

peralatan baru, fasilitas baru, dll;

- perubahan regulasi, apa perlu sistem untuk

mengantisipasi; dan

- status CAPA, termasuk tindakan korektif/pencegahan

terjadi atau berulangnya ketidaksesuaian, termasuk

kajian efektivitas dan hambatan implementasi CAPA.

 Status pengelolaan perubahan, termasuk yang berasal

dari CAPA, dan efektivitasnya.

8 | Q & A C P O B

 program pelatihan dan kualifikasi personel:

- Apakah pelatihan sesuai rencana, bagaimana

mengembangkan kebutuhan pelatihan, kualifikasi

personel sesuai kebutuhan dan/atau posisi.

 produktivitas karyawan:

- tren ketidak hadiran, pengukuran produktivitas.

 laporan kemajuan pengembangan produk, transfer

teknologi, validasi.

 pembuatan obat:

- apakah ada aktivitas atau proses yang tidak

menambah nilai pada pembuatan obat; dan

-

trending hasil (yield) Produksi, investigasi bila HULT.



preventive/productive maintenance

- pelaksanaan versus rencana; dan

-

machine breakdown hours

.

Frekuensi :

 FDA’s Quality System Model

-

firstly “when developing and implementing new

quality systems, reviews should take place more

frequently than when the system has matured”.

“outside of scheduled reviews, the quality system

should typically be included as a standing agenda item

-

in general management meetings

In operation

”



:

- kebijakan organisasi: tiap bulan, tiap 3 (tiga) bulan;

dan

- asal bukan hanya sekedar sudah dilakukan

pertemuan.

9 | Q & A C P O B



best practice: antara 1 (satu) dan 3 (tiga) bulan.

- cukup waktu untuk mengumpulkan data, melakukan

perbaikan antar kajian dan

- dapat melihat hasil perbaikan pada kajian berikut.

Kajian manajemen adalah pengkajian yang komprehensif

yang dapat mencakup sistem mutu ISO dan lain-lain.

8. Butir 1.7. Bagaimana cara penerapan dan

pendokumentasian SMIF?

SMIF adalah dokumen yang komprehensif dan berdiri

sendiri, merupakan payung untuk Sistem Mutu seluruh

bagian dari perusahaan. Pada Bab 1, SMIF dapat berbentuk

Manual Mutu atau dokumen yang setara.

Sistem Mutu dapat terbagi menjadi bagian-bagian yang

merupakan arah penerapan untuk pengembangan, transfer

teknologi dan Sistem Mutu untuk pembuatan tahap

komersial.

Penerapan elemen dari Sistem Mutu terkait luas, tingkat

detail, dan formalitas disesuaikan dengan tahapan dari

siklus hidup produk. Pada tahap produksi komersial,

produksi obat investigasi persyaratan CPOB hendaklah

dipenuhi.

10 | Q & A C P O B

9. Butir 1.9.g. Berapa jumlah sampel pembanding

yang harus disimpan? Apakah jumlahnya

disesuaikan dengan kebutuhan analisis yang

dilakukan secara periodik setiap tahun?

Hal-hal terkait sampel pembanding dan pertinggal telah

dijelaskan secara rinci pada Aneks 11.

10. Butir 1.10. Dari 12 (dua belas) parameter kajian

Pengkajian Mutu Produk (PMP) yang harus

dilakukan, apakah terdapat skala prioritas apabila

industri tidak mampu melaksanakan kajian pada

seluruh parameter?

Apakah boleh melakukan PMP secara dinamis yaitu

hanya melakukan kajian terhadap parameter

kemampuan proses dan tidak melakukan kajian

terhadap data pendukung proses contohnya

kualifikasi alat, validasi, stabilitas, penyimpangan?

Secara formal, PMP secara komprehensif perlu dilakukan

minimal 1 (satu) kali per tahun meliputi semua parameter

yang tercantum pada Pedoman CPOB.

Untuk pengkajian mutu secara dinamis maka frekuensi,

parameter pengkajian diserahkan pada kebijakan dan

sistem mutu perusahaan dengan mempertimbangkan

pengkajian risiko, hasil pemantauan kinerja proses dan

atribut mutu kritis produk untuk melakukan justifikasi.

11 | Q & A C P O B

11. Butir 1.10.g. Metode apa saja yang dapat digunakan

untuk melakukan analisis tren?

Metode untuk melakukan analisis tren menggunakan

perangkat statistik yang sesuai. Pemilihan perangkat

tersebut diserahkan kepada industri dengan disertai

justifikasi.

12. Butir 1.12. Apakah yang dimaksud dengan proses

manajemen risiko mutu dapat diaplikasikan baik

secara proaktif maupun retrospektif pada Butir

1.12?

Dijelaskan pada Aneks 13 tentang penerapan secara

proaktif dan retrospektif.

Pada prinsipnya penerapan secara proaktif adalah

pengkajian risiko sebelum suatu masalah terjadi (preventif)

sedangkan reaktif (retrospektif) adalah pengkajian risiko

saat sudah terjadi masalah untuk menentukan tindakan

perbaikan dan agar tidak terulang kembali.

13. Butir

1.13.

Sampai

sejauh

mana

suatu

proses/kegiatan

dianggap

"aman"

menurut

Manajemen Risiko dan apa tolok ukur yang

digunakan dalam menilai keamanan suatu proses?

Suatu proses dianggap aman bila tidak menyebabkan

dampak yang membahayakan bagi pasien yang akan

memakai/mengonsumsi obat tersebut.

12 | Q & A C P O B

BAB 2. PERSONALIA

1. Butir 2. Parameter apa saja yang harus

dipertimbangkan dalam pelaksanaan kualifikasi

personel kunci?

Kualifikasi personel kunci yang tercantum dalam Pedoman

CPOB (Kepala Pemastian Mutu, Kepala Produksi dan Kepala

Pengawasan Mutu) adalah sesuai dengan tugas dan

tanggung jawab yang tercantum dalam Bab 2, Butir 2.6;

2.7; 2.8 dan 2.9 termasuk pengetahuan tugas dan

tanggung

jawab

departemen/bagian

yang

pada

kesehariannya berinteraksi sehubungan dengan tugasnya.

Standar kompetensi dan persyaratan jabatan untuk tiap

jabatan personel kunci hendaklah ditetapkan sesuai CPOB,

regulasi lain yang relevan dan ketentuan internal.

Standar tersebut hendaklah ditinjau secara berkala untuk

pemutakhiran ketentuan/regulasi.

2. Butir 2. Bagaimana alur pelaksanaan kualifikasi

personel?

Kualifikasi personel dilakukan sesuai dengan tugas dan

tanggung jawabnya sehingga memenuhi standar

kompetensi yang ditetapkan, mencakup antara lain:

 identifikasi jabatan (tugas) yang membutuhkan

kualifikasi, antara lain: personel kunci, operator

penimbangan, analis, petugas inspeksi visual;

 jabarkan kebutuhan jenis kualifikasi, antara lain:

13 | Q & A C P O B

o pengetahuan terkait tugas dan keterampilan;

o pelatihan (internal dan eksternal) termasuk on the

job training

;

 rencana kualifikasi dan kriteria keberterimaan; dan

 evaluasi.

3. Butir 2.5. Apakah Kepala Pemastian Mutu dapat

sebagai bagian dari Manajemen Puncak?

Kepala Pemastian Mutu bisa saja menjadi bagian

Manajemen Puncak, namun harus dapat dibuktikan tidak

ada konflik kepentingan dan fungsi pemastian mutu harus

berjalan.

4. Butir 2.6. Bagaimana kriteria personel yang

berwenang dalam menerima pendelegasian tugas

Kepala Pemastian Mutu?

Personel yang berwenang adalah Apoteker yang memiliki

kompetensi yang setara dengan Kepala Pemastian Mutu

dan dibuktikan kualifikasinya serta independen terhadap

Bagian Produksi dan Pengawasan Mutu.

5. Butir 2.24. Bagaimana penetapan kriteria dan

penunjukan konsultan CPOB?

Penunjukan konsultan CPOB didasarkan pada kebutuhan

yang diperlukan oleh sarana pembuatan obat.

Pemilihan konsultan ditentukan dengan memerhatikan

keahlian, pengalaman yang memadai sesuai subjek yang

dibutuhkan dan rekam jejaknya.

14 | Q & A C P O B

BAB 3. BANGUNAN – FASILITAS

1. Butir 3.8. Apakah "area yang ditentukan" harus area

terpisah? Bolehkah menyimpan material masuk

(incoming material) dan produk jadi dengan status

karantina tidak sesuai dengan statusnya karena

menganut status by system

?

Hendaklah dilakukan pengkajian risiko karena barang yang

diterima masuk dari luar fasilitas/pabrik, sedangkan area

karantina produk jadi alurnya dari dalam ruang Produksi.

2. Butir 3.21. Bagaimana cara menetapkan batasan

cemaran mikroba dan partikel untuk laboratorium

mikrobiologi kelas kebersihan D dan E apabila

belum terdapat data analisis tren?

Sebelum mendesain fasilitas industri farmasi termasuk

laboratorium mikrobiologi hendaknya dibuat Spesifikasi

Kebutuhan Pengguna (SKP) atau URS dan berdasarkan

kajian risiko, antara lain tidak terbatas pada:

 pengujian apa saja yang akan dilakukan pada

laboratorium;

 produk apa saja yang akan diuji;

 jumlah personel dalam ruang; dan

 arus lalu lintas personel dan material.

Pada

pembuatan

URS

harus

ditetapkan

batas

keberterimaan parameter yang dibutuhkan termasuk

jumlah partikel viable dan non-viable dan dibuktikan saat

15 | Q & A C P O B

melakukan kualifikasi nonoperasional dan operasional. Bila

terjadi penyimpangan diinvestigasi penyebabnya untuk

dilakukan tindakan perbaikan.

3. Butir

3.21.

Kelas

kebersihan

apa

yang

dipersyaratkan untuk ruang gowning dan ruang

antara (material dan personel) kelas E?

Kelas kebersihan dari ruang penyangga dan ruang ganti

baju sama dengan kelas kebersihan area tujuan.

4. Butir 3.21. Adakah persyaratan jumlah maksimum

mikroba untuk kelas kebersihan E berdasarkan

CPOB dan bagaimana cara menetapkan batasan

mikroba kelas E?

Batasan jumlah mikroba ditetapkan sendiri oleh industri

berdasar kajian risiko yang berbeda dari tiap industri,

antara lain karena perbedaan produk, jumlah dan alur

personel, penanganan material, alur proses produksi, dan

lain-lain.

5. Butir 3.21. Apa syarat kelas kebersihan area

penimbangan yang dilengkapi dengan Laminar Air

Flow (LAF)/weighing booth

?

Kelas kebersihan area penimbangan dan LAF sesuai

kebersihan ruang Produksi.

16 | Q & A C P O B

6. Butir 3.22. Adakah persyaratan suhu untuk ruang

pengemasan sekunder?

Suhu ruang kemas sekunder hendaklah diatur untuk

menjaga keamanan produk dan kenyamanan personel.

7. Butir 3.25. Adakah syarat mininum pencahayaan

area produksi di mana pengawasan visual

dilakukan, sesuai yang disebutkan dalam Butir

3.25?

Banyak referensi terkait ketentuan minimum pencahayaan.

Hal tersebut dapat disesuaikan dengan aktivitas visual yang

dilakukan, luas area produksi dan kondisi ruang.

8. Butir 3.32. Bolehkah area produk dalam-proses

dengan status karantina dan released berada dalam

satu ruangan?

Diperbolehkan dengan penandaan jelas.

9. Butir 3.33. Apakah pengambilan sampel bahan awal

dapat dilakukan di fasilitas penimbangan yang

terletak di daerah penyimpanan?

Tidak direkomendasikan, karena pada prinsipnya hanya

material yang sudah disetujui yang dapat masuk ke area

penyimpanan apalagi area penimbangan/ dispensing

adalah area produksi.

17 | Q & A C P O B

10. Butir 3.41. Bagaimana penempatan kantin, tempat

istirahat, dan laundry pada fasilitas produksi

betalaktam?

Kantin dan tempat istirahat hendaklah di dalam gedung

fasilitas betalaktam. Personel mengganti baju produksi

dengan baju luar, tanpa perlu mandi.

Sedangkan area laundry sebaiknya ada di dalam area

produksi.

18 | Q & A C P O B

BAB 4. PERALATAN

1. Butir 4.10. Apakah penentuan interval kalibrasi

dapat dijustifikasi berdasarkan kajian risiko dari

riwayat drift dan kritikalitas alat, sehingga interval

kalibrasinya bisa berbeda untuk tiap alat ukur?

Interval kalibrasi bisa berbeda antar alat ukur. Penentuan

interval

didasarkan

pada

kajian

risiko

dengan

memperhatikan riwayat pemakaian, kritikalitas alat, riwayat

drift, rekomendasi pemasok, dan lain-lain yang relevan.

2. Butir 4.19. Jika sudah ditetapkan batas maksimum

alat/mesin dibersihkan kembali misalnya 7 (tujuh)

hari, apakah peralatan tersebut dibolehkan tidak

dibersihkan setelah 7 (tujuh) hari tetapi dibersihkan

ketika akan digunakan karena disebutkan dengan

jelas di protap bahwa jika akan digunakan maka

dibersihkan kembali bila batas waktu tunggu telah

terlewat?

Bila batas waktu tunggu yang telah ditentukan terlewat

(berdasarkan hasil studi waktu tunggu bersih), maka alat

harus dibersihkan sebelum digunakan dan dijelaskan dalam

protap terkait serta diberi label bahwa harus dibersihkan

sebelum digunakan.

19 | Q & A C P O B

3. Butir 4.24. Bagaimana cara memantau/monitor

mutu desinfektan dan detergen terhadap cemaran

mikroba?

Pemantauan cemaran mikroba pada cairan desinfektan dan

detergen dapat dilakukan:

 tentukan batas waktu pengamatan penggunaan

berdasarkan hasil studi/referensi;

 larutan desinfektan disiapkan sesuai petunjuk pembuat;

 waktu pengamatan sesuai kebutuhan internal (misal:

hari 1, 2, 3, dst hingga waktu yang diinginkan);

 periksa angka total kuman dengan metode filtrasi

membran; dan

 batas waktu pengunaan adalah yang memenuhi

ketentuan/spesifikasi.

Hal yang sama dilakukan pada detergen yang dipakai.

4. Butir 4.27. Apa yang dimaksud dengan bahan

pendingin pada butir 4.27?

Bahan pendingin adalah bahan yang berhubungan dengan

operasional peralatan sehingga hendaklah dipilih yang

sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan, misal jacketed

tank dengan pendingin air maka air dingin yang digunakan

memiliki spesifikasi yang ditetapkan di data teknis alat

tersebut.

20 | Q & A C P O B

BAB 5. PRODUKSI

1. Butir 5.17. Apakah kegunaan Drug Master File

(DMF) bagi industri farmasi dikaitkan dengan

pemilihan pemasok bahan awal?

DMF digunakan pada pemilihan pemasok bahan awal,

antara lain untuk:

 Melakukan kajian terhadap proses sintesis yang terkait

dengan Material Quality Attribute (MQA) yang

dipersyaratkan, misal bentuk kristal.

 Mengetahui jenis pelarut yang digunakan agar

terhindar dari penggunaan pelarut yang masuk dalam

kategori berbahaya (dapat mengacu ke USP <467>

Residual Solvents).

 Melakukan evaluasi bahan jika terjadi perubahan yang

memengaruhi mutu atau adanya zat pengotor yang

harus dikendalikan, termasuk dasar komunikasi dengan

pemasok jika ada perubahan.

2. Butir

5.20.

Bagaimana

cara

memastikan

ketertelusuran rantai pasokan Bahan Aktif Obat

(BAO)? Apakah audit terhadap pemasok dan

distributor BAO dapat dilakukan dengan kuesioner

tanpa audit?

Untuk mengetahui ketertelusuran rantai pasokan, harus

dilakukan audit pemasok (manufacturer) bahan awal. Audit

tidak sama dengan kuesioner karena dalam audit ada

21 | Q & A C P O B

penilaian yang mungkin bersifat khusus terhadap bahan

yang disuplai.

3. Butir 5.25. Apakah yang dimaksud dengan

pemenuhan sebagian atau keseluruhan terhadap

spesifikasi pada Butir 5.25, "Sampel bahan awal

hendaklah

diuji

pemenuhannya

terhadap

spesifikasi. Dalam keadaan tertentu, pemenuhan

sebagian atau keseluruhan terhadap spesifikasi

dapat ditunjukkan dengan sertifikat analisis yang

diperkuat dengan pemastian identitas yang

dilakukan sendiri"?

Sebelum bahan awal dapat digunakan untuk produksi maka

diperlukan kualifikasi pemasok yang dijelaskan pada Butir

5.20.

Pada butir tersebut dijelaskan bahwa untuk bahan aktif

perlu ditetapkan:

 rantai pasokan BAO mulai bahan awal sampai produk

jadi dinilai secara resmi dan diverifikasi secara berkala;

 penilaian risiko dari rantai pasokan;

 catatan rantai pasokan dan ketertelusuran untuk setiap

bahan aktif (termasuk bahan awal untuk pembuatan

bahan aktif) hendaklah tersedia dan disimpan oleh

pabrik pembuat obat;

 audit terhadap pabrik pembuat bahan aktif dan

distributor untuk mengevaluasi pemenuhan terhadap

CPOB dan CDOB; dan

 audit lanjut pada interval tertentu berdasarkan MRM

untuk memastikan bahwa standar tetap terpenuhi.

22 | Q & A C P O B

Sepanjang pemakaian bahan awal dari pemasok yang

terkualifikasi, diperlukan evaluasi berkelanjutan mengenai

tren pemenuhan terhadap spesifikasi.

Pengurangan parameter pengujian dan parameter mutu

hanya dapat dilakukan setelah tersedia penilaian

berdasarkan MRM, dampak terhadap produk dan proses,

dan ketentuan di atas.

Contoh: identitas dan zat pengotor dan/atau degradan

adalah atribut bahan yang sangat kritis terhadap keamanan

pasien yang tidak dapat dikurangkan.

Harap dibaca Butir 5.20 secara utuh dan dipahami

sepenuhnya.

4. Butir 5.25. Bagaimana menetapkan strategi

pencegahan kontaminasi silang di area produksi

pada fasilitas multiproduk?

Dalam pembuatan obat hendaklah dihindarkan kontaminasi

dan kontaminasi silang. Semua upaya dan strategi untuk

pencegahan dilakukan melalui Manajemen Risiko Mutu

(MRM) dan menjadi salah satu aspek di dalam SMIF.

Semua hal yang perlu dipertimbangkan dalam upaya

pembuatan strategi untuk pencegahan kontaminasi silang

dijelaskan pada Bab 3, Bab 4 dan Bab 5 yang merupakan

rangkaian yang tidak terpisahkan.

Proses MRM hendaklah menjadi dasar untuk menentukan

tingkat tindakan teknis dan tindakan terorganisasi yang

diperlukan untuk mengendalikan risiko kontaminasi silang.

23 | Q & A C P O B

Proses ini diterapkan pada kondisi saat ini untuk kemudian

menetapkan strategi pencegahan kontaminasi silang.

Tindakan teknis dan tindakan terorganisasi yang

disebutkan pada Butir 5.49 merupakan contoh alternatif

solusi dari proses MRM (mitigasi risiko) dalam hal aspek-

aspek teknis termasuk desain bangunan dan fasilitas

(termasuk Sistem Tata Udara dan pengendalian debu) serta

peralatan.

Proses MRM hendaklah dilakukan sesuai Aneks 13, untuk

tiap produk dan proses serta didokumentasikan sebagai

salah satu unsur Pengelolaan Pengetahuan Produk dan

Proses (Knowledge Management) pada SMIF.

5. Butir 5.28. Apabila penandaan material sudah

menggunakan label barcode, apakah masih

diperlukan perbedaan warna pada label tersebut?

Jika masih menggunakan kombinasi manual dengan

komputerisasi, harus dipastikan tidak ada risiko mix-up

/

kecampurbauran, kecuali seluruh sistem sudah

terkomputerisasi sampai dengan dispensing, maka barcode

bisa digunakan. Selama masih ada intervensi personel,

masih diperlukan label dengan perbedaan warna.

6. Butir 5.47. Bagaimana cara melakukan verifikasi

pembersihan terhadap bagian-bagian ruangan dan

peralatan yang tidak kontak dengan produk?

Bagian-bagian yang tidak kontak dengan produk dapat

merupakan sumber kontaminasi bila tidak terbersihkan saat

24 | Q & A C P O B

dilakukan pembersihan ruang dan peralatan. Kontaminasi

dapat berbentuk kontaminasi silang maupun mikroba.

Kontaminasi silang dapat berasal dari luar ruang bila

parameter sistem tata udara tidak dikendalikan, misal

perbedaan tekanan udara ruang. Kontaminasi mikroba

dimungkinkan karena kelembaban udara yang tinggi

terutama ruang proses produk cair dan krim.

Evaluasi dapat dilakukan sebagai berikut:

 cari bagian mana dari ruang yang sulit dibersihkan dan

berpotensi menyebabkan kontaminasi silang, misal pada

return grill Sistem Tata Udara, dust collector, wadah-

wadah yang ada dalam ruangan dan peralatan;

 kemudian dibuat evaluasi risiko untuk area yang kontak

maupun tidak kontak produk kemudian dibuat mitigasi

sesuai risiko; dan

 dibuat daftar periksa pembersihan ruang sehingga area

kritis tersebut selalu terbersihkan saat melakukan

pembersihan ruang.

7. Butir 5.47 dan 5.48. Apakah pasokan air untuk

fasilitas produksi sefalosporin dapat sebagai bagian

(

subloop) dari SPA fasilitas nonbetalaktam?

Harap dibaca Bab 5, Butir 5.47 dan 5.48.

Industri perlu melakukan proses MRM untuk mengkaji risiko

potensi terjadinya kontaminasi silang pada fasilitas

nonbetalaktam.

25 | Q & A C P O B

Agar dibuat tindakan mitigasi untuk mencegah terjadinya

kontaminasi silang dengan antara lain dan tidak terbatas

pada:

1. tanki penyimpanan untuk area sefalosporin dengan

pasokan air dari SPA area nonbetalaktam;

2. dibuat sistem subloop tersendiri untuk area sefalosporin;

3. tidak boleh ada pipa arus balik dari area sefalosporin ke

sistem looping induk nonbetalaktam; dan

4. dipasang back pressure valve pada pipa balik dari sistem

induk nonbetalaktam.

Bila masih terdapat risiko setelah tindakan mitigasi

dilakukan maka perlu dibuat SPA tersendiri.

8. Butir 5.49b. Apakah pakaian pelindung yang

dimaksud pada Butir 5.49b, "Penggunaan pakaian

pelindung khusus di area di mana diproses produk

yang berisiko tinggi terhadap kontaminasi silang"

hanya untuk personel yang bekerja di area yang

bersentuhan dengan produk sebelum dikemas

primer?

Pakaian pelindung khusus (masker khusus, goggles, dll.)

dikenakan bila sedang beraktifitas di area "open process

"

yang bisa menyebabkan personel terpapar dengan bahan

yang sedang diproses melebihi nilai OEL (Occupation

Exposure Level), bila produk telah tertutup rapat (dengan

kemasan sekunder), cukup mengenakan pakaian kerja

yang telah ditetapkan.

26 | Q & A C P O B

Pakaian pelindung khusus sebenarnya bukan pilihan utama,

jika industri mampu menerapkan sistem tertutup yang

benar-benar kedap (closed system) pada seluruh proses

yang membahayakan/ mengkontaminasi maka tidak

diperlukan pakaian pelindung khusus.

9. Butir 5.53 Apakah sistem penomoran bets bisa

diulang setelah periode waktu tertentu?

Dalam nomenklatur penentuan nomor bets, ada dua digit

yang menunjukkan tahun sehingga baru dapat berulang

minimal setelah 10 (sepuluh) tahun.

Sistem penomoran bets yang sama bisa diulang, setelah

melewati tanggal kedaluwarsa yang biasanya maksimum 5

(lima) tahun plus 1 (satu) tahun (saat dokumen bets

dimusnahkan), jadi di tahun ke-7 (tujuh) bisa digunakan

sistem penomoran lot yang sama, jika opsi itu yang dipilih.

10. Butir 5.82. Bagaimana penjelasan terkait sistem

pengganti untuk sistem kritis yang tergantung pada

operasi komputer?

Sistem pengganti secara manual atau sistem lain yang

tersedia selama sistem tersebut telah tervalidasi.

11. Butir 5.85. Bagaimana menghindarkan kontaminasi

serpihan logam dan cara mendeteksinya?

Agar dibuat kajian risiko sumber masuknya pengotor logam

menggunakan tahapan yang dijelaskan pada HACCP

:

 jenis metal yang mungkin ada dalam produk;

27 | Q & A C P O B

 bahayanya; dan

 di mana critical point yaitu kemungkinan metal

mengotori produk.

Yang penting adalah membuat critical point control yaitu

mengendalikan masuknya pengotor dari tiap critical point

.

Mitigasi risiko dilakukan dengan menggunakan metal

detector.

Belum banyak/ada pedoman maupun regulasi untuk batas

serpihan logam di industri farmasi. Pedoman yang ada

kebanyakan adalah untuk makanan.

Batas: tidak ada serpihan logam dalam produk.

Berdasarkan pengalaman maka batas yang logis adalah

untuk ferrous 1.0 -2.0 mm, 1.5 - 2.5 mm non-ferrous, dan

2.0 - 3.5 stainless steel

.

12. Butir 5.111. Bagaimana memastikan bahwa bahan

yang ditransfer melalui pipa sampai ke tujuan yang

benar?

Pemastian dapat dilakukan secara visual dengan label mulai

dari wadah dari mana material ditransfer, pipa sampai ke

tujuan.

Penggunaan sistem otomatis akan lebih aman.

13. Butir 5.113. Bagaimana pemastian kebersihan

jaringan pipa yang digunakan untuk mengalirkan

bahan awal atau produk ruahan, apabila jaringan

28 | Q & A C P O B

pipa tersebut tidak dapat dibongkar untuk

pembersihan?

Suatu sistem apapun dalam proses hendaklah dirancang

sesuai dengan fungsi dan integritas prosesnya, termasuk

pembersihan bagian dalam.

Proses pembersihannya harus divalidasi antara lain dan

tidak terbatas pada parameter mikrobiologi dan

kontaminasi silang dari residu produk sebelumnya.

Lihat Bab 12 terkait validasi pembersihan.

14. Butir 5.170. Apakah yang dimaksud dengan "ruang

lingkup pengujian tambahan"?

Ruang lingkup pengujian tambahan berupa parameter uji

di luar uji rutin, yang ditetapkan berdasarkan analisis risiko

dan penambahan lokasi pengambilan sampel.

Justifikasi uji dan kriteria keberterimaan ditentukan

berdasarkan MRM.

15. Butir 5.189. Apakah penyimpangan terhadap sistem

First Expired First Out (FEFO) dan/atau First In First

Out (FIFO) dapat dijustifikasi?

Pemakaian bahan dan pendistribusian produk jadi

hendaklah berdasarkan sistem FIFO atau FEFO. Bila ada

kebutuhan mendesak sehingga material yang datang

terakhir perlu dipakai lebih dulu atau produk yang terbaru

didistribusikan lebih dulu, maka haruslah tidak

berkelanjutan dan hanya pada lot/bets tersebut saja. Perlu

29 | Q & A C P O B

diberikan justifikasi pada penyimpangan dan disetujui oleh

penanggung jawab Pemastian Mutu.

16. Butir 5.199. Apakah penyimpanan bahan atau

produk yang ditolak, kedaluwarsa, ditarik dari

peredaran atau kembalian dapat dilakukan secara

elektronis dengan identitas yang tepat tanpa

pemisahan ruang?

Identitas yang tepat pada Butir 5.199 maksudnya adalah

selain label status juga pengungkungan dari produk terjaga

dengan baik, sehingga tidak memungkinkan untuk diambil

atau disalahgunakan. Apabila masih ada campur tangan

personel, maka penyimpanan harus terpisah.

17. Butir 5.206. Berapa batas waktu penyimpanan

produk antara dan produk ruahan sebelum diproses

tahapan berikutnya?

Batas waktu ditentukan oleh industri berdasar pemantauan

stabilitas produk antara dan produk ruahan pada kondisi

penyimpanan dan wadah penyimpanannya.

Referensi:

 WHO TRS 1010 Annex 10 Stability Testing of Active

Pharmaceutical Ingredients and Finished Pharmaceutical

Products

.

30 | Q & A C P O B

18. Butir 5.210. Apa kriteria kendala keterbatasan/

ketergangguan pasokan yang perlu dilaporkan

kepada otoritas terkait?

Semua kendala industri dalam pembuatan obat yang dapat

menyebabkan kekosongan obat tersebut di pasar misal

antara

lain

dan

tidak

terbatas

pada:

akibat

kekurangan/tidak tersedia bahan awal, kegagalan proses

berulang yang menyebabkan penolakan produk untuk

dipasarkan, penarikan kembali produk berulang,

penghentian pemasaran.

31 | Q & A C P O B

BAB 6. CARA PENYIMPANAN DAN

PENGIRIMAN OBAT YANG BAIK

1. Butir 6.3. Bagaimana status bahan yang datang

apabila mengimpor langsung dari luar negeri,

kemudian di pelabuhan/ bandara dilakukan

sampling oleh Direktorat Jenderal Bea dan Cukai di

ruang dengan jumlah partikel tak terkendali?

Apakah

bahan

tersebut

harus

dibuang/

dimusnahkan atau ada kriteria penerimaan lain?

Bahan steril dan nonsteril tidak dapat digunakan apabila

telah dibuka/disampling oleh Direktorat Jenderal Bea dan

Cukai di ruang tidak terkendali.

Apabila Direktorat Jenderal Bea dan Cukai hendak

mengambil sampel, pengambilan sampel harus dilakukan di

ruang dengan kelas kebersihan yang dipersyaratkan.

2. Butir 6.3. Pengiriman hendaklah dilaksanakan

sesuai prinsip CPOB dan CDOB. Untuk non-sensitive

product

,

apakah pada pendistribusian dapat

dikirimkan pada temperature ambient

?

Istilah suhu ambient dan/atau suhu kamar tidak berlaku

untuk kondisi penyimpanan dan pengiriman bahan obat

dan produk obat.

Kondisi selama penyimpanan dan pengiriman hendaklah

disesuaikan dengan persyaratannya yang tercantum pada

label kemasan.

32 | Q & A C P O B

3. Butir 6.24. Bagaimana ketentuan spesifikasi suhu

penyimpanan obat pada suhu kamar dan evaluasi

penyimpangan suhu?

Ketentuan/referensi tentang penyimpanan dapat merujuk

pada ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product

yaitu:

 simpan pada suhu tidak lebih dari 30^oC atau simpan di

bawah suhu 30^oC;

 simpan pada suhu tidak lebih dari 25^oC atau simpan di

bawah suhu 25^oC;

 simpan di dalam pendingin (2^oC – 8^oC); dan

 simpan di dalam freezer.

Evaluasi penyimpangan suhu selama penyimpanan dapat

mengacu ke USP <1079.2> Mean Kinetic Temperature in

the evaluation of temperature excursion during storage and

transportion of drug products

.

4. Butir 6.27. Bagaimana penjelasan tentang

kendaraan dan perlengkapan yang digunakan untuk

mengangkut, menyimpan atau menangani obat

hendaklah sesuai dengan penggunaannya dan

diperlengkapi dengan tepat untuk mencegah

pemaparan produk terhadap kondisi yang dapat

memengaruhi stabilitas produk dan keutuhan

kemasan,

serta

mencegah

semua

jenis

kontaminasi?

Kondisi kendaraan dan perlengkapan untuk mengangkut,

menyimpan atau menangani obat dapat dilihat terhadap

33 | Q & A C P O B

jaminan mutu (antara lain tidak digabung dengan produk

lain berdasarkan kajian risiko) dan integritas obat selama

pelaksanaan pengiriman.

Baca ketentuan Butir 6.27 – 6.32.

5. Butir 6.45. Infromasi apa saja yang tercakup dalam

mekanisme transfer informasi?

Informasi yang dimaksud dapat berupa namun tidak

terbatas pada:

 berkaitan

dengan

stabilitas

produk

(kondisi

penyimpanan dan waktu kedaluwarsa);

 penanganan produk kembalian (produk keluhan,

kedaluwarsa, penarikan); dan

 terkait pencurian produk.

6. Butir 6.53. Apakah yang dimaksud dengan kondisi

tertentu dalam pelaksanaan subkontrak (jika ada

persetujuan tertulis dari pemberi kontrak) pada

Butir 6.53?

Kondisi tertentu pelaksanaan subkontrak yang dimaksud

misal terdapat kebutuhan mendesak (force majeure).

34 | Q & A C P O B

BAB 7. PENGAWASAN MUTU

1. Butir 7.2. Berapa jumlah sampel pembanding untuk

bahan awal?

Ketentuan mengenai sampel pembanding dan pertinggal

dapat dibaca pada Aneks 11, Butir 10 – 13.

2. Butir 7.6. Siapa yang bertanggung jawab terhadap

kedisiplinan perusahaan pihak ketiga (penerima

kontrak) dalam menerapkan ketentuan?

Kegiatan alih daya pengujian merupakan tanggung jawab

industri farmasi pemberi kontrak, sesuai ketentuan Bab 11.

3. Butir 7.7, 7.10 dan 7.27. Agar dapat dijelaskan

penanganan Hasil Uji di Luar Tren (HULT) atau Out

of Trend (OOT), perangkat yang digunakan,

ketentuan kriteria penerimaan/prosedur dalam

melakukan tren dan penetapan HULT dalam

dokumentasi pengawasan mutu, pelulusan dan

PMP?

Penanganan HULT mengikuti alur HULS.

Referensi yang dapat dipakai, misal:

 WHO TRS 957, 2010 Annex 1 WHO Good Practices for

Pharmaceutical Quality Control Laboratories

 MHRA Out of Specification

&

Out of Trend

Investigations, AUG 2013

35 | Q & A C P O B

 FDA Pharmaceutical CGMPs Guidance for Industry

Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results

for Pharmaceutical Production, Food and Drug

Administration Center for Drug Evaluation and Research

(CDER) October 2006

.

4. Butir 7.10. Bagaimana alur penanganan dan tindak

lanjut HULS baik secara umum maupun pada uji

sterilitas?

Selain mengikuti petunjuk di atas, dapat merujuk

Farmakope Indonesia, Lampiran 71 Uji Sterilitas Bagian

Pengamatan dan Penafsiran Hasil Uji.

5. Butir 7.12. Apakah sampling bahan baku diwajibkan

sampling untuk seluruh wadah (100%)?

Uji identifikasi dilakukan pada seluruh wadah, merujuk

pada Butir 7.17 - 7.18.

Pengambilan sampel bahan awal hendaklah dilakukan

menurut pola di bawah ini:

a) Pola n: hanya jika bahan yang akan diambil sampelnya

diperkirakan homogen dan diperoleh dari pemasok

yang disetujui. Sampel dapat diambil dari bagian

manapun dari wadah (umumnya dari lapisan atas).

di mana, n = 1 + √ N

n = jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel

N = jumlah wadah yang diterima

Catatan:

- apabila N ≤ 4, maka sampel diambil dari tiap wadah;

dan

36 | Q & A C P O B

- untuk bisa melakukan pola n, bila telah tersedia

prosedur tervalidasi yang menjamin bahwa tidak satu

pun wadah bahan awal yang keliru diidentifikasi pada

labelnya.

b) Pola p: jika bahan homogen, diterima dari pemasok

yang disetujui dan tujuan utama adalah untuk

pengujian identitas.

di mana, p = 0,4 √ N

N = jumlah wadah yang diterima

p = jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel

berdasarkan pembulatan ke atas

c) Pola r: jika bahan:

- diperkirakan tidak homogen; dan/atau

- diterima dari pemasok yang belum dikualifikasi.

Pola r dapat digunakan untuk bahan yang berasal dari

herbal (ekstrak) yang digunakan sebagai bahan awal.

di mana, r = 1,5 √N

N = jumlah wadah yang diterima/diambil sampel

r = jumlah sampel yang diambil berdasarkan

pembulatan ke atas

Produk - produk di atas dapat dianggap homogen, bila

sistem transportasi telah divalidasi, dan bila:

 label menyebutkan nama pembuat dan nomor bets;

 diproduksi dengan cara yang memenuhi persyaratan

CPOB; dan

 dipasok lengkap dengan sertifikat dari pembuat.

Dalam hal di atas, pengambilan sampel tunggal untuk

pengujian dapat diterima.

37 | Q & A C P O B

Pola pengambilan n, p, dan r ditujukan untuk pengujian

lengkap, sesuai WHO TRS 929, Annex 4 WHO Guidelines

for Sampling of Pharmaceutical Products and Related

Materials.

6. Butir 7.17. Apakah uji identitas pada setiap sampel

dari semua wadah dapat dilakukan dengan metode

Spektroskopi Raman?

Apabila metode di Farmakope Indonesia ditetapkan

dengan menggunakan HPLC, apakah metode

Spektroskopi Raman dapat menggantikan metode

tersebut?

Pengujian identifikasi sampel untuk tiap wadah dapat

menggunakan metode Spektroskopi Raman, namun untuk

pelulusan bahan awal tetap menggunakan metode yang

terdaftar dalam dokumen izin edar.

7. Butir 7.18.

1. Apakah aspek validasi prosedur pengambilan

sampel bahan awal (aspek pada Butir 7.18 poin

a-d) dapat diperoleh melalui kuisioner?

2. Apakah sampling tidak perlu dilakukan pada

semua wadah, bila bahan awal tersegel orisinil

dari pabrik pembuat dan hasil kuisioner

memenuhi ketentuan aspek (aspek pada Butir

7.18 poin a-d)?

1. Harus dilakukan kualifikasi pemasok sesuai ketentuan

pada Bab 5, Butir 5.20 - 5.25.

2. Ketentuan merujuk pada Butir 7.17 dan 7.18.

38 | Q & A C P O B

8. Butir 7.18. Apakah yang dimaksud dengan bahan

awal yang dipasok oleh perantara misal broker

?

Apakah termasuk distributor?

Distributor termasuk dalam cakupan perantara yang

dijelaskan pada Butir 7.18.

9. Butir 7.19.

1. Bagaimana cara penentuan jumlah sampel

bahan pengemas secara statistik?

2. Apakah

military

standard

masih

dapat

digunakan?

Penentuan secara statistik yang dimaksud adalah metode

umum untuk pengambilan sampel, misal:

 ISO 2859-1:1999, Sampling procedures for inspection

by attributes — Part 1: Sampling schemes indexed by

acceptance quality limit (AQL) for lot-by-lot inspection,

dan

 ISO 2859-2:2020, Sampling procedures for inspection

by attributes — Part 2: Sampling plans indexed by

limiting quality (LQ) for isolated lot inspection.

Mil-STD-105 sudah tidak direkomendasikan.

39 | Q & A C P O B

10. Butir 7.26 Bagaimana langkah yang dilaksanakan

dalam validasi/verifikasi metode analisis dan

berapa minimal parameter validasi yang wajib

harus dipatuhi?

Pelaksanaan validasi/verifikasi metode analisis serta kriteria

keberterimaan dapat mengikuti ketentuan yang tercantum

dalam:

 Farmakope Indonesia, Lampiran 1351 Validasi Prosedur

dalam Farmakope;

 Farmakope Indonesia, Lampiran 1352 Verifikasi

Prosedur dalam Farmakope;

 Farmakope Indonesia, Lampiran 1353 Prosedur Disolusi

: Pengembangan dan Validasi;

 ICH Q2 Validation of Analytical Procedures;

 USP General Chapter <1225> Validation of Compendial

Methods; dan

 USP General Chapter <1226> Verification of Compendial

Procedures.

11. Butir 7.33. Apakah yang dimaksud “dalam hal

tertentu” pada klausul “Dalam hal tertentu, perlu

dilakukan uji identifikasi dan/atau pengujian lain

untuk bahan pereaksi”?

Dalam hal tertentu yang dimaksud pada Butir 7.33 adalah

pereaksi memerlukan pengujian terlebih dahulu misal

larutan volumetris yang dibeli dari pemasok, media untuk

uji sterilitas.

40 | Q & A C P O B

12. Butir 7.41. Bagaimana kriteria keberterimaan hasil

pemantauan mikrobiologi lingkungan kelas E secara

cawan endap, rodac plate dan air sampler

?

Kriteria keberterimaan batas cemaran mikroba lingkungan

produksi kelas E ditetapkan oleh industri berdasarkan:

 kajian risiko cemaran mikroba terhadap produk; dan

 persyaratan mutu produk.

13. Butir 7.41c. Apakah yang dimaksud dengan

pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar area

produksi untuk mendeteksi produk lain yang dapat

mengontaminasi produk yang sedang diproses?

Pengujian berkala yang dimaksud adalah pemantauan

udara di sekitar area produksi untuk melihat kemungkinan

cemaran produk lain, bila sarana pembuatan obat berada

di lokasi yang sama dengan produk yang dapat

menimbulkan

alergi/sensitisasi

(misal

betalaktam),

preparat biologis (misal dari organisme hidup), dan produk

lain seperti hormon tertentu (misal hormon seks),

sitotoksika tertentu, produk mengandung bahan aktif

tertentu berpotensi tinggi serta pembuatan produk nonobat

(lihat Butir 3.10).

Lokasi pemantauan ditentukan berdasarkan kajian risiko,

antara lain tidak terbatas pada: ruang ganti personel, ruang

antara material, air intake Sistem Tata Udara. Pengambilan

sampel lebih diutamakan dengan menggunakan air

sampler

.

41 | Q & A C P O B

14. Butir 7.42. Apakah suatu bahan awal yang telah

mendekati batas masa simpannya kemudian

dilakukan uji ulang dengan hasil memenuhi syarat

dapat memperpanjang masa simpan melebihi

tanggal kedaluwarsa?

Tidak ada istilah masa simpan untuk bahan awal, istilah

yang berlaku yaitu:



expired (kedaluwarsa): tidak bisa diuji ulang; dan

retest date (uji ulang): perlu konsultasi dengan

pemanufaktur parameter apa yang merupakan atribut

kritis dari bahan tersebut yang memengaruhi khasiat

dan keamanan.

15. Butir 7.46. Apakah frekuensi pemantauan produk

pascapemasaran secara berkala dapat ditetapkan

perwakilan 1 (satu) bets produk berdasarkan

tanggal kedaluwarsa produk?

Pengujian stabilitas setelah produk dipasarkan dilakukan

dengan cara yang tertera di Butir 7.51 dan 7.52.

16. Butir 7.47 dan 7.49. Jika klaim pada produk hanya

menyebutkan harus disimpan di suhu tertentu

(misal: 25-30 ℃), dan tidak ada ketentuan untuk

disimpan di RH khusus. Apakah penyimpanan

sampel

stabilitas

pascapemasaran

harus

menggunakan stability chamber dengan suhu dan

RH yang terkendali atau dapat menggunakan

ruangan biasa dengan suhu yang sesuai dengan

suhu penyimpanan?

42 | Q & A C P O B

Uji stabilitas hendaklah dilakukan menggunakan sarana

yang dapat menjamin konsistensi suhu yang

dipersyaratkan. Untuk mendapatkan konsistensi suhu yang

dapat terjamin hanya dapat menggunakan climatic

chamber atau ruangan terkualifikasi. Sedangkan RH

mengikuti ketentuan untuk zona iklim IV B 75% +/- 5%

kecuali menggunakan kemasan primer impermeable yang

tidak mempersyaratkan RH.

17. Butir 7.48. Apakah pengujian rekonstitusi produk

perlu dilakukan saat produk mendekati tanggal

kedaluwarsa atau dapat diwakili dengan pengujian

rekonstitusi kondisi initial

?

Pengujian rekonstitusi produk hendaklah dilakukan di awal

uji dan sesuai dengan waktu pengujian sampai masa

kedaluwarsa produk.

Referensi:

 WHO TRS 1010 Annex 10 Stability Testing of Active

Pharmaceutical Ingredients and Finished Pharmaceutical

Products

 ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product

Revision 25^thACCSQ-PPWG

18. Butir 7.52. Bagaimana desain bracketing dan

matrixing

pada

program

stabilitas

pascapemasaran?

Referensi Desain bracketing dan matrixing

:

 ICH Q1 Stability Testing of New Drug Substances and

Products

43 | Q & A C P O B



ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product

19. Butir 7.52. Berapa jumlah data minimal yang dapat

memungkinkan melakukan analisis tren?

Untuk melakukan analisis tren, jumlah kebutuhan data

hendaklah merujuk kepada ketentuan data statistik.

Beberapa perangkat statistik mempunyai modul tersebut.

20. Butir 7.57. Bagaimana deskripsi dari analisis

kesenjangan dan bagaimana pelaksanaan teknis

dari analisis kesenjangan yang dimaksud?

Analisis kesenjangan yang dimaksud adalah analisis

perbedaan antara laboratorium pemberi dan penerima

transfer.

Identifikasi perbedaan dari sistem maupun prosedur, misal

perbedaan kompetensi analis, instrumen, bahan pereaksi

dan lingkungan pengujian.

Referensi yang terkait dengan Transfer Metode Analisis

antara lain:

 WHO TRS 961 Annex 7, WHO Guidelines on Transfer

of Technology in Pharmaceutical Manufacturing

 USP General Chapter <1224> Transfer of Analytical

Procedure

.

44 | Q & A C P O B

21. Butir 7.57. Bagaimana cara melakukan transfer

metode analisis?

Aktivitas dan strategi transfer metode hendaklah berdasar

analisis risiko yang mempertimbangkan:

 pengalaman terdahulu dan pengalaman/pengetahuan

dari penerima transfer; serta

 kompleksitas dari prosedur serta spesifikasi produk.

Untuk atribut mutu kritis (antara lain dan tidak terbatas

pada penetapan kadar, uji disolusi, keseragaman

kandungan, uji degradasi) dan metode uji yang komplek

maka diperlukan jenis transfer yang lebih kompleks pula,

misal uji komparatif atau yang lain. Sedangkan untuk

metode yang sangat sederhana misal pengukuran pH,

dapat digunakan transfer waiver.

Referensi :

 WHO TRS 961 Annex 7 WHO Guidelines on Transfer of

Technology in Pharmaceutical Manufacturing

 USP General Chapter <1224> Transfer of Analytical

Procedure.

22. Butir 7.61. Apabila perlu, persyaratan khusus yang

dijelaskan

dalam

pedoman

lain

hendaklah

digunakan untuk pelaksanaan transfer metode

analisis tertentu (misal NIR). Apakah yang

dimaksud dengan pedoman lain yang dapat

diterima?

45 | Q & A C P O B

Persyaratan metode analisis tertentu (NIR) dapat merujuk

referensi:



Guideline on The Use of Near Infrared Spectroscopy by

The Pharmaceutical Industry and The Data

Requirements For New Submissions and Variations No.

EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev2, 27 January

2014

 Addendum to EMA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev

: Defining the Scope of an NIRS Procedure No.

EMA/CHMP/CVMP/QWP/63699/2014, 5 June 2014

2

.

46 | Q & A C P O B

BAB 8. INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU DAN

AUDIT & PERSETUJUAN PEMASOK

1. Butir

8.3.

Berapa

lama

periode

yang

direkomendasikan untuk melakukan inspeksi diri?

Frekuensi inspeksi diri ditetapkan berdasarkan:

 ketentuan internal; dan

 kajian risiko untuk menentukan prioritas serta lingkup

inspeksi.

Inspeksi diri yang menyeluruh hendaklah dilaksanakan

minimal 1 (satu) kali dalam setahun.

2. Butir 8.7. Apakah kualifikasi pemasok bahan awal

yang tidak dibeli langsung dari pabrik pembuat

dapat diaudit melalui distributor yang berupa

pemeriksaan kelengkapan dokumen pendukung

tanpa audit lapangan (on-site audit)?

Sesuai dengan Butir 5.20 bahwa untuk persetujuan dan

pemeliharaan pemasok (pemanufaktur dan distributor)

bahan aktif dan eksipien termasuk yang dibeli dari

distributor, diperlukan antara lain hal-hal berikut:

Bahan aktif

 ketertelusuran rantai pasokan dari distributor hingga

pemanufaktur;

 audit hendaklah dilakukan terhadap pabrik pembuat dan

distributor bahan aktif; dan

47 | Q & A C P O B

 audit berkala dilakukan pada interval yang ditentukan

berdasarkan kajian risiko.

Eksipien

Eksipien dan pemasok eksipien hendaklah dikendalikan

secara tepat berdasarkan hasil penilaian risiko mutu yang

resmi.

3. Butir 8.10. Apa yang harus dilakukan jika saat kaji

ulang pemasok ditemukan pemasok yang telah

terlewat evaluasinya?

Sistem evaluasi pemasok hendaklah tersedia termasuk

frekuensi kualifikasi ulang dan didokumentasikan.

Bila terlewat dari frekuensi yang telah ditetapkan,

hendaklah segera dilakukan evaluasi dan dibuat laporan

penyimpangan.

48 | Q & A C P O B

BAB 9. KELUHAN DAN PENARIKAN

PRODUK

1. Prinsip. Apa yang perlu dilakukan oleh industri

farmasi jika selama satu tahun tidak ada laporan

keluhan?

Sistem penanganan keluhan, yang merupakan salah satu

perangkat perbaikan berkelanjutan hendaklah tersedia.

Sistem ini hendaklah diinformasikan kepada petugas

pemasaran dan seluruh pemangku kepentingan antara lain

dokter, apotek, rumah sakit.

Sistem ini hendaklah dikaji secara berkala.

2. Butir 9.23. Apa yang harus dilakukan jika distributor

tidak bersedia memberikan data catatan distribusi

(nomor bets, jumlah dan pengeluaran) dan

bagaimana dengan produk ekspor?

Pada saat kualifikasi distributor hendaklah dipastikan

ketersediaan dokumentasi termasuk catatan distribusi.

Pada kontrak antara distributor dan industri harus

disebutkan klausul industri dapat meminta catatan

distribusi sampai pada pelanggan.

Hal ini juga berlaku untuk produk ekspor.

49 | Q & A C P O B

3. Butir 9.29. Apakah ada batasan tertentu terhadap

rekonsiliasi hasil penarikan kembali produk dan

apakah harus dilakukan evaluasi/kajian terhadap

rekonsiliasi yang didapatkan?

Batasan terhadap rekonsiliasi hasil penarikan kembali

produk diutamakan 100% produk yang didistribusikan

dapat ditarik kembali.

Apabila hasil rekonsiliasi tidak sesuai harus dilakukan

investigasi.

4. Butir 9.30.

1. Apa saja yang menjadi parameter evaluasi

efektivitas penyelenggaraan penarikan kembali

untuk

kelayakan prosedur penarikan kembali?

2. Bagaimana sistematika dokumentasinya,

membuktikan

ketangguhan

dan

apakah dapat berupa protokol dan laporan?

3. Apakah ada persyaratan/ketentuan terkait

periode/interval evaluasinya (misal: minimal

setiap 3 tahun) atau ditetapkan sendiri oleh tiap

industri secara mandiri?

1. Parameter evaluasi efektivitas antara lain:

a. waktu/kecepatan diperoleh kembali data produk

dari seluruh outlet;

b. penyelenggaraan penarikan kembali produk dalam

hari kerja maupun di luar hari kerja;

c. validitas informasi yang diperoleh dari outlet; dan

50 | Q & A C P O B

d. rekonsiliasi perhitungan hasil simulasi penarikan

kembali.

2. Dokumentasi hendaklah berupa protokol atau laporan.

3. Kajian hendaklah dilakukan oleh industri farmasi pada

interval tertentu dan merupakan salah satu materi

pembahasan pada Kajian Manajemen.

5. Butir 9.30. Apakah prosedur simulasi penarikan

kembali produk dapat dilakukan dari sisi

dokumentasi/sistemnya saja?

Simulasi penarikan kembali dapat dilakukan dari sisi

dokumentasi dan sistem, termasuk kecepatan perolehan

data distribusi dan jumlah yang ada di pelanggan.

51 | Q & A C P O B

BAB 10. DOKUMENTASI

1. Butir 10.11. Bagaimana penyimpanan catatan bets

produk dengan shelf life 2 (dua) tahun dan banyak

jumlah bets yang diproduksi, apakah catatan bets

harus disimpan selama 5 (lima) tahun setelah

diluluskan bets oleh Pemastian Mutu?

Industri yang mempunyai produk dengan shelf life 2 (dua)

tahun dan banyak jumlah bets yang diproduksi, hendaklah:

 melakukan kajian risiko, dan

 analisis tren dari hasil pengkajian mutu produk terkait.

Bila menunjukkan kualitas produk terkendali, maka

dokumen catatan bets dapat disimpan 1 (satu) tahun

setelah tanggal kedaluwarsa.

2. Butir 10.11. Apakah memungkinkan, dengan alasan

menghemat tempat, menyimpan

dalam bentuk soft copy (dipindai dalam format PDF)

kemudian hard copy catatan bets langsung

catatan bets

dimusnahkan?

Apabila industri farmasi masih menggunakan catatan bets

hard copy maka penyimpanan catatan bets harus berupa

hard copy, bentuk soft copy dapat digunakan sebagai

dokumen pendukung.

52 | Q & A C P O B

3. Butir 10.35. Apakah buku log manual dapat

digantikan dengan sistem elektronis?

Apabila

industri

farmasi

menggunakan

sistem

komputerisasi, buku log dapat digantikan dengan sistem

elektronis dengan syarat sistem tervalidasi dan dilengkapi

dengan audit trail untuk memastikan integritas data.

53 | Q & A C P O B

BAB 11. KEGIATAN ALIH DAYA

1. Butir 11.1. Apakah terdapat batasan dan ruang

lingkup vendor/pihak ketiga pemasok material

pendukung (selain pemasok bahan awal, bahan

pengemas, dan produk jadi) yang harus dibuatkan

kontrak?

Batasan/ruang lingkup vendor yang harus dibuatkan

kontrak tertulis tergantung material/jasa yang dipasok,

seberapa besar memengaruhi mutu.

Perlu dilakukan kajian risiko mutu untuk mengetahui risiko

barang yang dipasok.

Bila hasil kajian risiko memutuskan tidak diperlukan

kontrak, maka persyaratan dapat diperinci dalam order

pembelian.

2. Butir 11.5. Bagaimana ruang lingkup kualifikasi

pemasok untuk penyedia jasa (termasuk jasa

kalibrasi, pengendalian hama, laboratorium pihak

ketiga, barang habis pakai)?

Ruang lingkup kualifikasi pemasok dilakukan antara lain:

 sesuai

jenis

jasa/barang

yang

dipasok

dan

persyaratan/ketentuan internal tiap jasa/barang

tersebut termasuk sertifikasi/ kompetensi/kinerja

pemasok yang akan digunakan; dan

 sesuai ketentuan yang tercantum dalam Bab 11.

54 | Q & A C P O B

3. Butir 11.5.1. Apakah penerima kontrak kegiatan alih

daya pengujian contract laboratory harus

terakreditasi KAN/ISO?

(

)

Tidak ada persyaratan akreditasi KAN /ISO terhadap

penerima kontrak pengujian, namun industri farmasi

pemberi kontrak hendaklah melakukan evaluasi kompetensi

laboratorium penguji dan pemenuhan persyaratan pada

Bab 7 dan Bab 11.

4. Butir 11.6.2. Untuk produk yang kegiatan

produksinya dialihdayakan (toll out manufacturing

)

apakah pemberi kontrak dapat melakukan

pelulusan akhir tanpa melakukan pengujian

produk?

Pelulusan akhir produk oleh pemberi kontrak dapat

dilakukan tanpa pengujian setelah dilakukan:

 hasil transfer teknologi yang telah dinyatakan sukses;

dan

 verifikasi bahwa proses dan analisis pada bets awal telah

terkendali.

Selain hal di atas, Kepala Pemastian Mutu Pemberi Kontrak

hendaklah bertanggung jawab sesuai Butir 11.6.

55 | Q & A C P O B

BAB 12. KUALIFIKASI DAN VALIDASI

1. Butir 12.1.

1. Apakah

terdapat

perbedaan

paramater

kualifikasi antara peralatan produksi dan

laboratorium?

2. Apakah oven di laboratorium Pengawasan Mutu

yang dipakai untuk melakukan sterilisasi alat-

alat gelas perlu dilengkapi dengan HEPA filter?

1. Kualifikasi peralatan produksi dan laboratorium

pengawasan mutu merujuk pada ketentuan Bab 12

terkait Validasi Kualifikasi serta disesuaikan dengan

tujuan penggunaan.

2. Diperlukan pendekatan MRM untuk menentukan

kebutuhan HEPA filter untuk oven yang digunakan

sebagai sterilizer alat gelas. Semua alat gelas yang

disterilkan harus dalam kondisi tertutup rapat.

2. Butir 12.3. Bagaimana penjelasan tentang tanggung

jawab dan pelaporan perencanaan, pelaksanaan

kualifikasi

dan

validasi

sebagaimana

yang

ditetapkan dalam SMIF?

Pelaporan dilakukan sesuai dengan bagan organisasi terkait

kualifikasi/validasi yang sudah ditetapkan dalam SMIF.

Walaupun personel yang diberi tanggung jawab

kualifikasi/validasi melapor pada atasannya sesuai bagan

organisasi yang ditetapkan pada SMIF, tetapi tetap harus

56 | Q & A C P O B

ada fungsi pengawasan/pengendalian yang memadai

terhadap mutu kualifikasi/validasi sepanjang siklus hidup

validasi.

3. Butir 12.19. Apakah parameter pemeriksaan pada

kualifikasi Sistem Tata Udara, dan bagaimana

kriteria keberterimaannya?

Harap dibaca dan dipelajari Petunjuk Teknis Sarana

Penunjang Kritis bagian Sistem Tata Udara.

4. Butir 12.20, 12.22 - 12.25. Apakah SKP dan FAT/SAT

diperlukan untuk semua peralatan?

Butir 12.20 sudah jelas menyebutkan bahwa SKP

merupakan spesifikasi mutu dari peralatan yang akan dibeli

dan menjadi dasar kriteria keberterimaan mutu dan acuan

sepanjang siklus hidup kualifikasi alat.

Penjelasan di Butir 12.22-12.25 sangat jelas tentang tujuan

FAT/SAT dan manfaatnya bila diperlukan. Keperluan

FAT/SAT diidentifikasi dengan MRM yang sesuai dengan

fungsi/kinerja yang diinginkan dari alat yang akan

dikualifikasi/dibeli.

5. Butir 12.21. Apakah Kualifikasi Desain diperlukan

untuk semua alat?

Kualifikasi Desain diperlukan untuk semua peralatan,

sarana penunjang, dan sistem yang akan diadakan.

57 | Q & A C P O B

6. Butir 12.29. Apakah yang dimaksud dengan

pengujian dalam kondisi terburuk pada Kualifikasi

Operasional?

Kondisi terburuk adalah batas rentang operasional

maksimal dan minimal.

7. Butir 12.29 dan 12.31. Apakah protokol dan

pelaksanaan KO dan KK atau KK dan validasi proses

dapat digabung?

Penggabungan protokol KO dan KK atau KK dan validasi

proses mempertimbangkan semua risiko antara lain dan

tidak terbatas pada proses, ruangan, dan alat yang

digunakan terutama jika diperlukan penyesuaian untuk

dapat memberikan justifikasi yang memadai.

8. Butir 12.32. Bagaimana dapat membuktikan

keberulangan proses produksi bila kadar bahan

awal memiliki rentang kadar?

Di sinilah perlunya QbD, industri harus memahami bahan

awal, proses, dan produk pada saat pengembangan produk

sehingga dapat mengidentifikasi risiko dan menetapkan

tindak lanjut termasuk strategi pengendalian.

9. Butir 12.32. Apakah kualifikasi kinerja otoklaf dan

tunnel harus dilakukan untuk semua ukuran

kemasan primer produk steril atau dapat dilakukan

matrixing

?

58 | Q & A C P O B

Pemilihan wadah yang diikutsertakan dalam kualifikasi

harus dikaji berdasarkan ukuran, bentuk, volume dan luas

permukaan yg akan tersentuh produk, jika melakukan

matrixing dan/atau bracketing.

10. Butir 12.34. Kondisi apa saja yang memerlukan

kualifikasi ulang?

Kualifikasi ulang mungkin diperlukan sebagai CAPA pada

deviasi setelah melakukan MRM.

Kualifikasi ulang juga diperlukan bila terjadi perubahan

pada sistem atau bagian dari alat yang kritis yang dapat

berdampak pada mutu produk. Semua perubahan harus

ditangani melalui Sistem Pengelolaan Perubahan dan

hasilnya akan menentukan diperlukannya kualifikasi ulang

atau tidak.

11. Butir 12.34. Jika salah satu alat kritis dalam proses

kualifikasi kinerja Sistem Pengolahan Air (SPA)

mengalami kerusakan dan dilakukan penggantian

alat, apakah harus mengulangi kualifikasi kinerja

mulai fase 1?

Perlu dilakukan MRM untuk melihat dampak penggantian

alat terhadap seluruh sistem sehingga dapat ditentukan

cakupan kualifikasinya.

Best practice dapat merujuk pada ISPE Good Practice Guide

Commisioning & Qualification of Pharmaceutical Water and

Steam System

.

59 | Q & A C P O B

12. Butir 12.35. Apakah pendekatan verifikasi on-going

pada validasi proses juga dapat diterapkan pada

kualifikasi ulang selama tidak ada perubahan?

Selama tidak ada perubahan maka hasil verifikasi on-going

merupakan pembuktian bahwa proses terkendali. Bila ada

perubahan dan/atau deviasi pada hasil maka perlu

dilakukan MRM untuk menentukan perlunya dilakukan

validasi ulang. Deviasi termasuk pengaturan parameter

operasional di luar batas CPP, yang dapat merupakan

kinerja peralatan yang berubah.

13. Butir 12.37. Pada validasi proses, apakah yang

dimaksud dengan prospektif, konkuren, pendekatan

tradisional, verifikasi proses kontinu, pendekatan

hibrida dan verifikasi proses on-going

?

Baca Bab 12, Butir 12.35 - 12.66.

Prospektif dan konkuren adalah jenis validasi. Pendekatan

tradisional, verifikasi proses kontinu dan hibrida adalah

pendekatan validasi. Sedangkan verifikasi proses on-going

yang dilakukan sepanjang siklus hidup produk adalah cara

untuk membuktikan bahwa proses selalu dalam keadaan

terkendali untuk mendapatkan produk yang secara

konsisten memenuhi persyaratan.

Jenis dan pendekatan validasi proses adalah hal berbeda.

Agar dibaca kembali dengan baik Bab 12 terkait Validasi

Proses.

60 | Q & A C P O B

14. Butir 12.37. Apakah industri masih diperbolehkan

menggunakan pendekatan tradisional?

Industri dapat memilih jenis pendekatan yang sesuai

dengan kesiapan industri.

15. Butir 12.37, 12.56, 12.63, 12.64, 12.65, dan 12.66.

Apakah dapat dijelaskan lebih lanjut tentang proses

validasi, perbedaan antara ketiga pendekatan

validasi, dan apa itu on-going process verification

?

Validasi proses, seperti halnya validasi lain, adalah

pembuktian yang terdokumentasi bahwa keberulangan

proses produksi akan selalu menghasilkan produk yang

memenuhi spesifikasi sepanjang siklus hidupnya.

Selanjutnya masih perlu dibuktikan bahwa proses selalu

dalam keadaan terkendali dan tervalidasi melalui verifikasi

proses on-going

.

Industri dapat memilih salah satu dari 3 (tiga) pendekatan

tersebut. Setelah itu, pendekatan manapun yang telah

dipilih dilanjutkan dengan verifikasi proses on-going

.

Pendekatan tradisional: validasi proses yang dilakukan

secara tradisional pada bets produksi rutin (yang

memungkinkan untuk mendapat data yang cukup untuk

mengevaluasi keberulangan proses):

 Penentuan jumlah bets dan jumlah sampel yang

diperlukan

untuk

melakukan

validasi

proses

berdasarkan pada prinsip MRM;

 Butir 12.54 menerangkan bahwa: industri bisa

mengambil ketentuan umum yaitu minimal 3 (tiga) bets

61 | Q & A C P O B

yang berurutan dalam kondisi rutin untuk melakukan

validasi proses, dengan pertimbangan:

- proses menggunakan metoda pembuatan standar

yang telah digunakan; dan

- adanya produk atau proses yang mirip, yang

digunakan di pabrik tersebut.

 Mengikuti protokol validasi yang telah menetapkan

antara lain CQAs, CPP dan kriteria keberterimaan seperti

yang dijelaskan pada Butir 12.56;

 Data yang didapat bisa ditambahkan pada data bets

berikutnya dalam pelaksanaan verifikasi proses on-

going

.

Verifikasi Proses kontinu (CPV):

Verifikasi proses kontinu adalah salah satu pendekatan

validasi proses berdasarkan prinsip QbD.

Penerapan prinsip QbD memerlukan perencanaan yang

komprehensif antara lain personel yang memahami prinsip

QbD, sistem dan prosedur, statistik, dukungan manajemen

(contoh: penggantian pemasok bahan aktif dan eksipien

tidak dapat serta merta), “digitalisasi“ peralatan (proses

maupun laboratorium), penggunaan PAT. Pengembangan

produk dengan prinsip QbD memungkinkan industri

memiliki strategi pengendalian baik material maupun

proses agar mutu produk yang dipersyaratkan dapat

dicapai dengan tingkat kepastian yang tinggi.

Revalidasi dari pendekatan tradisional tidak dapat

menggantikan CPV.

62 | Q & A C P O B

Pendekatan hibrida dapat dilakukan bila:

 industri telah mempunyai produk dengan proses telah

tervalidasi dengan pendekatan tradisional;

 telah mempunyai pengalaman pembuatan sehingga

didapat pengetahuan dan pemahaman yang tinggi

tentang produk dan proses; dan

 memiliki data riwayat bets.

Pada saat produk tersebut mengalami perubahan yang

dilakukan dengan penerapan QbD, dapat menggunakan

pendekatan hibrida. Pada pendekatan hibrida masih dapat

dilakukan beberapa pendekatan tradisional untuk

parameter tertentu yang tidak dapat didokumentasikan

secara continuous (real time).

Sedangkan untuk produk yang ada dan telah tervalidasi,

bila ada perubahan yang belum mengacu pada QbD, maka

yang diperlukan langsung ke tahap proses verifikasi on-

going untuk memonitor bahwa proses selalu dalam

keadaan terkendali dan tervalidasi.

Verifikasi proses on-going (OPV): pembuktian bahwa

mutu produk dan kinerja proses selalu dalam keadaan

terkendali dan tervalidasi sepanjang siklus hidup, dan

berlaku untuk semua pendekatan validasi.

Butir 12.63 merupakan penjelasan bahwa monitoring

dilakukan lebih sering dari pada PMP untuk mendapatkan

data yang cukup untuk melakukan analisis tren dari bets

yang diproses dengan menggunakan perangkat statistik

yang cocok. Data yang didapat merupakan penunjang pada

63 | Q & A C P O B

PMP. Di sini jelas bahwa OPV bukan dan tidak bisa

digantikan oleh PMP.

Butir 12.64 menjelaskan bahwa luas dan frekuensi

ditentukan berdasar pemahaman pada proses, untuk

produk baru dilakukan lebih sering.

Butir 12.65 menyebutkan diperlukan dokumentasi terpisah

berbentuk protokol yang disetujui untuk melaksanakan

OPV. Laporan dibuat untuk mendokumentasikan hasil, dan

hendaklah digunakan perangkat statistik yang sesuai untuk

mendukung kesimpulan yang berkaitan dengan variabilitas

dan kapabilitas proses serta untuk memastikan keadaan

terkendali.

Butir 12.66 jelas menyebutkan bahwa laporan OPV,

merupakan pembuktian status tervalidasi, mendukung saat

evaluasi PMP. Sehingga OPV bukan dan tidak dapat

digantikan oleh PMP.

OPV dilakukan terhadap CPPs dan CQAs untuk

membuktikan process capabilities and robustness. Berbagai

perangkat statistik dapat digunakan misal:



spreadsheet tables c/w routine data analysis;

trend charting;

control charts (most common) attributes and variables;

process capability;

statistical software for analysis (Minitab, Statistica, QI

Macros); dan

 lain-lain.

64 | Q & A C P O B

Verifikasi proses on-going bisa menggantikan periodic

revalidation/ revalidasi berkala. Bila ada perubahan harus

dilakukan melalui Sistem Manajemen Perubahan dan

melalui MRM ditentukan apakah perubahan tersebut

memerlukan revalidasi untuk mitigasi risiko. Perubahan

antara lain tidak terbatas pada perubahan tempat produksi,

perubahan bahan aktif, dan perubahan mesin.

16. Butir 12.46. Apakah kualifikasi pemasok perlu

dimasukkan dalam ketentuan validasi bets apabila

sudah tersedia ketentuan kualifikasi pemasok?

Kualifikasi pemasok harus dilakukan terhadap bahan awal

dan pengemas sebelum validasi dilakukan, bila pemasok

tersebut sudah dikualifikasi dan masuk ke daftar pemasok

yang disetujui maka bahan awal yang dipasok dapat

langsung digunakan dan identitas pemasok dimasukkan

dalam dokumen validasi (protokol validasi, lembar kerja,

dan laporan validasi) untuk memudahkan penelusuran.

17. Butir 12.47. Bagaimana penerapan Design Space

dan contoh penggunaannya?

ICH Q8 - Pharmaceutical Development

:

multidimensional

combination and interaction of input variables (e.g.,

material attributes) and process parameters that have been

demonstrated to provide assurance of quality. Working

within the design space is not considered as a change

.

65 | Q & A C P O B

Contoh penerapan:

Suatu rentang jumlah pengikat dalam formula tablet, kadar

air, ukuran granul untuk mendapatkan disolusi dan

friabilitas yang memenuhi persyaratan.

Dibuat daftar parameter yang mungkin akan saling

berhubungan atau saling memengaruhi, kemudian

dilakukan prioritas untuk dikembangkan lebih lanjut dengan

menggunakan perangkat design of experiment (DoE).

Referensi Design Space

:

 ICH Q8 (R2)–August 2009, Part II Pharmaceutical

Development – Annex – Appendix II

 FDA, ISPE, ataupun WHO

18. Butir 12.47. Jika pengembangan produk sudah

menerapkan pendekatan QbD hingga diperoleh

design space, bagaimana jika saat implementasi

terdapat perbedaan pembuatan produk?

ICH Q8 "Design space is proposed by the applicant and is

subject to regulatory assessment and approval. Working

within the design space is not considered as a change.

Movement out of the design space is considered to be a

change and would normally initiate a regulatory post

approval change process".

Jelas sekali kalimat tersebut bahwa semua terkait

pengembangan design space, yang merupakan kombinasi

multidimensional dan interaksi beberapa variabel misal

antara bahan dan parameter proses yang akan

menghasilkan produk dengan mutu yang konsisten

66 | Q & A C P O B

memenuhi persyaratan, melalui DOE

(design of

experiment). Jika terjadi perubahan di luar design space

,

ditangani melalui manajemen perubahan, divalidasi dan

dilakukan registrasi variasi.

19. Butir 12.48. Apakah kriteria keberterimaan untuk

pelulusan bets validasi cukup memenuhi syarat

spesifikasi? Apakah ada persyaratan tambahan

misal nilai Cpk dan Ppk?

Kriteria keberterimaan validasi proses mencakup:

 pemenuhan persyaratan sesuai CPOB, antara lain bahan

awal berasal dari pemasok yang terkualifikasi, peralatan

terkualifikasi, metoda uji tervalidasi, pembersihan

peralatan tervalidasi;

 spesifikasi produk sesuai dengan Izin Edar; dan

 persyaratan nilai Capability Process (Cpk) dan Process

Performance (Ppk) yang menunjukkan keberulangan

proses produksi. Inilah inti dari validasi proses.

Jumlah bets dan titik sampling ditetapkan dengan prinsip

MRM berdasarkan pemahaman atas produk dan proses

terkait.

20. Butir 12.48. Jika terdapat perubahan/ variasi/

tambahan (sumber bahan aktif, mesin, dll.), apakah

pelulusan bets produk harus menunggu hasil

validasi proses sebelum boleh dipasarkan?

Sedangkan pada registrasi variasi minor dengan

notifikasi (do and tell) diijinkan untuk berubah dulu

baru pelaporan.

67 | Q & A C P O B

Sesuai ketentuan CPOB, jika ada perubahan antara lain

sumber bahan aktif (penambahan maupun penggantian),

mesin harus melalui prosedur Pengendalian Perubahan.

Dalam tahapannya antara lain dilakukan analisis risiko

apakah terdapat dampak perubahan yang berisiko

terhadap mutu produk dan/atau keamanan pasien. Jika

diperlukan validasi proses sebagai mitigasinya, maka

produk baru boleh dipasarkan setelah validasi prosesnya

memenuhi syarat.

Hasil validasi proses dilaporkan pada saat registrasi variasi.

21. Butir 12.50. Pada kondisi seperti apa validasi

konkuren dapat diimplementasikan?

Validasi Konkuren diperbolehkan untuk produk yang masuk

dalam kategori life-saving dan memang hanya dibutuhkan

dalam jumlah kecil (orphan drug untuk penyakit langka)

atau obat baru yang diperlukan karena pandemi sehingga

membutuhkan kecepatan bagi ketersediaannya, bukan

karena masalah pemasaran. Persetujuan pelaksanaan

validasi konkuren memerlukan persetujuan Badan POM.

22. Butir 12.55. Apakah yang dimaksud dengan critical

quality attribute (CQAs)?

Yang dimaksud dengan atribut mutu kritis (CQAs) adalah

suatu set atribut mutu baik fisis, kimiawi maupun biologis

yang paling memengaruhi mutu, khasiat dan keamanan

suatu produk.

68 | Q & A C P O B

MRM digunakan untuk menentukan daftar CQAs dari

keseluruhan atribut mutu produk (spesifikasi produk).

Salah satu contoh atribut mutu kritis sediaan padat adalah

disolusi (jika relevan).

Referensi:

 ICH Q8.

23. Butir 12.57. Bagaimana teknis pengembangan

produk berdasarkan QbD?

Proses pengembangan produk berdasarkan QbD dapat

dilihat pada Pedoman

Development

ICH Q8

Pharmaceutical

.

24. Butir 12.57 Bagaimana implementasi QbD terkait

dengan pendekatan tradisional dan verifikasi

kontinu?

Pada pendekatan tradisional biasanya konsep QbD belum

diterapkan secara menyeluruh, di mana:

 pengembangan dilakukan secara empiris terhadap satu

variable tiap kali;

 cara pembuatan yang tetap, validasi dilakukan pada

skala penuh (komersial, pengawasan dalam proses

dilakukan secara off-line);

 pengawasan mutu dilakukan pada produk antara,

ruahan dan produk jadi; dan

 penentuan CQAs dan CPP untuk tujuan validasi.

69 | Q & A C P O B

Pendekatan verifikasi kontinu telah menerapkan QbD

secara utuh. MRM digunakan untuk menetapkan CQAs,

CPPs dan strategi pengendalian proses.

Penetapan berdasarkan kajian risiko dan pendekatan

saintifik yang:

 mengaitkan atribut mutu bahan dan parameter proses

dengan atribut mutu produk;

 strategi pengendalian untuk menghasilkan proses yang

robust

 proses produksi yang dapat disesuaikan dalam rentang

design space

;

 proses kontrol menggunakan PAT, tracking dan trending

dari proses operation untuk mendukung perbaikan

berkelanjutan pasca persetujuan registrasi; dan

 pengawasan mutu digeser ke depan, dilakukan saat

proses berlangsung dengan kemungkinan penerapan

pengujian dan persetujuan

secara real-time atau

pengurangan parameter pengujian produk akhir.

Referensi:

 ICH Q8 Pharmaceutical Development Part II Annex

Appendix 1

.

25. Butir

12.57.

Bagaimana

prosedur

teknis

penyusunan QbD?

Apakah QbD juga mengatur segala kondisi selama

proses di luar spesifikasi dan pengaruhnya terhadap

spesifikasi mutu?

70 | Q & A C P O B

Pedoman terkait Pengembangan Produk dengan

pendekatan prinsip QbD dapat dibaca pada ICH Q8 (R2),

August 2009, Part II Pharmaceutical Development – Annex.

26. Butir 12.58. Apakah yang dimaksud dengan Process

Analytical Technology (PAT)?

Statistik multivariate apa yang dianggap relevan

untuk validasi proses?

ICH Q8 Pharmaceutical Development Process Analytical

:

Technology (PAT) A system for designing, analyzing, and

controlling manufacturing through timely measurements

(i.e., during processing) of critical quality and performance

attributes of raw and in-process materials and processes

with the goal of ensuring final product quality

.

Sistem yang mendesain, menganalisis dan mengendalikan

pembuatan produk (API/Obat) melalui pengukuran

atribut mutu kritis dan kinerja proses pada saat proses

berjalan , dengan tujuan pemastian mutu produk akhir.

Pengertian tersebut merujuk pada ICH Q8.

Referensi: FDA Guidance for Industry - PAT - A Framework

for

Innovative

Pharmaceutical

Development,

Manufacturing, and Quality Assurance, Sept 2004 dan ICH

Q8.

Aplikasi statistik multivariate banyak tersedia di pasaran.

Industri farmasi harus menggunakan MRM untuk

menentukan pilihan aplikasi statistik multivariate yang

sesuai berdasarkan ketersediaan data pada masing-masing

industri.

71 | Q & A C P O B

27. Butir 12.68 dan 12.70. Bagaimana penerapan

verifikasi transportasi dan apa kaitannya dengan

penggunaan informasi dari data stabilitas?

Verifikasi transportasi diperlukan untuk produk dengan

rantai dingin dan nonrantai dingin.

Tujuan verifikasi transportasi adalah untuk melihat apa

yang terjadi terhadap produk selama dalam perjalanan

termasuk transit atau penundaan pemberangkatan,

mencakupi kondisi fisik dari kemasan dan produk, yang

dapat juga sampai pada pengujian di laboratorium, bila

diperlukan.

Pelaksanaan verifikasi transportasi menerapkan prinsip

MRM yang memperhatikan beberapa hal yang mempunyai

dampak terhadap pengangkutan untuk menentukan

skenario dengan mengambil kondisi terburuk (worst case

scenario):

 verifikasi dilakukan pada semua kondisi penyimpanan

sesuai dengan tujuan verifikasi tersebut di atas;

 kondisi terburuk hendaknya mencakup jika ada proses

pengemasan kembali karena jarak dan lamanya

pengiriman dengan rentang suhu yang harus terjaga,

contoh: suhu dingin, suhu sangat rendah;

 dalam melakukan MRM informasi dari studi stabilitas

kondisi sesungguhnya dan studi dipercepat maupun on-

going stability digunakan untuk menentukan parameter

yang akan dilihat dalam situasi terburuk/worst case; dan

72 | Q & A C P O B

 data lain yang diperlukan dalam MRM adalah: trend data

meteorologi tahunan. Hasil kajian peta distribusi dan

moda transportasi yang akan digunakan.

Pelaksanaan verifikasi transportasi dapat bekerja sama

dengan pihak distributor yang sudah disetujui melalui

proses kualifikasi pemasok, kerja sama tersebut dicakup

dalam Perjanjian Distribusi. Protokol pelaksanaan verifikasi

transportasi yang akan dilaksanakan oleh distributor

disetujui oleh Kepala Bagian Pemastian Mutu produsen dan

laporan hasil verifikasi transportasi diserahkan kepada

produsen

.

Sistem transportasi yang telah diverifikasi harus tetap

dipantau untuk mengetahui kinerjanya, mengingat

banyaknya variabel yang di luar kendali dapat terjadi.

Reverifikasi dipertimbangkan jika ada perubahan pada

produk atau kondisi penyimpanan dan setelah melalui MRM

diperlukan reverifikasi dengan mengikuti kaidah validasi

secara umum.

Referensi :

 WHO TRS 961, Annex 9, 2011 Model guidance for the

storage and transport of time & temperature sensitive

pharmaceutical products (TTSP) dengan penyesuaian

yang memadai.

28. Butir 12.71. Apakah validasi pengemasan juga

mengikuti kaidah QbD?

Pengembangan proses pengemasan tidak menggunakan

kaidah QbD sesuai Bab 12, Butir 12.71 dan 12.72.

73 | Q & A C P O B

29. Butir 12.71 dan 12.72. Apa saja ruang lingkup

validasi proses pengemasan dan apa saja parameter

pemeriksaan

pengemasan?

yang

dilakukan

saat

validasi

Validasi proses pengemasan dilakukan terhadap proses

pengemasan primer dan sekunder. Proses pengemasan

primer dicakup pada validasi proses produk.

Pelaksanaannya dengan menerapkan ketentuan CPOB,

antara lain namun tidak terbatas pada pengemas yang

berasal dari pemasok yang terkualifikasi, kualifikasi

peralatan, personel.

Diperlukan penerapan analisis risiko untuk menentukan

atribut mutu kritis dan parameter proses kritis dari kemasan

produk terkait.

30. Butir 12.77. Apa saja acuan kriteria penerimaan

untuk validasi mikrobiologi?

Referensi:

 WHO TRS 961, 2011, Annex 2 – WHO Good practices for

pharmaceutical microbiology laboratories

 USP General Chapter <1227> Validation of Microbial

Recovery from Pharmacopeial Articles

31. Butir 12.78. Bagaimana cara pengujian mikroba

permukaan dan apa acuan yang dapat digunakan

dalam validasi metode analisis pengujian mikroba

permukaan?

74 | Q & A C P O B

 pengujian mikroba permukaan dapat dilakukan dengan

contact plate dan metode usap. Tipe usap dipilih bahan

yang mudah diekstraksi, tidak melepas partikel, dan

tidak mengganggu metoda pengujian;



contact agar yang digunakan mengandung Polysorbate

80 dan lecithin sebagai agen penetral; dan

 metoda pengujian yang digunakan harus tervalidasi.

Referensi:

 WHO TRS 961, 2011, Annex 2 - WHO Good practices for

pharmaceutical microbiology laboratories

 USP General Chapter <1227> Validation of Microbial

Recovery from Pharmacopeial Articles

.

32. Butir 12.79. Apakah yang dimaksud dengan "bahan

simulasi" pada validasi pembersihan? Apa saja

parameter "minimal" yang dapat dijadikan

justifikasi ilmiah yang sesuai untuk "bahan

simulasi"?

Bila residu yang ditetapkan sebagai marker adalah bahan

yang toksik atau berbahaya maka saat melakukan validasi

pembersihan dapat diganti dengan bahan simulasi.

Bahan simulasi dipilih yang mempunyai sifat fisika dan

kimia yang mirip dengan residu yang ditetapkan sebagai

marker

.

33. Butir 12.80. Mengapa pendekatan "pembersihan

yang diulang" pada validasi pembersihan tidak

dapat diterima?

75 | Q & A C P O B

Mengapa pemeriksaan visual tidak cukup digunakan

untuk parameter keberterimaan pada verifikasi

validasi pembersihan?

Pembersihan yang diulang (test until clean) yaitu dilakukan

pencucian alat berulang kali sampai mendapatkan hasil uji

residu yang memenuhi persyaratan. Cara ini tidak dapat

diterima sebagai alternatif validasi pembersihan.

Pemeriksaan visual mengandalkan pengamatan mata

(organoleptis) petugas yang ditunjuk (bersifat kualitatif),

sehingga perlu diperkuat dengan pengujian residu yang

ditetapkan sebagai marker (bersifat kuantitatif).

Pemeriksaan visual merupakan awal dari rangkaian

verifikasi harian, selain parameter lain, bahwa proses

pembersihan yang ditetapkan dan telah tervalidasi

menunjukkan kinerja proses pembersihan yang dapat

diterima. Bila pemeriksaan visual tidak dapat diterima maka

prosedur pembersihan tentunya perlu dikaji ulang,

diperbaiki dan divalidasi ulang.

34. Butir 12.81. Bila produk marker adalah produk yang

jarang diproduksi, apakah dapat digantikan dengan

produk lain (misal marker kedua) atau digantikan

dengan

pemeriksaan

air

bilasan

dengan

menggunakan metoda/alat lain misal TOC?

Butir 12.81 sudah jelas menyebutkan bahwa pelaksanaan

validasi melalui verifikasi pembersihan setelah setiap bets

produksi mungkin diperlukan untuk beberapa produk, misal

obat untuk uji klinik dan tidak untuk produk yang jarang

76 | Q & A C P O B

diproduksi karena pemasaran. Validasi pembersihan

merupakan suatu proses yang membuktikan bahwa

prosedur pembersihan telah mampu membersihkan

peralatan produksi dari produk yang paling poten dan/atau

toksik dan paling sulit dibersihkan (worst case).

Proses pembersihan mengikuti siklus hidup proses berarti

telah dirancang sejak pengembangan produk dan proses.

Pada tahap pengembangan produk dan proses,

pembersihan sudah dievaluasi dilakukan pengkajian risiko.

Proses pembersihan dirancang dan dicoba pada skala

laboratorium, untuk mendapatkan pemahaman proses

pembersihan yang sesuai.

Saat transfer teknologi, proses pembersihan disusun oleh

bagian produksi untuk diterapkan pada peralatan skala

komersial dan divalidasi.

Tiap ada penambahan produk baru, perlu dievaluasi apakah

produk merupakan marker baru bagi train peralatan yang

akan dipakai untuk melakukan proses produksi, evaluasi

termasuk apakah bahan berkhasiat baru merupakan bahan

poten atau tidak, kelarutan bahan berkhasiat, formula yang

merupakan jenis pengotor (soil) apakah lebih sulit

dibersihkan dari yang sudah ada, dan lain-lain. Setelah

ditetapkan produk worst case sebagai marker maka proses

pencucian dirancang untuk dapat membersihkan marker

sehingga marker tidak dapat digantikan oleh yang lain.

,

Pemeriksaan air bilasan dengan parameter yang sama

dengan air murni (purified water) adalah untuk verifikasi

77 | Q & A C P O B

proses pembersihan harian, bukan untuk validasi proses

pembersihan.

Validasi adalah untuk membuktikan keberulangan proses

untuk dapat menghasilkan tujuan proses secara konsisten.

Lihat Butir 12.93.

35. Butir 12.84. Bagaimana penjelasan tentang

rangkaian peralatan proses (equipment train) pada

Butir 12.84?

Equipment train atau kombinasi peralatan adalah semua

peralatan yang dipakai untuk memproduksi obat, peralatan

yang bersentuhan langsung dengan bahan dan produk,

mulai dari:

 penimbangan, alat-alat yang dipakai untuk menimbang;

 pencampuran, pengayakan dan pengeringan, saringan,

oven dan nampan untuk oven, saringan pada FBD, dll;

 pipa transfer bahan dan produk;

 pencetakan tablet dan/atau pengisian kapsul;

 penyalutan tablet;

 kemas primer, alat-alat penyetripan, pengisian cairan;

dan

 lain-lain.

Validasi pembersihan dari tiap peralatan dalam kombinasi

harus dilakukan berdasar produk dengan kondisi terburuk

(

worst case) yang dipilih untuk tiap kombinasi. Hasil

perhitungan sisa pada masing-masing peralatan dalam

kombinasi dijumlahkan untuk mendapatkan total residu

baik dari bahan aktif maupun degradan yang tertinggal

78 | Q & A C P O B

pada kombinasi tersebut yang berpotensi menyebabkan

kontaminasi silang pada produk berikut yang diproses

menggunakan kombinasi yang sama.

Melalui MRM ditentukan marker atau worst case dari produk

dan peralatan dengan mempertimbangkan antara lain dan

tidak terbatas pada:

 nilai toksikologi dari produk;

 kelarutan dalam bahan/larutan pembersih;

 jenis soil, apakah sulit dibersihkan;

 bagian peralatan yang sulit dibersihkan; dan

 kehalusan permukaan alat (mirror polished, hairline).

Proses pembersihan mengikuti lifecycle proses produksi,

mulai pengembangan proses pada skala laboratorium,

transfer teknologi, scale up dan pada skala komersial

melakukan verifikasi on-going yang menunjukkan bahwa

proses pembersihan selalu dalam kondisi capable dan

tervalidasi.

LOD & LOQ harus sesuai dengan batas limit yang akan

ditetapkan.

36. Butir 12.84. Apakah dapat dijelaskan lebih lanjut

tentang butir ini, bila nilai NOAEL tidak didapatkan

dan apakah dapat memakai angka LD50?

Bila multiproduk dibuat pada fasilitas yang sama maka

potensi terjadinya kontaminasi silang merupakan hal yang

harus dipertimbangkan karena kontaminasi silang dapat

menimbulkan risiko pada pasien.

79 | Q & A C P O B

Adanya kontaminan perlu ditangani sesuai dengan

besarnya risiko yang ditimbulkan sampai pada level yang

dapat dianggap aman untuk pasien. Untuk itu batas aman

untuk kesehatan perlu diterapkan untuk mengidentifikasi

risiko yang mungkin ditimbulkan. Batas aman tersebut

antara lain PDE (Permitted Daily Exposure), perlu

ditetapkan berdasar evaluasi secara saintifik yang

terstruktur dari data farmakologi dan toksikologi termasuk

data klinis dan nonklinis.

Semua industri yang memproduksi multiproduk pada

fasilitas dan/atau peralatan yang sama harus mempunyai

strategi untuk menghindarkan kontaminasi silang dengan

mempertimbangkan Tindakan Teknis dan Tindakan

Terorganisasi seperti yang disebut pada Bab 5.

Pembersihan merupakan salah satu tindakan untuk

mengurangi risiko terjadi kontaminasi silang dan batas

carry-over untuk validasi pembersihan telah dipakai di

banyak industri farmasi. Berbagai pendekatan dipakai

untuk menentukan batasan tersebut tetapi seringkali tidak

mempertimbangkan data farmakologi dan toksikologi

terkait.

Penetapan batasan berdasarkan LD50 sudah tidak dapat

dipakai lagi untuk bahan berkhasiat/aktif.

Gambar: Hubungan bahaya dengan PDE

80 | Q & A C P O B

HBELs/PDE digunakan untuk mengkaji risiko untuk

menentukan level pengendalian yang diperlukan, makin

kecil nilai PDE maka makin berbahaya (hazardous).

Gambar di atas menunjukkan hazard meningkat secara

kontinu sehingga perlu dikendalikan secara proporsional

sesuai dengan tingkat risikonya untuk menghindarkan

potensi bahaya kontaminasi silang.

PDE dihitung menurut formula:

NOAEL: Expressed as mg/kg/day

Weight Adjustment (Penyesuaian berat badan: 50 kg)

F1: A factor (values between 2 and 12) to account for

extrapolation between species

F2: A factor of 10 to account for variability between

individuals

F3: A factor 10 to account for repeat-dose toxicity studies

of short duration

F4: A factor (1-10) that may be applied in cases of severe

toxicity

F5: A variable factor that may be applied if the no-effect

level was not established

.

Bila tidak didapat nilai NOAEL (Non-Observed Adverse

Effect Level), dapat dipakai LOAEL (Lowest Observed

Adverse Effect Level). Data ini dapat diperoleh dari

referensi-referensi atau dari pusat data toksikologi melalui

asesmen yang spesifik untuk setiap fasilitas.

81 | Q & A C P O B

Penentuan HBELs/PDE berlaku untuk semua produk yang

telah dipasarkan maupun produk baru yang akan

diproduksi pada skala komersial melalui prosedur

pengelolaan perubahan.

Prosedur Penetapan HBELs dengan menggunakan data

saintifik dan informasi toksikologi perlu dibuat dan

diimplementasikan. Data dan informasi dikumpulkan dalam

bentuk laporan. Bila servis ini dialihdayakan maka perlu

dilakukan pengaturan sesuai Bab 11 Kegiatan Alih Daya

CPOB untuk memastikan data yang diperoleh dapat

diandalkan.

Tujuan penentuan HBELs bukanlah sekedar justifikasi

untuk

batas

pembersihan.

Setelah

health-based

assessment dibuat dan HBEL dikonfirmasi, data dipakai

melalui proses MRM untuk menentukan pengendalian yang

perlu diterapkan dan mengkaji apakah Tindakan Teknis dan

Terorganisasi yang ada telah cukup atau perlu diperbaiki.

Proses MRM ini perlu dilakukan secara prospektif bila ada

proses, peralatan atau fasilitas baru untuk menentukan

pengendalian yang dibutuhkan.

Industri perlu mempertimbangkan bahwa pengendalian

yang telah ada mungkin tidak cukup untuk memastikan

pengendalian kontaminasi silang karena pendekatan HBEL

belum diterapkan.

Bagaimana menentukan batasan untuk tujuan

pembersihan?

Walau HBELs harus ditetapkan untuk mengidentifikasi risiko

bagi pembuatan multi produk pada fasilitas yang sama dan

82 | Q & A C P O B

dipakai untuk membuat justifikasi batas pembersihan,

tetapi batas penerimaan pembersihan bukan pada level

HBELs.

MACO (mg) = PDE x MBSnext

SF x TDDnext

MBSnext : Min. Batch Size

SF

: Safety Factor

- Topicals 10 - 100

- Oral products 100 - 1000

- Parenterals 1000 - 10000

TDDnext : Standard Therapeutic Daily Dose (mg/day)

Untuk produk yang telah berjalan, data industri yang

dipakai untuk mementukan batas pembersihan masih dapat

digunakan sebagai batas waspada, asalkan dipakai pada

saat menentukan kapabilitas proses pembersihan dan

memberikan pemastian bahwa deviasi di atas nilai HBELs

dapat dicegah.

Proses yang sama hendaklah diadopsi saat menentukan

batas waspada pembersihan bagi produk baru.

Hasil di atas batas waspada tersebut harus mendorong

investigasi dan bila perlu tindakan perbaikan untuk

mengembalikan kinerja proses pembersihan kembali di

bawah batas waspada. Deviasi berulang di atas batas

waspada tidak dapat diterima karena ini menandakan

proses pembersihan yang tidak terkendali. Metoda statistik

yang ada dapat dipakai untuk menentukan apakah proses

pembersihan terkendali atau tidak.

83 | Q & A C P O B

Kesimpulan:

1. HBEL harus ditetapkan untuk semua BAO pada produk;

2. proses pembersihan mengikuti pola siklus hidup yaitu:

a. Dikembangkan di R&D dalam artian pencarian data

yang penting untuk proses pembersihan dan

dicoba pada skala laboratorium.

b. Transfer: process owner dalam hal ini bagian

Produksi membuat metode pembersihan dari train

peralatan yang akan dipakai.

Menentukan

batas

keberterimaan

validasi

pembersihan yang harus di bawah nilai PDE

kemudian melakukan validasi pembersihan dan

menentukan kapabilitas proses pembersihan

melalui perangkat statistik.

Pemantauan dari kapabilitas proses pembersihan,

memastikan bahwa proses pembersihan selalu memenuhi

kriteria yang ditentukan dan tidak melampaui nilai PDE.

37. Butir 12.86. Apakah pengujian dengan TOC

dan/atau konduktivitas air bilasan dapat dipakai

untuk melakukan validasi pembersihan?

TOC dan konduktivitas merupakan prosedur analisis yang

tidak spesifik. Pemeriksaan TOC sangat tidak tepat karena

banyak faktor yang memengaruhi pembacaan. Validasi

pembersihan dimaksudkan untuk mempertimbangkan

apakah pembersihan peralatan dapat mencegah

kontaminasi silang dari produk sebelumnya sehingga

memerlukan angka yang mendekati nilai sesungguhnya.

84 | Q & A C P O B

Pemeriksaan TOC dapat dipakai untuk menentukan sisa

bahan pembersih misal detergen, untuk makromolekul

(misal: protein, polipeptida) yang terdegradasi pada waktu

pencucian, dan untuk verifikasi pembersihan sehari-hari.

38. Butir 12.87. Bagaimana penjelasan butir ini terkait

risiko kontaminasi mikroba dan endotoksin pada

validasi pembersihan?

Butir 12.87 adalah pedoman untuk industri agar melakukan

pengkajian risiko secara menyeluruh termasuk kontaminasi

silang, kontaminasi mikroba dan endotoksin yang relevan

dengan risiko terhadap tiap jenis produk yang diproduksi.

Untuk peralatan produksi obat steril, evaluasi cemaran

endotoksin digunakan untuk menghitung jumlah bioburden

pada peralatan sebagai pertimbangan untuk menentukan

apakah proses sterilisasi peralatan telah dapat menurunkan

endotoksin sesuai yang ditentukan.

39. Butir 12.88. Apakah penetapan waktu tunggu kotor

wajib dilakukan untuk mesin yang langsung

dibersihkan setelah digunakan tanpa didiamkan?

Industri perlu melakukan kajian risiko tentang pelaksanaan

waktu tunggu kotor dan waktu tunggu bersih

.

40. Butir 12.90. Apakah masih memungkinkan

menggunakan pendekatan LD50 dalam penetapan

batas produk marker

?

LD50 sudah tidak direkomendasikan pemakaian untuk

penentuan marker pada sediaan apapun maka industri

85 | Q & A C P O B

perlu menentukan HBEL bagi produk terkait dan kemudian

menetapkan batas kriteria pembersihan.

41. Butir 12.90. Bagaimana penjelasan kata “dapat”

pada kalimat "Kriteria untuk menentukan kondisi

terburuk dapat meliputi kelarutan, kemudahan

pembersihan, toksisitas, dan potensi." Apakah

kemudahan pembersihan yang bersifat subjektif

dapat digantikan dengan kelarutan dari BAO?

"dapat" pada Butir 12.90 berarti "minimal”, namun tidak

terbatas pada.

Kemudahan pembersihan tidak bersifat subjektif dan tidak

bisa diwakili oleh kelarutan karena sangat tergantung dari

jenis soil, antara lain bahan pembawa/pengikat. Bahan aktif

bisa saja mudah larut tetapi bila terikat pada soil yang sulit

dibersihkan maka menjadi tidak/sulit larut.

42. Butir 12.95. Bagaimana memvalidasi pembersihan

yang dilakukan secara manual?

Pada pembersihan secara manual sangat sulit untuk

menentukan parameter kritis proses pembersihan sehingga

sangat sulit untuk divalidasi. Industri perlu sedapat

mungkin melakukan kuantitasi dari parameter yang ada.

Parameter kritis pada pembersihan secara manual dapat

termasuk, dan tidak terbatas pada:

 konsentrasi dan volume dari agen pembersih (bila

digunakan);

 volume dari pembilas;

86 | Q & A C P O B

 suhu larutan pencuci dan pembilas (misal air);

 tahapan pembersihan dan waktu pembersihan (waktu

kontak) termasuk merendam, mencuci dan membilas;



scrubbing action, tekanan dan pola pada saat scrubbing

alat scrubbing yang digunakan (soft/hard), dll.;

,

 tekanan dari larutan pencuci pada saat membilas; serta

 konsentrasi detergen.

Semua parameter kritis dicantumkan pada protap proses

pencucian dan didokumentasikan pada tiap dilakukan

pencucian.

87 | Q & A C P O B

ANEKS 1. PEMBUATAN PRODUK STERIL

1. Butir 7. Apakah yang dimaksud dengan sample head

isokinetis

?

Sampel head isokinetis adalah alat sampling yang bisa

membuat laju aliran konstan, dengan velocity yang stabil

umumnya berbentuk seperti corong dengan diameter dan

panjang tertentu seperti tertera pada ISO 14644-2.

2. Butir 17. Bagaimana menetapkan spesifikasi suhu

dan kelembaban udara ruangan produksi?

Suhu dan kelembaban ruang produksi ditetapkan melalui

kajian risiko antara lain terkait persyaratan produk,

kenyamanan operator, dan mencegah pertumbuhan

mikroba dalam ruang bersih.

3. Butir 19. Berapa batas jumlah mikroba yang

dipersyaratkan untuk sarung tangan personel yang

berada di kelas B namun melakukan intervensi di

area kelas A?

Persyaratan mengikuti petunjuk sesuai dengan kelasnya,

jika terdapat intervensi ke kelas A maka mengikuti syarat

kelas A.

Sarung tangan harus sering didesinfeksi dan dipastikan

sebelum melakukan intervensi (bagian kualifikasi dan

perilaku para operator yang terlibat).

88 | Q & A C P O B

4. Butir 41. Apakah terdapat standar waktu

pemeriksaan kesehatan secara berkala untuk visual

inspector

?

Pemeriksaan kesehatan untuk visual inspector dilakukan

secara berkala sesuai kebutuhan berdasarkan kajian risiko.

5. Butir 85. Apakah inkubasi pada media fill harus

dilakukan pada suhu 20 - 25⁰C dan 30 - 35⁰atau

boleh pada suhu 20 - 35⁰C?

Inkubasi sebaiknya dilakukan pada 2 (dua) suhu yang

berbeda, tujuannya untuk menumbuhkan mikroba pada

suhu 30 - 35⁰C dan menumbuhkan kapang, jamur, spora

20 - 25⁰C. Inkubasi dimulai dari suhu yang lebih rendah

(20 - 25°C) selama 7 (tujuh) hari, kemudian dilanjutkan ke

suhu 30 - 35°C selama 7 (tujuh) hari.

Inkubasi dapat menggunakan suhu inkubasi tunggal

selama 14 (empat belas) hari pada suhu 20 - 25°C.

Referensi:

 PIC/s Recommendation on the Validation of Aseptic

Processes PI 007-6, 1 January 2011.

6. Butir 85. Bagaimana pemilihan simulasi proses

media fill

?

Pemilihan mempertimbangkan skenario kondisi terburuk

hasil dari kajian risiko misal jumlah manipulasi dan

intervensi yang perlu dilakukan saat proses pengisian,

wadah volume terbesar bermulut lebar, wadah terkecil

89 | Q & A C P O B

dengan kecepatan pengisian tinggi yang memungkinkan

timbul masalah pada saat pengisian, dan lain-lain.

Referensi:

 PIC/s PI 007-6, 1 January 2011 Recommendation on the

Validation of Aseptic Processes

.

7. Butir 89. Apabila terdapat perubahan kajian worst

case apakah uji simulasi ulang harus dilakukan 3

(tiga) kali berturut-turut sama seperti validasi

awal?

Simulasi berkala dilakukan pada worst case yang sama

dengan saat simulasi awal.

Bila terjadi perubahan maka harus ditangani melalui MRM

untuk menentukan apakah merupakan worst case baru.

Bila ya, maka harus dilakukan seperti simulasi awal yaitu 3

(tiga) kali berturut-turut.

8. Butir

100.

Bagaimana

teknis

pelaksanaan

pemeriksaan pengujian bioburden sebelum proses

sterilisasi?

Bioburden adalah jumlah mikroorganisme sebelum proses

sterilisasi dan dipakai untuk menentukan proses sterilisasi

yang akan digunakan.

Uji bioburden dilakukan pada produk sebelum proses

sterilisasi, sehingga untuk:

 proses sterilisasi akhir pengambilan sampel dilakukan

pada wadah terisi sebelum proses sterilisasi otoklaf.

90 | Q & A C P O B

Dilakukan pada tiap bets produksi kecuali bila proses

sterilisasi menerapkan cara overkill; dan

 Proses sterilisasi filtrasi, sampel diambil sebelum

produk melalui filter sterilisasi, dengan jumlah sampel

minimal 100 ml.

Pengujian diutamakan dengan filtrasi larutan melalui filter

membran dan dilakukan pemeriksaan angka total mikroba.

Referensi :

 WHO TRS 961 Annex 6 WHO Good Manufacturing

Practices For Sterile Pharmaceutical Products

,

 PDA Technical Reports No. 26 Sterilizing Filtration of

Liquids

9. Butir 113. Bagaimana cara menentukan kebutuhan

jumlah probe dan indikator biologi saat validasi

sterilisator?

Penentuan jumlah probe saat validasi sterilisator untuk

proses produksi dapat merujuk pada:

 HTM 2010 Part 3 Sterilization: Validation and Verification

paragraph 6.9 menyebutkan jumlah probe adalah 12,

 PDA Technical Report 1 menyebutkan minimal 10 Tc

atau 5 TC/100 ft³untuk sterilisator volume besar.

EN554 : 12 sensors for each m³

.

Indikator biologi (minimal 10) ditempatkan pada seluruh

beban, di dekat termokopel, pada titik terdingin dan titik di

mana proses kenaikan suhu paling lambat (diidentifikasikan

pada studi penetrasi panas).

91 | Q & A C P O B

10. Butir 153. Apakah kontaminasi dalam sediaan

injeksi yang ditemukan saat inspeksi visual perlu

dikelompokkan?

Pengelompokkan jenis kontaminan dalam sediaan injeksi

dapat digunakan antara lain untuk melakukan investigasi

sebagai upaya perbaikan berkelanjutan. Penetapan

pengelompokkan dapat berdasarkan pada jenis kontaminan

dan cacat yang ditemukan.

92 | Q & A C P O B

ANEKS 3. PEMBUATAN GAS MEDISINAL

1. Butir 1. Apakah yang dimaksud dengan “data

bibliografi” pada Aneks 3, Butir 1?

Data bibliografi adalah data-data pustaka mengenai

spesifikasi, kestabilan gas yang bersangkutan.

93 | Q & A C P O B

ANEKS 7. SISTEM KOMPUTERISASI

1. Prinsip. Sistem komputerisasi apa saja yang perlu

divalidasi?

Parameter apa saja yang perlu dicakup dalam

validasi sistem komputerisasi?

Sistem komputerisasi yang harus divalidasi adalah sistem

komputerisasi yang di kategorikan sebagai GxP regulated

system. GxP mencakup Good Laboratory Practice (GLP

),

Good Clinical Practice (GCP), Good Pharmacovigilance

Practice (GVP), Good Manufacturing Practice (GMP), Good

Distribution Practice (GDP), Good Quality Practice (GQP

GxP assessment harus dilakukan pada awal tahap proyek

initial assessment) untuk menentukan apakah suatu

).

(

sistem diatur oleh GxP.

Parameter yang divalidasi adalah berdasarkan kajian risiko

proses dan data flow

.

Ruang lingkup dan parameter yang diuji dalam validasi

sistem komputerisasi merujuk pada:

 Pedoman CPOB 2018 Aneks 7;

 ISPE GAMP® 5 Guide: A Risk-Based Approach to

Compliant GxP Computerized Systems

;

 EU GMP Annex 11: Computerised Systems

;

 PIC/s Guidance Good Practices for Computerised System

in Regulated "GXP" Environments PI 011-3, 25

September 2007;

94 | Q & A C P O B

 21 CFR 211.68 Automatic, mechanical, and electronic

equipment dan 21 CFR part 11 Electronic record and

Electronic signature

.

2. Butir 3.

1. Apakah tahapan validasi sistem komputerisasi

sama dengan tahapan validasi umum dalam

CPOB?

2. Apakah validasi sistem komputerisasi dapat

dilakukan oleh pihak ketiga?

3. Apa saja syarat dalam pemilihan pihak ketiga

yang melakukan kualifikasi?

1. Secara umum dari segi dokumentasi sama, namun

pelaksanaannya berbeda. Parameter yang divalidasi

adalah berdasarkan kajian risiko proses dan data flow

.

2. Validasi sistem komputerisasi dapat dilakukan oleh

pihak ketiga.

3. Prasyarat dalam pemilihan pihak ketiga sesuai dengan

Aneks 7, Butir 3 Pemasok dan Penyedia Jasa.

3. Butir 4. Apa saja tahapan pelaksanaan validasi

sistem komputerisasi?

Tahapan pelaksanaan validasi sistem komputerisasi

mencakup:

a) menetapkan process flow mulai dari membuka sampai

menutup sistem;

b) kajian risiko dalam setiap tahapan proses;

c) membuktikan risiko pada saat IQ, OQ, PQ; dan

d) challenge test (positif dan negatif tes)

95 | Q & A C P O B

Kajian lebih detail merujuk ke GAMP.

4. Butir 4. Bagaimana langkah-langkah penyusunan

protokol validasi sistem komputerisasi?

Protokol validasi sistem komputerisasi minimal hendaklah

mencakup:

1. ruang lingkup sistem dan tujuan validasi;

2. gambaran umum sistem termasuk tujuan bisnis, tujuan

penggunaan sistem, dan gambaran arsitektur dari

sistem;

3. dokumen yang dibutuhkan termasuk strategi validasi;

4. aktivitas yang akan dikerjakan berdasarkan kajian

risiko dan siapa yang bertanggung jawab (peran dan

tanggung jawab);

5. luaran dari aktivitas yang dilakukan;

6. kriteria keberterimaan; dan

7. kepatuhan yang harus dipertahankan selama masa

pakai dari sistem komputerisasi.

5. Butir 4.7. Bagaimana cara melakukan validasi

sistem komputerisasi yang dikembangkan secara

dinamis mengikuti kebutuhan user

?

Validasi sistem komputerisasi yang dikembangkan sesuai

dengan kebutuhan pengguna dilakukan sesuai dengan

tahapan validasi umum pada Aneks 7.

Karena sistem komputerisasi dibuat berdasarkan pesanan

atau sistem yang disesuaikan dengan kebutuhan, maka

96 | Q & A C P O B

pengujian yang ketat harus dilakukan pada tingkat

fungsional dan desain.

Cakupan pada pengujian sistem komputerisasi kategori ini

adalah:

a) Instalasi;

b) fungsionalitas dan desain;

c) uji yang menunjukkan kesesuaian penggunaan yang

dimaksudkan dan memungkinkan penerimaan sistem

terhadap persyaratan; dan

d) pengujian lebih lanjut sebagai hasil dari penilaian

risiko dan penilaian pemasok.

Perubahan pada sistem komputerisasi termasuk konfigurasi

atau pengkinian software, hendaklah dilakukan secara

terkendali mengikuti ketentuan Aneks 7, Butir 10

Manajemen Perubahan dan Konfigurasi.

Pengujian validasi yang dilakukan terkait dengan

perubahan yang terjadi tergantung dari perubahan yang

dilakukan dan hasil penilaian risiko.

6. Butir 7. Apakah perbedaan antara back up data dan

archiving data

?

Back up adalah proses menyalin dokumen, data, dan

software untuk melindungi dari kehilangan integritas atau

ketersediaan dokumen asli.

Archiving pengarsipan adalah proses mengambil catatan

dan data secara offline dengan memindahkannya ke lokasi

97 | Q & A C P O B

atau sistem yang berbeda, seringkali melindungi dari

perubahan lebih lanjut.

Proses pengarsipan ini memindahkan data dari lokasi

sistem operasional (bisnis) sebelum akhir periode

penyimpanan yang diperlukan ke lokasi penyimpanan

berjangka panjang.

7. Butir 8.2. Apakah yang dimaksud dengan hasil print

out (sebagai catatan pendukung pelulusan bets)

dari suatu sistem komputer harus mampu

menunjukkan apabila ada perubahan sedangkan

sudah tersedia audit trail

?

Print out data dari suatu sistem komputerisasi dan

ringkasan dari audit trail harus mampu menunjukkan

informasi terkait perubahan data yang dilakukan harus

dilampirkan sebagai bagian dari evaluasi dan verifikasi data

rutin dari proses persetujuan.

Bila ringkasan audit trails tidak tersedia, evaluasi audit trails

dilakukan di dalam sistem dan hasilnya dicatat dalam daftar

periksa untuk mengkonfirmasi bahwa audit trails yang

relevan telah terjadi.

8. Butir 9. Apakah diperbolehkan hanya sebagian

instrumen pengujian yang dilengkapi audit trail

?

Semua sistem komputerisasi yang terkait dengan GxP harus

dilengkapi dengan audit trail

.

98 | Q & A C P O B

9. Butir 9.

a) Apakah yang dimaksud dengan konversi audit

trail menjadi format yang dapat dipahami secara

umum dan dikaji secara berkala?

b) Apakah konversi dan evaluasi tersebut

merupakan

bagian

dari validasi

sistem

komputerisasi?

a) Konversi menjadi format yang dapat dibaca dan

dipahami oleh orang. Evaluasi audit trail merupakan

bagian dalam pelulusan produk.

Audit trail mengandung informasi terkait dengan

tindakan yang berhubungan dengan pembuatan,

modifikasi atau penghapusan GxP data.

Audit trail menyediakan pencatatan rinci siklus hidup

yang aman seperti penambahan atau perubahan

informasi dalam catatan elektronik tanpa mengaburkan

atau menimpa catatan asli. Audit trail memfasilitasi

rekonstruksi sejarah peristiwa terkait catatan, terlepas

dari medianya di mana mengandung informasi:

 identitas personel yang melakukan suatu tindakan;

 dalam kasus perubahan atau penghapusan adalah

detil dari perubahan atau penghapusan (new value),

dan catatan entri yang asli (old value);

 alasan perubahan atau penghapusan GxP data; dan

 waktu dan tanggal ketika tindakan tersebut

dilakukan.

Evaluasi audit trail berlaku untuk sistem komputerisasi

GxP yang mencakup frekuensi, ketelitian, peran, dan

99 | Q & A C P O B

tanggung jawab harus didasarkan pada penilaian risiko

yang didokumentasikan dengan mempertimbangkan

proses bisnis dan kekritisan data, kompleksitas sistem,

dan tujuan penggunaannya, dan potensi dampak

kualitas produk dan keselamatan pasien.

b) Evaluasi audit trail secara berkala adalah mengkaji

fungsionalitas audit trail sebagai bagian dari normal

periodic review atau audit (misal, perubahan terhadap

critical system configurations, perubahan terhadap role

and priviliges

,

perubahan waktu dan tanggal,

penghapusan data dan penggunaan generic user ID) :

 evaluasi/verifikasi data audit trail dari data

rutin/data transaksional sebagai bagian dari proses

persetujuan yang terkait dengan proses, biasanya

dilakukan oleh area operasional yang menghasilkan

data. Harus ada bukti yang tersedia untuk

mengkonfirmasi bahwa audit trails yang relevan

telah terjadi.



tools yang digunakan untuk investigasi (e.g.

penyimpangan atau ketidaksesuaian data), jika

diperlukan.

10. Butir 11.

a) Sistem komputersisi apa saja yang perlu

dilakukan evaluasi berkala?

b) Apakah evaluasi berkala terhadap sistem

komputerisasi untuk COTS (commercial off the

self/as is) software harus dilakukan?

100 | Q & A C P O B

c) Apakah evaluasi berkala terhadap sistem

komputerisasi perlu tersedia protokol atau

cukup dengan checklist

?

a) Sistem komputerisasi GxP harus dilakukan evaluasi

secara berkala untuk memverifikasi bahwa sistem

komputerisasi relevan dengan CPOB tetap dalam

keadaan

tervalidasi

selama

operasional,

mempertahankan kepatuhan berkelanjutan di seluruh

siklus hidup sistem dan kesesuaian pengunaan yang

dimaksudkan.

Evaluasi berkala mencakup rentang fungsionalitas saat

ini, catatan penyimpangan, insiden, masalah, riwayat

pemuktahiran

(

upgrade),

kinerja,

keandalan,

keamanan dan laporan status validasi.

b) Evaluasi berkala perlu dilakukan untuk semua kategori

software off the shelf products yang tidak dapat

(

dikonfigurasi atau menggunakan default konfigurasi,

software yang dapat dikonfigurasi termasuk juga

commercial off the shelf products software yang dibuat

,

sesuai kebutuhan user yang dapat dikonfigurasi).

Periode evaluasi dilakukan berdasarkan kekritisan dan

kompleksitas dari sistem komputerisasi tersebut.

c) Evaluasi berkala terhadap sistem komputerisasi

disarankan untuk tersedianya protokol dan laporan

dengan pertimbangan evaluasi:

 dokumentasi yang dibutuhkan terkait sistem

komputerisasi termutakhirkan (dokumen validasi,

spesifikasi, verifikasi, traceability, manajemen risiko,

101 | Q & A C P O B

evaluasi desain, user manual

training records);

,

training materials,

 dampak perubahan yang dilakukan sejak validasi

yang terakhir dari sistem komputerisasi dan data

terkait;

 masalah/problem

dan

penyimpangan

yang

dilaporkan mempunyai dampak yang menyeluruh

terhadap kesesuaian fungsi dan penggunaan dari

sistem;

 prosedur dan perjanjian/agreement terkait dengan

sistem yang digunakan, pemeliharaan dan

operasionalnya apakah ter-update atau tidak; dan

 tinjauan operasional seperti evaluasi access right

dan evaluasi audit trail telah dibuat dan dilakukan.

Pada evaluasi sistem komputerisasi yang dilakukan

memuat kesimpulan berupa pernyataan tentang

penerimaan untuk setiap kegiatan/aktifitas harus

tersedia, tindakan remediasi yang diperlukan jika ada,

pernyataan

tentang

status

validasi

sistem

komputerisasi secara umum harus tersedia.

102 | Q & A C P O B

ANEKS 8. CARA PEMBUATAN BAHAN BAKU

AKTIF OBAT YANG BAIK

1. Butir 11.22. Apakah memungkinkan sampel uji

stabilitas BAO disimpan dalam wadah yang tidak

sama dengan wadah produk yang dipasarkan?

Uji stabilitas dilakukan sesuai dengan wadah dan kemasan

yang dipasarkan termasuk kemasan sekunder.

Untuk BAO dapat dikemas dalam wadah dengan bahan

yang sama dalam skala kecil dengan komposisi bahan yang

serupa atau identik dengan wadah yang digunakan di

pasar.

2. Butir 11.33. Apakah memungkinan sampel

pertinggal disimpan dalam wadah plastik yang

diklip?

Sampel pertinggal BAO hendaklah disimpan pada wadah

yang dapat mempertahankan integritasnya selama masa

simpan.

103 | Q & A C P O B

ANEKS 11. SAMPEL PEMBANDING DAN

SAMPEL PERTINGGAL

1. Butir 1. Bagaimana dengan pengaturan jumlah dan

lama penyimpanan sampel pembanding untuk

produk antara?

Jumlah dan lama penyimpanan sampel pembanding untuk

produk antara ditentukan oleh industri berdasarkan:

 kajian risiko;

 stabilitas produk antara di dalam wadah dan kondisi

penyimpanan yang sesuai dengan ketentuan produk

antara tersebut; dan

 jenis pengujian yang akan dilakukan.

104 | Q & A C P O B

105 | Q & A C P O B