PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

NOMOR TAHUN 2025

7

TENTANG

PERUBAHAN ATAS PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

NOMOR 7 TAHUN 2024 TENTANG STANDAR CARA PEMBUATAN OBAT

YANG BAIK

DENGAN RAHMAT TUHAN YANG MAHA ESA

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,

Menimbang : a. bahwa untuk memastikan obat dan bahan obat yang

beredar di masyarakat telah memenuhi standar dan/atau

persyaratan keamanan, khasiat, dan mutu, perlu

mengatur mengenai standar cara pembuatan obat yang

baik;

b. bahwa pengaturan mengenai cara pembuatan obat yang

baik sebagaimana telah diatur dalam Peraturan Badan

Pengawas Obat dan Makanan Nomor 7 Tahun 2024

tentang Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik, perlu

disesuaikan

dengan

kebutuhan

hukum

serta

perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi di bidang

pembuatan obat dan bahan obat, sehingga perlu diubah;

bahwa berdasarkan pertimbangan sebagaimana dimaksud

dalam huruf a dan huruf b, serta untuk melaksanakan

Pasal 125 ayat (4) Peraturan Pemerintah Nomor 5 Tahun

2021 tentang Penyelenggaraan Perizinan Berusaha

Berbasis Risiko, perlu menetapkan Peraturan Badan

Pengawas Obat dan Makanan tentang Perubahan atas

Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 7

Tahun 2024 tentang Standar Cara Pembuatan Obat yang

Baik;

c.

Mengingat

: 1. Peraturan Pemerintah Nomor 5 Tahun 2021 tentang

Penyelenggaraan Perizinan Berusaha Berbasis Risiko

(Lembaran Negara Republik Indonesia Tahun 2021 Nomor

15, Tambahan Lembaran Negara Republik Indonesia

Nomor 6617);

2. Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017 tentang Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Lembaran Negara Republik

Indonesia Tahun 2017 Nomor 180);

- 2 -

3. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 21

Tahun 2020 tentang Organisasi dan Tata Kerja Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Berita Negara Republik

Indonesia Tahun 2020 Nomor 1002) sebagaimana telah

diubah dengan Peraturan Badan Pengawas Obat dan

Makanan Nomor 13 Tahun 2022 tentang Perubahan atas

Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 21

Tahun 2020 tentang Organisasi dan Tata Kerja Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Berita Negara Republik

Indonesia Tahun 2022 Nomor 629);

4. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 19

Tahun 2023 tentang Organisasi dan Tata Kerja Unit

Pelaksana Teknis pada Badan Pengawas Obat dan

Makanan (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2023

Nomor 611) sebagaimana telah diubah dengan Peraturan

Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 3 Tahun 2025

tentang Perubahan atas Peraturan Badan Pengawas Obat

dan Makanan Nomor 19 Tahun 2023 tentang Organisasi

dan Tata Kerja Unit Pelaksana Teknis pada Badan

Pengawas Obat dan Makanan (Berita Negara Republik

Indonesia Tahun 2025 Nomor 39);

5. Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 7

Tahun 2024 tentang Standar Cara Pembuatan Obat yang

Baik (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2024

Nomor 271);

MEMUTUSKAN:

Menetapkan : PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

TENTANG

PERUBAHAN

ATAS

PERATURAN

BADAN

PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN NOMOR 7 TAHUN 2024

TENTANG STANDAR CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK.

Pasal I

Ketentuan

mengenai

Pendahuluan,

Umum,

Riwayat

Perubahan, dan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril dalam

Lampiran Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan

Nomor 7 Tahun 2024 tentang Standar Cara Pembuatan Obat

yang Baik (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2024

Nomor 271), diubah sehingga menjadi sebagaimana tercantum

dalam Lampiran yang merupakan bagian tidak terpisahkan

dari Peraturan Badan ini.

Pasal II

1. Industri Farmasi, lembaga yang melakukan pembuatan

Obat, atau lembaga yang melakukan pembuatan sediaan

radiofarmaka dalam melakukan kegiatan pembuatan

produk steril wajib menyesuaikan dengan ketentuan

dalam Peraturan Badan ini paling lambat 12 (dua belas)

bulan terhitung sejak Peraturan Badan ini diundangkan.

2. Dalam hal Industri Farmasi, lembaga yang melakukan

pembuatan Obat, atau lembaga yang melakukan

pembuatan sediaan radiofarmaka menerapkan proses

liofilisasi dengan sistem loading atau unloading yang

dilakukan tanpa melalui teknologi barier, otomatis, atau

dilindungi

oleh

sistem

barier

tertutup,

wajib

- 3 -

menyesuaikan dengan ketentuan dalam Peraturan Badan

ini paling lambat 24 (dua puluh empat) bulan terhitung

sejak Peraturan Badan ini diundangkan.

3. Peraturan Badan ini mulai berlaku pada tanggal

diundangkan.

Agar

setiap

orang

mengetahuinya,

memerintahkan

pengundangan Peraturan Badan ini dengan penempatannya

dalam Berita Negara Republik Indonesia.

Ditetapkan di Jakarta

pada tanggal 4 Maret 2025

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,

Œ

TARUNA IKRAR

Diundangkan di Jakarta

pada tanggal

Д

DIREKTUR JENDERAL

PERATURAN PERUNDANG-UNDANGAN

KEMENTERIAN HUKUM REPUBLIK INDONESIA,

Ѽ

DHAHANA PUTRA

BERITA NEGARA REPUBLIK INDONESIA TAHUN 2025 NOMOR

Ж

- 4 -

LAMPIRAN

PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

NOMOR 7 TAHUN 2025

TENTANG

PERUBAHAN ATAS PERATURAN BADAN PENGAWAS

OBAT DAN MAKANAN NOMOR TAHUN 2024 TENTANG

STANDAR CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK

PENDAHULUAN

Standar ini menggantikan standar CPOB sebagaimana telah diatur dengan

Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 7 Tahun 2024 tentang

Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik, yang mengacu pada PIC/S Guide to

Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PIC/S GMP Guide doc. PE

009-17 Tahun 2023) dan WHO Technical Report Series (TRS) 981 Tahun 2013

(Annex 2), WHO TRS 986 Tahun 2014 (Annex 2), WHO TRS 992 Tahun 2015

(Annex 3 dan Annex 5), WHO TRS 996 (Annex 5) Tahun 2016, WHO TRS 999

Tahun 2016 (Annex 2), WHO TRS 1025 Tahun 2020 (Annex 2) dan WHO TRS

1044 Tahun 2022 (Annex 2). Ketentuan atau persyaratan lain yang lebih teknis

atau rinci yang belum diatur dalam Standar CPOB ini, dapat mengacu pada

standar internasional terkini yang relevan seperti WHO atau PIC/S.

UMUM

1. Pada pembuatan Obat, pengendalian menyeluruh sangat esensial untuk

menjamin bahwa konsumen menerima Obat yang bermutu tinggi.

Pembuatan tanpa prosedur yang memadai tidak dibenarkan bagi produk

yang digunakan untuk menyelamatkan jiwa, memulihkan atau memelihara

kesehatan.

2. Tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian

pengujian, tetapi yang lebih penting bahwa mutu harus dibentuk ke dalam

produk tersebut. Mutu Obat tergantung pada bahan awal, bahan pengemas,

proses produksi dan pengendalian mutu, bangunan, peralatan yang dipakai

dan personel yang terlibat.

3. CPOB merupakan standar yang bertujuan untuk memastikan agar mutu

Obat yang dihasilkan sesuai persyaratan dan tujuan penggunannya.

4. Standar ini berlaku terhadap pembuatan Obat dan produk sejenis yang

digunakan manusia.

5. Pada standar ini istilah “pembuatan” mencakup seluruh kegiatan

penerimaan bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan

ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi Obat serta

pengawasan terkait.

6. Pada standar ini diatur juga ketentuan mengenai sterilisasi alat liofilisasi

atau pengeringan beku sebelum loading pada pembuatan produk steril.

7. Cara lain selain tercantum di dalam standar ini dapat diterima sepanjang

memenuhi prinsip standar ini. Standar ini bukanlah bermaksud untuk

- 5 -

membatasi pengembangan konsep baru atau teknologi baru yang telah

divalidasi dan memberikan tingkat pemastian mutu minimal ekuivalen

dengan cara yang tercantum dalam standar ini.

8. Pada standar ini penggunaan istilah “seharusnya” menyatakan rekomendasi

untuk dilaksanakan, dapat dimodifikasi menurut standar lain yang relevan

dengan standar CPOB atau digantikan dengan petunjuk alternatif untuk

memperoleh tingkat pemastian mutu minimal yang setara.

9. Standar ini memiliki beberapa aneks yang memberikan penjelasan lebih rinci

untuk beberapa area atau aktivitas spesifik. Untuk beberapa proses

pembuatan, aneks yang berbeda dapat diterapkan secara simultan (misal

aneks untuk pembuatan produk steril dan radiofarmaka dan/atau bahan

aktif biologis dan produk biologi).

RIWAYAT PERUBAHAN Dihapus.

- 6 -

ANEKS 1

PEMBUATAN PRODUK STERIL

1. RUANG LINGKUP

Pembuatan produk steril mencakup berbagai jenis produk steril (zat aktif,

eksipien, bahan pengemas primer dan bentuk sediaan jadi), ukuran

kemasan (satu unit hingga beberapa unit), proses (dari proses manual

sampai dengan otomatis secara penuh) dan teknologi (misal bioteknologi,

sistem pembuatan molekul kecil konvensional, dan sistem tertutup). Aneks

ini memberikan pedoman umum yang seharusnya digunakan dalam desain

dan pengendalian bangunan dan fasilitas, peralatan, sarana penunjang,

sistem dan prosedur yang digunakan untuk pembuatan semua produk steril

yang menerapkan prinsip Manajemen Risiko Mutu (MRM), untuk

memastikan

bahwa

kontaminasi

mikroba,

partikulat

dan

endotoksin/pirogen dicegah ke dalam produk akhir.

Prinsip MRM diterapkan untuk keseluruhan dokumen dan biasanya tidak

akan dirujuk dalam paragraf tertentu. Jika batas atau frekuensi atau

rentang tertentu ditentukan, hal ini seharusnya dianggap sebagai

persyaratan minimum. Hal ini didasarkan pada sejarah pengalaman

regulatori (regulatory experience) terhadap masalah-masalah yang telah

diidentifikasi dan berdampak pada keselamatan pasien.

Aneks ini dimaksudkan untuk memberikan pedoman bagi pembuatan

produk steril. Namun, beberapa prinsip dan pedoman, seperti strategi

pengendalian kontaminasi (contamination control strategy/CCS), desain

bangunan, klasifikasi ruang bersih, kualifikasi, validasi, pemantauan, dan

pakaian kerja personel, juga menjadi acuan untuk mendukung pembuatan

produk non-steril seperti cairan tertentu, krim, salep dan zat antara biologis

dengan bioburden rendah, tetapi pengendalian dan pengurangan

kontaminasi mikroba, partikulat dan endotoksin/pirogen dianggap penting.

Industri Farmasi/produsen yang memproduksi produk non-steril di atas

menerapkan pedoman ini untuk mengendalikan kontaminasi pada produk

serta mendokumentasikan dengan jelas prinsip mana yang telah diterapkan

dan menyatakan bahwa kepatuhan terhadap prinsip tersebut dilaksanakan.

2. PRINSIP

2.1.

Pembuatan produk steril harus memenuhi persyaratan khusus

untuk meminimalkan risiko kontaminasi mikroba, partikulat dan

endotoksin/pirogen.

dipertimbangkan:

Faktor-faktor

utama

berikut

harus

a. Bangunan dan fasilitas, peralatan, dan proses seharusnya

dirancang dengan tepat, dikualifikasi dan/atau divalidasi dan jika

dapat diterapkan, dilakukan verifikasi berkelanjutan sesuai

dengan bab yang relevan. Penggunaan teknologi yang tepat (misal

Restricted Access Barriers Systems (RABS), isolator, sistem

robotik, metode cepat/alternatif dan sistem pemantauan

berkelanjutan)

seharusnya

dipertimbangkan

untuk

meningkatkan perlindungan produk dari sumber potensial

endotoksin/pirogen asing, partikulat, dan kontaminasi mikroba

seperti personel, bahan dan lingkungan sekitar, dan membantu

- 7 -

dalam deteksi cepat kontaminan potensial pada lingkungan dan

produk.

b. Personel seharusnya memiliki kualifikasi, pengalaman, pelatihan

dan perilaku yang memadai dengan fokus khusus pada prinsip-

prinsip yang berkaitan dengan perlindungan produk steril selama

proses pembuatan, pengemasan dan distribusi.

c. Proses dan sistem pemantauan untuk pembuatan produk steril

seharusnya dirancang, comissioned, dikualifikasi, dipantau, dan

ditinjau secara reguler oleh personel yang memiliki pengetahuan

dan pengalaman yang sesuai terkait proses, teknik/rekayasa, dan

mikrobiologi.

d. Bahan baku dan bahan pengemas seharusnya dikendalikan dan

diuji secara memadai untuk memastikan bahwa tingkat bioburden

dan endotoksin/pirogen memenuhi spesifikasi untuk digunakan.

2.2.

Proses, peralatan, fasilitas dan kegiatan pembuatan harus dikelola

sesuai dengan prinsip-prinsip MRM untuk menyediakan sarana

untuk mengidentifikasi, mengevaluasi secara ilmiah, dan

mengendalikan potensi risiko terhadap mutu secara proaktif. Apabila

pendekatan alternatif digunakan, hal ini harus didukung dengan

justifikasi yang tepat, penilaian dan mitigasi risiko dan memenuhi

tujuan aneks ini.

Pada contoh pertama, prioritas MRM seharusnya mencakup desain

fasilitas, peralatan dan proses yang sesuai, diikuti dengan penerapan

prosedur yang dirancang dengan baik, dan akhirnya penerapan

sistem pemantauan sebagai elemen yang menunjukkan bahwa desain

dan prosedur telah diterapkan dengan benar dan terus berjalan

sesuai harapan. Pemantauan atau pengujian saja tidak memberikan

jaminan sterilitas.

2.3.

CCS seharusnya diterapkan pada seluruh fasilitas untuk

menentukan semua titik pengendalian kritis dan menilai efektivitas

semua pengendalian (desain, prosedur, teknis dan organisasi) dan

tindakan pemantauan yang digunakan untuk mengelola risiko

terhadap mutu dan keamanan produk obat. Strategi kombinasi CCS

seharusnya menetapkan jaminan yang kuat terhadap pencegahan

kontaminasi. CCS harus ditinjau secara aktif dan, jika sesuai,

diperbarui dan seharusnya mendorong perbaikan berkelanjutan

terhadap metode pembuatan dan pengendalian. Efektivitas strategi

ini seharusnya menjadi bagian dari tinjauan manajemen secara

berkala. Jika sistem pengendalian yang ada sudah ada dan dikelola

dengan tepat, mungkin tidak diperlukan penggantian tetapi

seharusnya dirujuk di dalam CCS dan interaksi yang berhubungan

di antara sistem seharusnya dipahami.

2.4.

Pengendalian kontaminasi dan langkah-langkah yang diambil untuk

meminimalkan

risiko

kontaminasi

dari

sumber

mikroba,

endotoksin/pirogen dan partikel mencakup serangkaian kejadian

dan tindakan yang saling terkait. Hal ini biasanya dinilai,

dikendalikan dan dipantau secara individual tetapi efektivitas kolektif

harus dipertimbangkan bersama-sama.

- 8 -

2.5.

Pengembangan CCS membutuhkan pengetahuan teknis dan proses

yang terperinci. Sumber potensial kontaminasi disebabkan oleh

mikroba dan serpihan seluler (misal pirogen, endotoksin) serta

partikulat (misal kaca dan partikel lain yang terlihat dan tidak

terlihat).

Unsur-unsur yang harus dipertimbangkan dalam CCS minimal

mencakup:

a. desain pabrik dan proses termasuk dokumentasi yang terkait;

b. bangunan dan fasilitas serta peralatan;

c. personel;

d. sarana penunjang;

e. pengendalian bahan baku, termasuk pengendalian selama proses;

f. wadah dan penutup produk;

g. persetujuan pemasok, seperti pemasok komponen utama,

sterilisasi komponen dan sistem sekali pakai (single use

system/SUS), dan penyedia layanan penting;

h. pengelolaan

kegiatan

yang

dialihdayakan

dan

ketersediaan/transfer informasi penting antar pihak, misal

layanan sterilisasi kontrak;

i. manajemen risiko proses;

j. validasi proses;

k. validasi proses sterilisasi;

l. pemeliharaan dan pencegahan - memelihara peralatan, sarana

penunjang, bangunan dan fasilitas (pemeliharaan terencana dan

tidak terencana) sampai pada suatu standar yang akan

memastikan tidak ada risiko kontaminasi tambahan;

m. pembersihan dan disinfeksi;

n. sistem pemantauan, termasuk penilaian terhadap kelayakan atas

metode alternatif yang diperkenalkan dan yang kuat secara

ilmiah, yang mengoptimalkan deteksi terhadap pencemaran

lingkungan;

o. mekanisme pencegahan, analisis tren, investigasi terperinci,

penentuan akar penyebab, tindakan perbaikan dan tindakan

pencegahan/corrective action and preventive action (CAPA) dan

kebutuhan terhadap perangkat investigasi yang komprehensif;

dan

p. perbaikan berkesinambungan berdasarkan informasi yang

diperoleh di atas.

- 9 -

Selain hal-hal tersebut perlu dipertimbangkan juga unsur-unsur lain

yang relevan untuk dimasukkan dalam CCS.

2.6.

2.7.

CCS seharusnya mempertimbangkan semua aspek pengendalian

kontaminasi dengan tinjauan berkelanjutan dan berkala yang

menghasilkan pembaruan dalam sistem mutu Industri Farmasi yang

sesuai. Perubahan pada sistem yang ada seharusnya dinilai setiap

dampaknya pada CCS sebelum dan sesudah diterapkan.

Industri Farmasi/produsen seharusnya mengambil semua langkah

dan tindakan pencegahan yang diperlukan untuk menjamin sterilitas

produk yang dibuat di dalam fasilitasnya. Keandalan untuk sterilitas

atau aspek mutu lainnya tidak boleh ditempatkan semata hanya pada

proses akhir atau pengujian produk jadi.

3. SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI

3.1 Pembuatan produk steril merupakan kegiatan kompleks yang

memerlukan pengendalian dan tindakan khusus untuk memastikan

mutu produk yang dibuat. Oleh karena itu, sistem mutu Industri

Farmasi harus mencakup dan memenuhi persyaratan khusus

pembuatan produk steril dan memastikan bahwa semua aktivitas

dikendalikan secara efektif sehingga risiko kontaminasi mikroba,

partikulat, dan endotoksin/pirogen diminimalkan dalam produk

steril. Selain memenuhi ketentuan dalam Bab 1 Sistem Mutu Industri

Farmasi juga seharusnya memastikan bahwa:

a. Sistem manajemen risiko yang efektif diintegrasikan ke dalam

seluruh area siklus hidup produk dengan tujuan untuk

meminimalkan kontaminasi mikroba dan untuk memastikan

mutu produk steril yang dibuat.

b. Industri Farmasi/produsen memiliki pengetahuan dan keahlian

yang memadai sehubungan dengan produk yang diproduksi dan

peralatan, teknik dan metode pembuatan yang digunakan yang

berdampak terhadap mutu produk.

c. Analisis akar penyebab kegagalan prosedural, proses atau

peralatan dilakukan sedemikian rupa sehingga risiko terhadap

produk diidentifikasi dan dipahami dengan benar sehingga CAPA

yang sesuai diterapkan.

d. Manajemen risiko diterapkan dalam pengembangan dan

pemeliharaan

mengurangi/menghilangkan

CCS,

untuk

mengidentifikasi,

mengendalikan

menilai,

risiko

dan

kontaminasi. Manajemen risiko seharusnya didokumentasikan

dan mencakup alasan untuk pengambilan keputusan terkait

dengan pengurangan risiko dan penerimaan risiko sisa.

e. Manajemen puncak seharusnya secara efektif mengawasi kondisi

pengendalian pada seluruh fasilitas dan siklus hidup produk.

Hasil MRM seharusnya ditinjau secara reguler sebagai bagian dari

manajemen mutu yang sedang berlangsung, selama perubahan,

jika terjadi masalah yang muncul secara signifikan, dan selama

tinjauan mutu produk secara berkala.

- 10 -

f. Proses yang terkait dengan penyelesaian akhir, penyimpanan dan

pengangkutan produk steril tidak boleh membahayakan mutu

produk. Aspek yang seharusnya dipertimbangkan meliputi:

integritas wadah, risiko kontaminasi dan menghindari degradasi

dengan memastikan bahwa produk disimpan dan dijaga sesuai

dengan kondisi penyimpanan yang dipersyaratkan.

g. Personel yang bertanggung jawab untuk sertifikasi/pelulusan

produk steril memiliki akses yang sesuai terhadap informasi

pembuatan dan mutu dan memiliki pengetahuan dan

pengalaman yang memadai dalam pembuatan produk steril dan

atribut mutu kritis yang terkait. Hal ini memungkinkan personel

tersebut untuk menentukan apakah produk steril telah dibuat

sesuai dengan spesifikasi yang dipersyaratkan dan proses yang

disetujui dan memiliki mutu yang dipersyaratkan.

3.2

Seluruh ketidaksesuaian, seperti kegagalan uji sterilitas, ekskursi

pemantauan lingkungan atau penyimpangan terhadap prosedur yang

ditetapkan harus diinvestigasi secara memadai sebelum dilakukan

sertifikasi/pelulusan batch. Investigasi seharusnya menentukan

dampak potensial terhadap proses dan mutu produk dan apakah ada

proses atau batch lain yang berpotensi terkena dampak. Alasan untuk

memasukkan atau mengecualikan produk atau batch dari ruang

lingkup investigasi harus dijustifikasi dengan jelas dan dicatat.

4. BANGUNAN DAN FASILITAS

4.1 Pembuatan produk steril harus dilakukan di ruang bersih yang

sesuai, memasuki area ini harus melalui ruang ganti yang berfungsi

sebagai ruang penyangga udara untuk personel dan ruang penyangga

udara untuk peralatan dan bahan. Ruang bersih dan ruang ganti

harus dijaga tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan yang

ditetapkan dan dipasok dengan udara yang telah melewati filter

dengan efisiensi yang sesuai. Pengendalian dan pemantauan harus

dijustifikasi secara ilmiah dan status kondisi lingkungan ruang

bersih, ruang penyangga udara dan pass-through hatches harus

dievaluasi secara efektif.

4.2

Berbagai kegiatan penyiapan komponen, penyiapan produk, dan

pengisian harus dilakukan di ruang bersih atau fasilitas dengan

pemisahan secara teknis dan operasional untuk mencegah

kecampurbauran dan kontaminasi.

4.3

4.4

4.5

Suhu ruangan seharusnya dijaga pada tingkat yang tidak

menyebabkan personel berkeringat secara berlebihan dalam pakaian

kerjanya.

Area bersih untuk kegiatan produksi steril seharusnya tidak

digunakan untuk melaksanakan kegiatan pengujian sterilitas dan

pengujian mikrobiologis lain.

RABS atau isolator bermanfaat untuk memastikan kondisi yang

diperlukan dan meminimalkan kontaminasi mikroba yang terkait

dengan intervensi langsung personel di zona kritis. Penggunaan RABS

atau isolator seharusnya dipertimbangkan dalam CCS. Setiap

- 11 -

pendekatan alternatif untuk penggunaan RABS atau isolator

seharusnya dijustifikasi.

4.6

Terdapat 4 (empat) kelas zona/ruang bersih pada pembuatan produk

steril:

Kelas A: Zona kritis untuk kegiatan berisiko tinggi (misal jalur

pengolahan aseptik, zona pengisian, wadah tutup karet, pengemasan

primer secara terbuka atau untuk membuat koneksi aseptik di bawah

perlindungan first air). Umumnya, kondisi ini disediakan dengan

perlindungan aliran udara lokal, seperti unit aliran udara searah

(unidirectional airflow units/UDAF) dalam RABS atau isolator.

Pemeliharaan aliran udara searah seharusnya dapat ditunjukkan

dan memenuhi syarat pada seluruh area kelas A. Intervensi langsung

(misal tanpa perlindungan teknologi barier dan porta sarung tangan)

ke dalam area kelas A oleh operator seharusnya diminimalkan

dengan desain bangunan dan fasilitas, peralatan, proses dan

prosedur.

Kelas B: Untuk penyiapan dan pengisian aseptik, yang merupakan

ruang bersih sebagai latar belakang untuk kelas A (dimana bukan

merupakan isolator). Perbedaan tekanan udara (antara kelas B dan

area yang berdekatan) seharusnya dipantau secara kontinu. Ruang

bersih dengan tingkat yang lebih rendah dari kelas B dapat

dipertimbangkan jika teknologi isolator digunakan (lihat angka 4.24).

Kelas C dan D: Kelas ini merupakan ruang bersih yang digunakan

untuk melakukan tahap yang kurang kritis dalam pembuatan produk

steril yang diisi secara aseptik atau sebagai latar belakang untuk

isolator. Kelas ini dapat digunakan untuk penyiapan/pengisian

produk yang disterilisasi akhir (lihat bagian Produksi dan Teknologi

Khusus untuk uraian rinci mengenai kegiatan sterilisasi akhir).

4.7

4.8

4.9

Perlu dipertimbangkan untuk membatasi akses yang tidak

diperlukan ke area pengisian kritis, misal zona pengisian Kelas A

dengan memasang barier fisik.

Di ruang bersih dan zona kritis, permukaan yang terpapar

seharusnya halus, kedap air dan tidak retak untuk mengurangi

pelepasan atau akumulasi partikel atau mikroorganisme.

Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan

seharusnya tidak ada ceruk yang sukar dibersihkan secara efektif,

oleh karena itu lis yang menonjol, rak, lemari dan peralatan

seharusnya dalam jumlah seminimal mungkin. Pintu seharusnya

didesain untuk menghindarkan ceruk yang tidak dapat dibersihkan.

Pintu sorong seharusnya dihindarkan karena alasan tersebut.

4.10 Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke

area kegiatan steril seharusnya didesain dan dipasang dengan tepat

sehingga mudah dibersihkan dan didisinfeksi secara efektif.

4.11 Bahan yang digunakan di ruang bersih, baik dalam konstruksi ruang

maupun untuk barang yang digunakan di dalam ruangan, harus

dipilih untuk meminimalkan pembentukan partikel dan untuk

- 12 -

memungkinkan penggunaan berulang bahan pembersih, disinfektan,

dan sporicidal agents yang digunakan.

4.12 Langit-langit seharusnya didesain dan disegel untuk mencegah

kontaminasi dari ruangan di atasnya.

4.13 Bak cuci dan drainase harus dilarang di area kelas A dan kelas B. Di

ruang bersih lain, penyekat udara harus dipasang di antara mesin

atau bak cuci dan drainase. Saluran pembuangan lantai di ruang

bersih dengan kelas yang lebih rendah harus dilengkapi dengan

jebakan atau penutup air untuk mencegah aliran balik dan harus

dibersihkan, didisinfeksi dan dipelihara secara teratur.

4.14 Transfer peralatan dan bahan ke dalam dan keluar ruang bersih dan

zona kritis merupakan salah satu sumber kontaminasi yang paling

potensial. Setiap kegiatan yang berpotensi membahayakan

kebersihan ruang bersih dan zona kritis harus dinilai dan jika tidak

bisa dihilangkan, harus diterapkan pengendalian yang tepat.

4.15 Transfer bahan, peralatan dan komponen ke dalam area kelas A atau

kelas B seharusnya dilakukan melalui proses satu arah. Jika

memungkinkan, barang seharusnya disterilisasi dan dilewatkan ke

dalam area ini melalui alat sterilisasi ujung ganda (misal melalui

autoklaf berpintu ganda atau oven/terowongan depirogenasi) yang

dipasang menyatu pada dinding. Bila sterilisasi saat transfer barang

tidak memungkinkan, prosedur yang mencapai tujuan yang sama

untuk tidak menimbulkan kontaminasi seharusnya divalidasi dan

diterapkan (misal menggunakan proses disinfeksi transfer yang

efektif, sistem transfer cepat untuk isolator atau filter yang tahan

bakteri untuk bahan gas atau cair). Pemindahan barang dari area

kelas A dan kelas B (misal bahan, limbah, sampel lingkungan)

seharusnya dilakukan melalui proses satu arah secara terpisah. Jika

hal ini tidak memungkinkan, pemisahan pergerakan berdasarkan

waktu (bahan masuk/keluar) dengan menggunakan prosedur

pengendalian untuk menghindari potensi kontaminasi terhadap

barang masuk.

4.16 Ruang penyangga udara seharusnya dirancang dan digunakan untuk

memberikan pemisahan fisik dan untuk meminimalkan kontaminasi

mikroba dan partikel pada area yang berbeda dan seharusnya

tersedia untuk pergerakan bahan dan personel antar kelas yang

berbeda. Jika memungkinkan, ruang penyangga udara yang

digunakan untuk pergerakan personel seharusnya dipisahkan dari

ruang yang digunakan untuk pergerakan bahan. Jika hal ini tidak

praktis, harus dibuat suatu prosedur pemisahan berdasarkan waktu.

Ruang penyangga udara harus dibilas secara efektif dengan udara

yang disaring untuk memastikan bahwa kelas ruang bersih tetap

terjaga. Tahap akhir dari ruang penyangga dalam kondisi “non-

operasional” seharusnya memiliki tingkat kebersihan yang sama

(mikroba dan partikel total) dengan ruang bersih yang dituju.

Penggunaan ruang ganti secara terpisah untuk memasuki dan

meninggalkan area kelas B sangat dianjurkan. Jika hal ini tidak

praktis, harus dibuat suatu prosedur pemisahan berdasarkan waktu.

Jika CCS menunjukkan bahwa risiko kontaminasi tinggi, ruang ganti

secara terpisah untuk memasuki dan meninggalkan area produksi

- 13 -

seharusnya digunakan. Ruang penyangga udara seharusnya didesain

sebagai berikut:

a. Ruang penyangga udara untuk personel: Area dengan

peningkatan kebersihan yang digunakan untuk masuknya

personel (misal dari area kelas D ke area kelas C ke area kelas B).

Pada umumnya fasilitas cuci tangan seharusnya disediakan

hanya di ruang ganti tahap pertama dan tidak ada di ruang ganti

yang langsung mengakses area kelas B.

b. Ruang penyangga udara untuk bahan: digunakan untuk transfer

bahan dan peralatan.

i. Hanya bahan dan peralatan yang telah dimasukkan dalam

daftar yang disetujui dan dinilai selama validasi proses transfer,

yang seharusnya ditransfer ke area kelas A atau kelas B melalui

ruang penyangga udara atau pass-through hatches. Peralatan

dan bahan (dimaksudkan untuk digunakan di area kelas A)

harus dilindungi saat transit melalui area kelas B. Setiap

barang yang belum disetujui, yang memerlukan transfer,

seharusnya disetujui sebelumnya sebagai pengecualian.

Penilaian dan tindakan mitigasi risiko yang tepat seharusnya

diterapkan dan dicatat sesuai dengan CCS dan harus

mencakup program disinfeksi dan pemantauan khusus yang

disetujui oleh Pemastian Mutu.

ii. Pass-through hatches seharusnya dirancang untuk melindungi

lingkungan dengan kelas yang lebih tinggi, misal dengan

pembilasan yang efektif menggunakan pasokan udara aktif

yang disaring sesuai dengan CCS.

iii. Pergerakan bahan atau peralatan dari kelas yang lebih rendah

atau area yang tidak terklasifikasi ke area bersih dengan kelas

yang lebih tinggi harus dilakukan pembersihan dan disinfeksi

yang sepadan dengan risiko dan sejalan dengan CCS.

4.17 Untuk pass-through hatches dan ruang penyangga udara (untuk

bahan dan personel), pintu masuk dan pintu keluar seharusnya tidak

dibuka secara bersamaan. Untuk ruang penyangga udara yang

mengarah ke area kelas A dan kelas B, sistem interlock seharusnya

digunakan. Untuk ruang penyangga udara yang mengarah ke area

kelas C dan kelas D, sistem peringatan sekurang-kurangnya meliputi

visual dan/atau audio seharusnya dioperasikan. Jika diperlukan

untuk menjaga pemisahan area, jeda waktu antara penutupan dan

pembukaan pintu dengan sistem interlock harus ditetapkan.

4.18 Ruang bersih seharusnya dipasok dengan udara terfilter yang

mempertahankan tekanan positif dan/atau aliran udara relatif

terhadap lingkungan latar belakang dengan tingkat yang lebih rendah

di bawah semua kondisi operasional dan seharusnya membilas area

secara efektif. Ruang-ruang yang bersebelahan dengan kelas yang

berbeda seharusnya memiliki perbedaan tekanan udara minimal 10

Pascal (nilai pedoman). Perlindungan terhadap zona kritis

seharusnya diperhatikan secara khusus. Pasokan dan tekanan udara

mungkin perlu dimodifikasi jika diperlukan untuk mengungkung

bahan-bahan tertentu (misal produk patogen, sangat beracun,

- 14 -

radioaktif, berupa virus atau bakteri hidup). Modifikasi dapat

mencakup ruang penyangga udara bertekanan positif atau negatif

untuk mencegah bahan berbahaya mengontaminasi area sekitarnya.

Dekontaminasi fasilitas (misal ruang bersih dan sistem tata udara)

dan pengolahan udara yang keluar dari area bersih, mungkin

diperlukan untuk beberapa kegiatan. Jika pengungkungan

membutuhkan udara untuk mengalir ke zona kritis, sumber udara

seharusnya dari area dengan kelas yang sama atau lebih tinggi.

4.19 Pola aliran udara di dalam ruang bersih dan zona bersih seharusnya

secara visual menunjukkan bahwa tidak ada aliran udara yang

masuk dari area dengan kelas yang lebih rendah ke kelas yang lebih

tinggi dan bahwa udara tidak mengalir dari area yang kurang bersih

(seperti lantai) atau melewati operator atau peralatan yang dapat

mentransfer kontaminasi ke area dengan kelas yang lebih tinggi. Jika

aliran udara searah diperlukan, studi visualisasi seharusnya

dilakukan untuk menentukan kepatuhan (lihat angka 4.6 dan 4.23).

Saat produk tertutup ditransfer ke ruang bersih yang mempunyai

kelas yang lebih rendah melalui lubang keluar yang kecil, studi

visualisasi aliran udara harus menunjukkan bahwa udara tidak

masuk ke area kelas B dari ruang dengan kelas kebersihan lebih

rendah. Jika pergerakan udara terbukti menunjukkan risiko

kontaminasi ke area bersih atau zona kritis, tindakan perbaikan,

seperti perbaikan desain, seharusnya diterapkan. Studi pola aliran

udara seharusnya dilakukan baik pada kondisi "non-operasional"

maupun "operasional" (misal simulasi intervensi operator). Rekaman

video dari pola aliran udara seharusnya disimpan. Hasil studi

visualisasi

udara

seharusnya

didokumentasikan

dan

dipertimbangkan saat menetapkan program pemantauan lingkungan

terhadap fasilitas.

4.20 Indikator perbedaan tekanan udara seharusnya dipasang antar

ruang bersih dan/atau antara isolator dan latar belakangnya. Titik

pengaturan (set-point) dan kekritisan perbedaan tekanan udara

seharusnya dipertimbangkan dalam CCS. Perbedaan tekanan udara

yang diidentifikasi sebagai kritis harus terus dipantau dan dicatat.

Sistem peringatan harus tersedia untuk segera menunjukkan dan

memperingatkan operator terhadap setiap kegagalan dalam pasokan

udara atau pengurangan perbedaan tekanan udara (di bawah batas

yang ditetapkan yang diidentifikasi sebagai kritis). Sinyal peringatan

tidak boleh diganti tanpa penilaian dan seharusnya tersedia prosedur

untuk menguraikan tindakan yang harus diambil ketika muncul

sinyal peringatan. Jika ditetapkan penundaan alarm, hal ini harus

dinilai dan dijustifikasi dalam CCS. Perbedaan tekanan udara lainnya

seharusnya dipantau dan dicatat secara berkala.

4.21 Fasilitas seharusnya didesain untuk memungkinkan pengamatan

kegiatan produksi dari luar area kelas A dan kelas B (misal melalui

penyediaan jendela atau kamera jarak jauh dengan pandangan

penuh ke area dan proses untuk memungkinkan pengamatan dan

pengawasan

tanpa

masuk).

Persyaratan

ini

seharusnya

dipertimbangkan ketika merancang fasilitas baru atau selama

perbaikan fasilitas yang ada.

- 15 -

Teknologi Barier

4.22 Isolator atau RABS yang merupakan teknologi yang berbeda dan

proses terkait seharusnya didesain untuk memberikan perlindungan

melalui pemisahan lingkungan kelas A dari lingkungan ruangan

sekitarnya. Bahaya yang ditimbulkan dari masuk atau keluarnya

barang selama pengolahan seharusnya diminimalkan dan didukung

oleh teknologi transfer berkemampuan tinggi atau sistem tervalidasi

yang secara tangguh mencegah kontaminasi dan sesuai untuk

masing-masing teknologi.

4.23 Desain teknologi dan proses yang digunakan harus memastikan

kondisi yang sesuai dipertahankan di zona kritis untuk melindungi

produk yang terpapar selama kegiatan pembuatan.

a. Isolator:

i. Desain isolator terbuka seharusnya memastikan kondisi kelas

A dengan perlindungan first air di zona kritis dan aliran udara

searah yang menyapu dan menjauhi produk yang terpapar

selama pengolahan.

ii. Desain isolator tertutup seharusnya menjamin kondisi kelas A

dengan perlindungan yang cukup bagi produk yang terpapar

selama pengolahan. Aliran udara mungkin tidak sepenuhnya

searah di dalam isolator tertutup saat kegiatan sederhana

dilakukan (misal hanya pengisian). Namun demikian, setiap

aliran udara turbulen seharusnya tidak meningkatkan risiko

kontaminasi terhadap produk yang terpapar. Apabila jalur

pengolahan termasuk di dalam isolator tertutup, kondisi kelas

A seharusnya dijamin dengan perlindungan first air di dalam

zona kritis dan aliran udara searah menyapu dan menjauhi

produk yang terbuka selama pengolahan.

iii. Isolator dengan tekanan negatif seharusnya hanya digunakan

jika penting untuk melakukan pengungkungan produk (misal

produk radiofarmaka) dan tindakan pengendalian risiko secara

khusus seharusnya diterapkan untuk menjamin zona kritis

tidak dikompromikan.

b. RABS

Desain RABS seharusnya menjamin kondisi kelas A dengan aliran

udara searah dan perlindungan first air di dalam zona kritis.

Aliran udara positif dari zona kritis ke lingkungan latar belakang

yang mendukung seharusnya dipertahankan.

4.24 Lingkungan latar belakang untuk isolator atau RABS seharusnya

menjamin risiko kontaminasi diminimalkan.

a. Isolator:

i. Lingkungan latar belakang untuk isolator terbuka seharusnya

secara umum minimal kelas C. Latar belakang untuk isolator

tertutup seharusnya minimal kelas D. Keputusan terkait

- 16 -

dengan klasifikasi latar belakang seharusnya didasarkan pada

penilaian risiko dan dijustifikasi di dalam CCS.

ii. Pertimbangan utama saat melaksanakan penilaian risiko

untuk CCS pada isolator seharusnya minimal mencakup:

program

bio-decontamination,

peningkatan

otomatisasi,

dampak terhadap manipulasi (menggunakan sarung tangan

isolator) yang dapat berpotensi membahayakan perlindungan

first air terhadap titik pengolahan kritis, dampak potensial

terhadap hilangnya barier (integritas sarung tangan),

mekanisme transfer yang digunakan dan aktivitas seperti

penyetelan atau pemeliharaan yang memerlukan pintu dibuka

sebelum bio-decontamination akhir pada isolator. Selain hal-hal

tersebut perlu dipertimbangkan juga risiko-risiko lain yang

relevan dengan isolator untuk dilakukan penilaian sebagai

bagian dari CCS.

Jika teridentifikasi adanya risiko tambahan pada proses, harus

digunakan kelas latar belakang yang lebih tinggi kecuali jika

dijustifikasi secara tepat dalam CCS.

iii. Studi pola aliran udara seharusnya dilaksanakan pada

interface isolator terbuka untuk menunjukkan bahwa tidak ada

udara yang masuk.

b. RABS

Lingkungan latar belakang untuk RABS yang digunakan dalam

pengolahan secara aseptik, seharusnya minimal kelas B dan studi

pola aliran udara seharusnya dilaksanakan untuk menunjukkan

tidak ada udara yang masuk selama intervensi, termasuk saat

membuka pintu.

4.25 Bahan yang digunakan untuk sistem sarung tangan (untuk isolator

dan RABS) seharusnya dapat ditunjukkan memiliki resistensi

mekanis dan kimia yang sesuai. Frekuensi penggantian sarung

tangan seharusnya ditetapkan dalam CCS.

a. Isolator:

i. Untuk isolator, uji kebocoran terhadap sistem sarung tangan

seharusnya dilakukan dengan menggunakan suatu metodologi

yang sesuai untuk tugas dan kekritisan.

Uji tersebut

seharusnya dilakukan pada interval yang ditetapkan.

Umumnya uji integritas sarung tangan seharusnya dilakukan

minimal pada permulaan dan akhir setiap batch atau

kampanye. Uji integritas sarung tangan tambahan mungkin

penting tergantung pada panjangnya kampanye yang sudah

divalidasi.

Pemantauan integritas sarung tangan seharusnya mencakup

inspeksi secara visual yang berhubungan dengan setiap selesai

penggunaan dan setiap selesai manipulasi yang dapat

berdampak pada integritas sistem.

- 17 -

Untuk kegiatan proses aseptik secara manual yang

menghasilkan unit tunggal atau ukuran batch produksi kecil,

frekuensi terhadap verifikasi integritas dapat didasarkan pada

kriteria lain, misal permulaan dan akhir setiap sesi pembuatan.

ii. Uji integritas/kebocoran terhadap sistem isolator seharusnya

dilakukan pada interval yang ditetapkan.

b. RABS

Untuk RABS, sarung tangan yang digunakan di dalam area kelas

A seharusnya disterilisasi sebelum pemasangan dan disterilisasi

atau dilakukan bio-decontamination secara efektif dengan metode

tervalidasi sebelum setiap kampanye pembuatan. Jika terpapar

dengan lingkungan latar belakang selama operasi, harus

dilakukan disinfeksi menggunakan metodologi yang disetujui

setelah setiap paparan. Sarung tangan seharusnya diperiksa

secara visual setiap kali penggunaan dan pengujian integritas

seharusnya dilaksanakan secara berkala.

4.26 Metode dekontaminasi (pembersihan dan bio-decontamination, dan

inaktivasi untuk bahan biologis jika diterapkan) seharusnya

ditetapkan dan dikendalikan secara tepat. Proses pembersihan

sebelum langkah bio-decontamination sangat penting; setiap residu

yang tertinggal dapat menghambat efektivitas proses dekontaminasi.

Seharusnya tersedia bukti untuk menunjukkan bahwa agen

pembersihan dan bio-decontamination yang digunakan tidak

berdampak buruk pada produk yang diproduksi di dalam RABS dan

isolator.

a. Untuk isolator

Proses bio-decontamination terhadap bagian dalam seharusnya

secara otomatis, divalidasi dan dikendalikan di dalam parameter

siklus yang ditetapkan dan seharusnya mencakup sporicidal

agent yang sesuai (misal bentuk gas atau dapat menguap). Sarung

tangan seharusnya dipanjangkan dengan benar dan dipisahkan

jari-jarinya untuk menjamin kontak dengan agen. Metode yang

digunakan (pembersihan dan sporicidal bio-decontamination)

seharusnya menjadikan permukaan bagian dalam dan zona kritis

isolator bebas dari mikroorganisme.

b. RABS

Disinfeksi sporicidal seharusnya mencakup penggunaan rutin

sporicidal agent dengan metode yang telah divalidasi dan secara

tangguh menunjukkan dapat mencakup semua area pada

permukaan bagian dalam dan menjamin lingkungan yang sesuai

untuk pengolahan secara aseptik.

Kualifikasi Ruang Bersih dan Peralatan Udara Bersih

4.27 Ruang bersih dan peralatan udara bersih seperti UDAF, RABS dan

isolator yang digunakan untuk pembuatan produk steril, harus

memenuhi syarat sesuai dengan karakteristik lingkungan yang

dipersyaratkan. Setiap kegiatan pembuatan memerlukan tingkat

- 18 -

kebersihan lingkungan yang sesuai dalam kondisi “operasional”

untuk meminimalkan risiko kontaminasi produk atau bahan yang

ditangani. Tingkat kebersihan yang sesuai dalam kondisi "non-

opersional" dan "operasional" seharusnya dipertahankan.

4.28 Ruang bersih dan peralatan udara bersih seharusnya dikualifikasi

dengan menggunakan metodologi yang sesuai dengan persyaratan

Bab 12 Kualifikasi dan Validasi. Kualifikasi ruang bersih (termasuk

klasifikasi) seharusnya dibedakan dengan jelas dari pemantauan

lingkungan operasional.

4.29 Kualifikasi ruang bersih dan peralatan udara bersih merupakan

keseluruhan proses penilaian terhadap tingkat kepatuhan ruang

bersih atau peralatan udara bersih yang diklasifikasikan sesuai

tujuan penggunaannya. Sebagai bagian dari persyaratan kualifikasi

pada Bab 12 Kualifikasi dan Validasi, kualifikasi ruang bersih dan

peralatan udara bersih seharusnya mencakup (jika relevan dengan

desain/kegiatan instalasi):

a. kebocoran sistem filter yang dipasang dan uji integritas;

b. pengujian aliran udara (volume dan kecepatan);

c. pengujian perbedaan tekanan udara;

d. pengujian arah aliran udara dan visualisasi;

e. kontaminasi mikroba di udara dan permukaan;

f. tes pengukuran suhu;

g. pengujian kelembaban relatif;

h. waktu pemulihan; dan

i. uji kebocoran pengungkungan.

Referensi untuk kualifikasi ruang bersih dan peralatan udara bersih

dapat mengacu pada seri standar ISO 14644.

4.30 Klasifikasi ruang bersih merupakan bagian dari kualifikasi ruang

bersih dan merupakan metode untuk menilai tingkat kebersihan

udara terhadap spesifikasi ruang bersih atau peralatan udara bersih

dengan mengukur konsentrasi partikel total. Kegiatan klasifikasi

seharusnya dijadwalkan dan dilakukan untuk menghindari dampak

pada proses atau mutu produk. Misal, klasifikasi awal seharusnya

dilakukan selama kegiatan simulasi dan klasifikasi ulang dilakukan

selama kegiatan simulasi atau selama simulasi proses aseptik

(aseptic process simulation/APS).

4.31 Untuk klasifikasi ruang bersih, jumlah partikel yang sama atau lebih

besar dari 0,5 µm dan 5 µm seharusnya diukur. Pengukuran ini

seharusnya dilakukan baik pada kondisi “non operasional” maupun

“operasional” yang disimulasikan sesuai dengan batas yang

ditentukan dalam Tabel 1.

- 19 -

Tabel 1 Konsentrasi partikel total maksimum yang diizinkan

untuk klasifikasi

Kelas

Batas maksimum partikel

total

Batas maksimum

partikel total

≥ 5 μm/m3

≥ 0.5 μm/m3

Non

operasional

3 520

Operasional

Non

operasional

Tidak

ditentukan

(a)

Operasional

A

B

3 520

Tidak

ditentukan

(a)

3 520

352 000

Tidak

2 930

ditentukan

(a)

C

D

352 000

3 520 000

2 930

29 300

3 520 000

Tidak

ditentukan

sebelumnya

(b)

29 300

Tidak

ditentukan

sebelumnya

(b)

(a) Klasifikasi termasuk partikel 5 μm dapat dipertimbangkan jika

diindikasikan oleh CCS atau tren riwayat.

(b) Untuk kelas D, batas kondisi “operasional” tidak ditetapkan

sebelumnya. Industri Farmasi/produsen harus menetapkan

batas kondisi “operasional” berdasarkan penilaian risiko dan data

rutin jika dapat diterapkan.

4.32 Untuk klasifikasi ruang bersih, jumlah minimum lokasi pengambilan

sampel dan posisinya dapat ditemukan pada ISO 14644 Bagian 1.

Untuk area pengolahan aseptik dan lingkungan latar belakang

(masing-masing area kelas A dan kelas B), lokasi sampel tambahan

seharusnya dipertimbangkan dan semua area pengolahan kritis

seperti titik pengisian dan container closure feeder bowls seharusnya

dievaluasi. Lokasi pengolahan kritis seharusnya ditentukan oleh

penilaian risiko yang terdokumentasi dan pengetahuan tentang

proses dan operasi yang akan dilakukan di area tersebut.

4.33 Klasifikasi ruang bersih seharusnya dilakukan dalam kondisi "non

operasional" dan "operasional".

a. Definisi kondisi "non operasional" adalah kondisi di mana

instalasi semua utilitas telah selesai termasuk semua sistem tata

udara (HVAC) berfungsi, dengan peralatan pembuatan utama

dipasang seperti yang ditentukan tetapi tidak beroperasi dan

tanpa kehadiran personel di dalam ruangan.

b. Status definisi "operasional" adalah kondisi di mana instalasi

ruang bersih telah selesai, sistem tata udara (HVAC) beroperasi

penuh, peralatan terpasang dan berfungsi sesuai mode operasi

yang ditentukan oleh Industri Farmasi/produsen dengan jumlah

maksimum personel yang hadir untuk melakukan atau

mensimulasikan kegiatan operasinal rutin.

- 20 -

c. Batas total partikel yang tercantum pada Tabel 1 di atas untuk

kondisi "non operasional" seharusnya dicapai setelah periode

"pembersihan" pada penyelesaian operasi dan kegiatan

pembersihan (cleaning)/pembersihan jalur (line clearance).

Periode "pembersihan" (nilai pedoman kurang dari 20 menit)

seharusnya

ditentukan

selama

kualifikasi

ruangan,

didokumentasikan dan dipatuhi sesuai prosedur untuk

mengembalikan kondisi kebersihan sesuai kualifikasi jika

terganggu selama operasi.

4.34 Kecepatan udara yang dipasok oleh sistem aliran udara searah

seharusnya dijustifikasi secara jelas dalam protokol kualifikasi

termasuk lokasi untuk pengukuran kecepatan udara. Kecepatan

udara seharusnya didesain, diukur dan dijaga untuk memastikan

bahwa pergerakan udara searah yang tepat memberikan

perlindungan pada produk dan komponen terbuka pada posisi kerja

(misal di mana operasi berisiko tinggi terjadi dan di mana produk

dan/atau komponen terpapar). Sistem aliran udara searah

seharusnya menyediakan kecepatan udara yang homogen dalam

kisaran 0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja, kecuali

jika dijustifikasi secara ilmiah dalam CCS. Studi visualisasi aliran

udara seharusnya berkorelasi dengan pengukuran kecepatan udara.

4.35 Tingkat kontaminasi mikroba di ruang bersih seharusnya ditentukan

sebagai bagian dari kualifikasi ruang bersih. Jumlah lokasi

pengambilan sampel seharusnya didasarkan pada penilaian risiko

yang terdokumentasi dan hasil yang diperoleh dari klasifikasi

ruangan, studi visualisasi udara dan pengetahuan tentang proses

dan operasi yang akan dilakukan di area tersebut. Batas maksimum

kontaminasi mikroba selama kualifikasi untuk setiap kelas

tercantum pada Tabel 2. Kualifikasi seharusnya mencakup kondisi

"non operasional" dan "operasional".

Tabel 2 Tingkat kontaminasi mikroba maksimum yang diizinkan

selama kualifikasi

Kelas Sampel udara

CFU/m3

Cawan papar

(diameter 90 mm) (diameter 55

CFU/4 jam (a) mm) CFU/cawan

Cawan kontak

A

Tidak ada pertumbuhan

B

C

D

10

100

200

5

50

100

5

25

50

(a) Cawan papar seharusnya dibuka selama operasi dan diganti

sesuai kebutuhan setelah maksimal 4 jam. Waktu pemaparan

seharusnya didasarkan pada waktu pemulihan dan media yang

digunakan seharusnya tidak boleh dibiarkan kering.

Catatan 1: Semua metode yang ditunjukkan untuk kelas tertentu

dalam tabel seharusnya digunakan untuk melakukan kualifikasi area

kelas tertentu tersebut. Jika salah satu metode yang ditabulasikan

tidak digunakan, atau metode alternatif digunakan, pendekatan yang

diambil seharusnya dijustifikasi dengan tepat.

- 21 -

Catatan 2: Batas yang diterapkan menggunakan CFU dan

dicantumkan pada seluruh dokumen. Jika teknologi yang berbeda

atau teknologi baru digunakan dan memberikan satuan yang berbeda

dari CFU, maka Industri Farmasi/produsen seharusnya membuat

justifikasi secara ilmiah mengenai batasan yang diterapkan dan jika

mungkin mengorelasikannya dengan CFU.

Catatan 3: Untuk kualifikasi pakaian kerja personel, batas yang

diberikan untuk cawan kontak dan sarung tangan pada Tabel 6

seharusnya berlaku.

Catatan 4: Metode pengambilan sampel tidak boleh menimbulkan

risiko kontaminasi pada operasi pembuatan.

4.36 Kualifikasi ulang ruang bersih dan peralatan udara bersih

seharusnya dilakukan secara berkala mengikuti prosedur yang

ditetapkan. Kualifikasi ulang minimal mencakup hal-hal berikut:

a. klasifikasi ruang bersih (konsentrasi partikel total);

b. uji integritas pada filter akhir;

c. pengukuran volume aliran udara;

d. verifikasi perbedaan tekanan udara antar ruangan; dan

e. uji kecepatan udara.

(Catatan: Untuk kelas B, C dan D, uji kecepatan udara seharusnya

dilakukan sesuai dengan penilaian risiko yang didokumentasikan

sebagai bagian dari CCS. Namun, untuk zona pengisian

dipersyaratkan untuk dipasok dengan aliran udara searah (misal saat

pengisian produk yang disterilisasi akhir atau latar belakang untuk

kelas A dan RABS). Untuk kelas dengan aliran udara tidak searah,

pengukuran terhadap waktu pemulihan dapat menggantikan uji

kecepatan udara).

Interval waktu maksimum untuk kualifikasi ulang area kelas A dan

B yaitu 6 bulan.

Interval waktu maksimum untuk kualifikasi ulang area kelas C dan

D yaitu 12 bulan.

Kualifikasi ulang yang tepat paling sedikit mencakup pengujian-

pengujian di atas, juga seharusnya dilakukan setelah menyelesaikan

tindakan perbaikan yang diterapkan untuk memperbaiki peralatan

atau kondisi fasilitas yang tidak sesuai atau setelah dilakukan

perubahan pada peralatan, fasilitas atau proses yang sesuai.

Signifikansi perubahan yang memerlukan kualifikasi ulang

seharusnya ditentukan melalui proses manajemen perubahan.

Perubahan yang memerlukan kualifikasi ulang minimal mencakup

hal-hal berikut:

a. interupsi pergerakan udara yang memengaruhi pengoperasian

sistem;

- 22 -

b. perubahan dalam desain ruang bersih atau parameter

pengaturan operasional sistem HVAC; dan/atau

c. perawatan khusus yang memengaruhi pengoperasian sistem

(misal penggantian filter akhir).

Selain butir-butir di atas perlu dipertimbangkan juga perubahan-

perubahan lain pada peralatan, fasilitas dan proses yang relevan

untuk dilakukan kualifikasi ulang.

Disinfeksi

4.37 Disinfeksi ruang bersih sangat penting. Ruang bersih harus

dibersihkan dan didisinfeksi secara menyeluruh sesuai dengan

program tertulis. Agar disinfeksi efektif, sebelumnya perlu dilakukan

pembersihan untuk menghilangkan kontaminasi permukaan.

Program pembersihan seharusnya secara efektif menghilangkan

residu disinfektan. Seharusnya digunakan lebih dari satu jenis

bahan disinfektan untuk menjamin bahwa apabila bahan tersebut

memiliki cara kerja yang berbeda, penggunaan gabungan bahan

tersebut efektif membunuh bakteri dan jamur. Disinfeksi seharusnya

mencakup penggunaan sporicidal agent secara berkala. Pemantauan

seharusnya dilakukan secara teratur untuk menilai efektivitas

program disinfeksi dan untuk mendeteksi perubahan jenis flora

mikroba (misal organisme yang resisten terhadap gabungan

disinfektan yang sedang digunakan).

4.38 Proses disinfeksi harus divalidasi. Studi validasi seharusnya

menunjukkan kesesuaian dan efektivitas disinfektan yang spesifik

pada tiap jenis bahan permukaan atau bahan yang mewakili jika

dapat dijustifikasi. Studi validasi seharusnya mendukung periode

kedaluwarsa dari larutan yang disiapkan.

4.39 Disinfektan dan deterjen yang digunakan di area kelas A dan B harus

disterilkan sebelum digunakan. Disinfektan yang digunakan di kelas

C dan D dapat dipersyaratkan steril jika ditentukan dalam CCS. Bila

disinfektan dan deterjen diencerkan/disiapkan sendiri, hal ini

seharusnya dilakukan dengan cara yang dapat mencegah

kontaminasi dan seharusnya dipantau terhadap kontaminasi

mikroba. Hasil pengenceran harus disimpan dalam wadah yang telah

dibersihkan sebelumnya (dan disterilkan jika perlu) dan hanya boleh

disimpan untuk jangka waktu yang ditentukan. Jika disinfektan dan

deterjen dipasok “siap pakai” maka data dari sertifikat analisis atau

kesesuaian dapat diterima setelah kualifikasi pemasok yang sesuai

berhasil diselesaikan.

4.40 Jika dilakukan fumigasi atau disinfeksi uap (misal hidrogen

peroksida fase uap) terhadap ruang bersih dan permukaan,

efektivitas agen fumigasi dan sistem dispersi seharusnya dinilai dan

divalidasi.

5. PERALATAN

5.1.

Deskripsi tertulis dan rinci tentang desain peralatan seharusnya

tersedia, termasuk diagram proses dan instrumentasi (process and

- 23 -

instrumentation diagrams/P&ID) yang sesuai. Hal ini seharusnya

menjadi bagian dari kualifikasi awal dan terus diperbarui.

5.2.

Persyaratan pemantauan peralatan seharusnya ditetapkan dalam

"spesifikasi kebutuhan pengguna (SKP)” selama tahap awal

pengembangan dan dikonfirmasi selama kualifikasi. Terpicunya

alarm saat proses dan peralatan seharusnya diperhatikan dan

dievaluasi trennya. Frekuensi pengkajian terpicunya alarm

seharusnya dinilai berdasarkan pada tingkat kekritisannya. Alarm

yang dikategorikan kritis pada proses dan peralatan harus segera

ditangani.

5.3.

Peralatan, fiting dan sarana lain seharusnya dirancang dan dipasang

sedemikian rupa sehingga kegiatan, perawatan dan perbaikan dapat

dilakukan di luar ruang bersih. Jika perawatan harus dilakukan di

ruang bersih, dan standar kebersihan dan/atau asepsis yang

dipersyaratkan tidak dapat dipertahankan, maka tindakan

pencegahan seperti membatasi akses ke area kerja untuk personel

tertentu, pembuatan protokol kerja yang jelas dan prosedur

perawatan seharusnya dipertimbangkan. Pembersihan, disinfeksi

dan pemantauan lingkungan tambahan juga seharusnya

dipertimbangkan. Jika sterilisasi peralatan diperlukan, sedapat

mungkin dilakukan setelah perakitan ulang lengkap.

5.4.

5.5.

Proses pembersihan harus divalidasi sehingga dapat:

a. menghilangkan residu atau serpihan yang akan berdampak

buruk pada efektivitas agen disinfektan yang digunakan; dan

b. meminimalkan kontaminasi kimia, mikroba dan partikulat pada

produk selama proses dan sebelum disinfeksi.

Untuk proses aseptik, bagian yang kontak langsung dan tidak

langsung dengan produk harus disterilkan. Bagian yang kontak

langsung dengan produk yaitu bagian yang dilalui oleh produk,

seperti jarum pengisi atau pompa. Bagian yang tidak langsung kontak

dengan produk yaitu bagian peralatan yang tidak kontak dengan

produk, tetapi dapat kontak dengan permukaan lain yang disterilkan,

yang sterilitasnya kritis bagi sterilitas produk secara keseluruhan

(misal barang yang disterilkan seperti wadah dan peluncur tutup

karet (rubber stopper), dan komponen yang disterilkan).

5.6.

Semua peralatan seperti alat sterilisasi, sistem tata udara (termasuk

penyaringan udara) dan sistem pengolahan air harus dikualifikasi,

dipantau dan dirawat sesuai rencana. Setelah selesai perawatan,

penggunaan kembali peralatan seharusnya dinilai dan disetujui.

5.7.

5.8.

Bila dilakukan perawatan yang tidak direncanakan dan berdampak

kritis terhadap sterilitas produk, pengkajian dampak potensial

terhadap sterilitas produk harus dilakukan dan dicatat.

Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area kelas

A atau B dengan ruang proses yang mempunyai standar kebersihan

lebih rendah, kecuali ban berjalan tersebut dapat secara terus-

menerus disterilkan (misal melalui terowongan sterilisasi).

- 24 -

5.9.

Alat penghitung partikel, termasuk selang pengambilan sampel,

harus dikualifikasi. Spesifikasi yang direkomendasikan oleh pabrik

pembuat alat seharusnya mempertimbangkan diameter selang dan

radius lengkungan. Panjang selang biasanya tidak lebih dari 1 meter

kecuali ada justifikasi dan jumlah lengkungan harus diminimalkan.

Alat penghitung partikel portabel dengan selang sampel pendek

seharusnya digunakan untuk tujuan klasifikasi. Sampling head

isokinetik seharusnya digunakan pada sistem aliran udara searah.

Sampling head isokinetik seharusnya diorientasikan dengan tepat

dan diposisikan sedekat mungkin dengan lokasi kritis untuk

memastikan bahwa sampel mewakili udara yang diuji.

6. SARANA PENUNJANG

6.1

Jenis dan tingkat pengendalian yang diterapkan pada sistem sarana

penunjang seharusnya sepadan dengan risiko mutu produk yang

dipengaruhi oleh sarana penunjang. Dampak terhadap mutu produk

seharusnya

ditentukan

melalui

penilaian

risiko

dan

didokumentasikan sebagai bagian dari CCS.

6.2

Secara umum, sarana penunjang yang berisiko tinggi yaitu sarana

yang:

a. kontak langsung dengan produk misal air yang digunakan untuk

mencuci dan membilas, gas dan uap untuk sterilisasi;

b. kontak dengan bahan yang pada akhirnya akan menjadi bagian

dari produk;

c. kontak dengan permukaan yang kontak dengan produk;

dan/atau

d. lainnya yang berdampak langsung pada produk.

6.3

6.4

6.5

Sarana penunjang harus didesain, dipasang, dikualifikasi,

dioperasikan, dirawat dan dipantau dengan cara yang memadai

untuk memastikan bahwa sistem sarana penunjang berfungsi seperti

yang diharapkan.

Hasil pemantauan parameter kritis dan atribut mutu kritis dari

sarana penunjang yang berisiko tinggi harus dianalisis secara reguler

untuk mengetahui tren dan memastikan bahwa kemampuan sistem

masih tetap sesuai.

Catatan instalasi sistem sarana penunjang seharusnya dipelihara

sepanjang siklus hidup sistem. Catatan tersebut seharusnya

mencakup gambar terkini dan diagram skematik, daftar bahan

konstruksi dan spesifikasi sistem. Biasanya, informasi penting

mencakup atribut seperti:

a. arah aliran, kemiringan, diameter dan panjang pipa;

b. detail tangki dan wadah; dan

c. katup, filter, saluran pembuangan, titik pengambilan sampel dan

titik pengguna.

- 25 -

6.6

Pipa, saluran dan sarana penunjang lainnya seharusnya tidak ada di

ruang bersih. Jika tidak dapat dihindari, maka seharusnya dipasang

sedemikian rupa sehingga tidak membuat ceruk, lubang yang tidak

tersegel dan permukaan yang sulit dibersihkan. Instalasi seharusnya

memungkinkan pembersihan dan disinfeksi pada permukaan luar

pipa.

Sistem Pengolahan Air

6.7

Instalasi sistem pengolahan dan distribusi air harus didesain,

dibangun, dipasang, commissioned, dikualifikasi, dipantau dan

dirawat untuk mencegah kontaminasi mikrobiologis dan untuk

memastikan sumber air yang andal dengan mutu yang sesuai.

Seharusnya diambil tindakan untuk meminimalkan risiko

keberadaan partikulat, kontaminasi/proliferasi mikroba dan

endotoksin/pirogen (misal pipa miring untuk menyediakan drainase

lengkap dan menghindari dead legs). Jika filter disertakan dalam

sistem, seharusnya diberikan perhatian khusus pada pemantauan

dan perawatannya. Air yang diproduksi harus sesuai dengan

monografi terkini dalam Farmakope Indonesia dan/atau standar

lainnya sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan.

6.8

6.9

Sistem pengolahan air harus memenuhi persyaratan dan divalidasi

untuk mempertahankan tingkat pengendalian fisik, kimia dan

mikroba yang sesuai, dengan mempertimbangkan pengaruh variasi

musim.

Aliran air seharusnya tetap turbulen melalui pipa pada sistem

distribusi air untuk meminimalkan risiko adhesi mikroba dan

pembentukan biofilm berikutnya. Kecepatan aliran seharusnya

ditetapkan selama kualifikasi dan dipantau secara rutin.

6.10 Air untuk injeksi (water for injection/WFI) harus diproduksi dari air

yang memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan selama proses

kualifikasi, disimpan dan didistribusikan dengan cara yang

meminimalkan risiko pertumbuhan mikroba (misal dengan sirkulasi

konstan pada suhu di atas 70°C). WFI seharusnya diproduksi dengan

distilasi atau dengan proses pemurnian yang setara dengan distilasi.

Ini mungkin termasuk reverse osmosis digabungkan dengan teknik

lain yang sesuai seperti elektrodeionisasi (EDI), ultrafiltrasi atau

nanofiltrasi.

6.11 Bilamana larutan dalam air disimpan dalam tangki tertutup rapat,

semua katup pelepas tekanan seharusnya dilindungi misal dengan

filter udara mikroba hidrofobik.

6.12 Jika tangki penyimpanan WFI dilengkapi dengan filter ventilasi

penahan bakteri hidrofobik, filter seharusnya tidak menjadi sumber

kontaminasi dan integritas filter diuji sebelum pemasangan dan

setelah digunakan. Seharusnya dilakukan pengendalian untuk

mencegah pembentukan kondensasi pada filter (misal dengan

pemanasan).

6.13 Untuk meminimalkan risiko pembentukan biofilm, harus dilakukan

sterilisasi, disinfeksi atau regenerasi sistem air sesuai dengan jadwal

- 26 -

yang telah ditentukan. Tindakan yang sama harus dilakukan setelah

perbaikan karena hasil uji di luar batas atau di luar spesifikasi.

Disinfeksi sistem air dengan bahan kimia harus diikuti dengan

prosedur pembilasan atau penyiraman (rinsing or flushing) yang

divalidasi. Air harus diuji setelah disinfeksi/regenerasi. Hasil

pengujian kimia harus disetujui sebelum sistem air digunakan

kembali dan hasil mikrobiologi/endotoksin diverifikasi sesuai

spesifikasi dan disetujui sebelum batch yang diproduksi

menggunakan

air

dari

sistem

dipertimbangkan

untuk

sertifikasi/pelulusan.

6.14 Pemantauan kimiawi dan mikroba secara berkala terhadap sistem

pengolahan air seharusnya dilakukan untuk memastikan bahwa air

selalu memenuhi persyaratan kompendial. Batas waspada

seharusnya didasarkan pada data kualifikasi awal dan setelah itu

secara berkala dinilai kembali sesuai data yang diperoleh selama

kualifikasi ulang, pemantauan rutin, dan hasil investigasi.

Pengkajian terhadap data pemantauan on going seharusnya

dilakukan untuk mengidentifikasi tren yang merugikan pada kinerja

sistem. Program dan rencana pengambilan sampel seharusnya

didasarkan pada:

a. persyaratan CCS, mencakup semua outlet dan titik penggunaan,

pada interval tertentu, untuk memastikan bahwa sampel air

representatif diambil untuk analisis rutin; dan

b. data kualifikasi:

i. mencakup pengambilan sampel pada lokasi terburuk;

ii. untuk memastikan bahwa paling sedikit satu sampel

representatif dari air yang digunakan untuk proses

pembuatan diambil setiap hari.

6.15 Ekskursi terhadap batas waspada (alert level) seharusnya

didokumentasikan dan dikaji, serta mencakup investigasi untuk

menentukan apakah ekskursi tersebut merupakan kejadian tunggal

(terisolasi) atau apakah hasilnya menunjukkan tren yang merugikan

atau kerusakan sistem. Setiap ekskursi terhadap batas bertindak

(action limit) harus diinvestigasi untuk menentukan kemungkinan

akar masalah dan dampak potensial pada mutu produk dan proses

pembuatan sebagai akibat dari penggunaan air.

6.16 Sistem

WFI

seharusnya

mencakup

sistem

pemantauan

berkesinambungan seperti Total Organic Carbon (TOC) dan

konduktivitas, karena hal ini dapat memberikan indikasi yang lebih

baik mengenai kinerja sistem secara keseluruhan daripada

pengambilan sampel secara diskret. Lokasi sensor seharusnya

didasarkan pada risiko.

Uap yang Digunakan Sebagai Agen Sterilisasi

6.17 Air pasokan ke generator uap murni (uap bersih) seharusnya

dimurnikan dengan tepat. Generator uap murni harus didesain,

dikualifikasi dan dioperasikan dengan cara untuk memastikan

- 27 -

bahwa mutu uap yang dihasilkan memenuhi tingkat kimia dan

endotoksin yang ditentukan.

6.18 Uap yang digunakan sebagai agen sterilisasi langsung harus memiliki

mutu yang sesuai dan tidak boleh mengandung bahan tambahan

pada tingkat yang dapat menyebabkan kontaminasi pada produk

atau peralatan. Untuk generator yang memasok uap murni yang

digunakan untuk sterilisasi langsung pada bahan atau permukaan

yang kontak dengan produk (misal muatan autoklaf berpori/keras),

kondensat uap harus memenuhi monografi terkini untuk WFI dalam

persyaratan kompendial (pengujian mikroba tidak wajib untuk uap

kondensat). Jadwal pengambilan sampel yang sesuai seharusnya

tersedia untuk memastikan bahwa diperoleh uap murni yang

representatif untuk analisis secara teratur. Aspek lain dari mutu uap

murni yang digunakan untuk sterilisasi seharusnya dinilai secara

berkala terhadap parameter yang divalidasi. Parameter ini

seharusnya mencakup sebagai berikut (kecuali jika ada justifikasi

lain): gas yang tidak terkondensasi, nilai kekeringan (fraksi

kekeringan) dan superheat.

Gas dan Sistem Vakum

6.19 Gas yang kontak langsung dengan produk/permukaan wadah utama

seharusnya memiliki mutu kimia, partikulat, dan mikroba yang

sesuai. Semua parameter yang relevan, termasuk kandungan minyak

dan air, seharusnya ditentukan, dengan mempertimbangkan

penggunaan dan jenis gas, desain sistem pembangkit gas dan, jika

dapat diterapkan, sesuai dengan monografi terkini pada kompendial

atau persyaratan mutu produk.

6.20 Gas yang digunakan dalam proses aseptik seharusnya disaring

melalui filter untuk sterilisasi (dengan ukuran pori nominal

maksimum 0,22 µm) pada titik penggunaan. Jika filter digunakan

secara batch (misal untuk penyaringan gas yang digunakan untuk

pelapisan produk yang diisi secara aseptik) atau sebagai filter

ventilasi tangki produk, maka filter tersebut seharusnya diuji

integritasnya dan hasilnya ditinjau sebagai bagian dari proses

sertifikasi/pelulusan batch. Setiap pipa atau selang transfer yang

terletak setelah filter untuk sterilisasi akhir harus disterilkan. Jika

gas digunakan dalam proses, pemantauan mikroba terhadap gas

harus dilakukan secara berkala di titik penggunaan.

6.21 Bila aliran balik dari sistem vakum atau tekanan menimbulkan risiko

potensial terhadap produk, seharusnya ada mekanisme untuk

mencegah aliran balik saat sistem vakum atau tekanan dimatikan.

Sistem Pemanas dan Pendingin dan Hidrolik

6.22 Perlengkapan utama yang terkait dengan sistem hidrolik, pemanas

dan pendingin, bila memungkinkan, seharusnya ditempatkan di luar

ruang pengisian. Seharusnya ada pengendalian yang tepat untuk

menahan tumpahan dan/atau kontaminasi silang yang disebabkan

oleh cairan sistem.

6.23 Setiap kebocoran dari sistem ini yang akan menimbulkan risiko pada

produk seharusnya dapat dideteksi (misal sistem indikasi kebocoran).

- 28 -

7. PERSONALIA

7.1

Industri Farmasi/produsen seharusnya memastikan adanya

kecukupan personel yang sesuai, terkualifikasi, terlatih dan

berpengalaman dalam pembuatan dan pengujian produk steril dan

semua teknologi pembuatan yang secara khusus digunakan dalam

kegiatan pembuatan di lokasi, untuk memastikan kepatuhan

terhadap Standar CPOB dan penanganan produk steril.

7.2

Personel yang bekerja di area bersih dan steril seharusnya diseleksi

secara saksama untuk memastikan bahwa mereka dapat diandalkan

untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap suatu

penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan

bahaya pencemaran mikrobiologis terhadap produk. Dokumen

seleksi personel harus tersedia.

7.3

7.4

Jumlah personel yang diperbolehkan ada di dalam ruang bersih

harus seminimal mungkin. Jumlah maksimum operator di dalam

ruang bersih seharusnya ditentukan, didokumentasikan dan

dipertimbangkan selama kegiatan seperti kualifikasi awal dan APS,

agar tidak mengganggu jaminan sterilitas.

Semua personel termasuk yang melakukan pembersihan, perawatan,

pemantauan dan yang memasuki ruang bersih seharusnya menerima

pelatihan secara teratur dan terdokumentasi, dikualifikasi cara

mengenakan pakaian kerja dan penilaian dalam disiplin yang relevan

dengan pembuatan produk steril yang benar. Pelatihan ini

seharusnya mencakup elemen dasar mikrobiologi dan higiene,

dengan fokus khusus pada praktik ruang bersih dan pengendalian

kontaminasi. Untuk operator yang memasuki ruang bersih B

dan/atau melakukan intervensi ke kelas A, harus dilatih mengenai

teknik aseptik, perlindungan terhadap produk steril dan potensi

dampak terhadap keselamatan pasien jika produk tidak steril.

Tingkat pelatihan seharusnya didasarkan pada kekritisian fungsi dan

area di mana personel tersebut bekerja.

7.5

Personel yang mengakses area kelas A dan B seharusnya dilatih

untuk berpakaian aseptik dan berperilaku aseptik. Kepatuhan

terhadap prosedur berpakaian aseptik seharusnya dikonfirmasi

dengan penilaian dan penilaian ulang secara berkala paling sedikit

setiap tahun, dan seharusnya melibatkan pengamatan cara

berpakaian dan penilaian terhadap mikroba (melalui pemantauan

bagian tubuh seperti sarung tangan lima jari, lengan bawah, dada

dan tutup kepala (masker wajah/dahi) (lihat angka 9.31 untuk batas

yang diharapkan). Akses tanpa pengawasan ke area kelas A dan B di

mana kegiatan aseptik sedang atau akan dilakukan seharusnya

dibatasi untuk personel yang memenuhi syarat, yang telah lulus

dalam penilaian berpakaian dan telah berpartisipasi dalam APS yang

berhasil.

7.6

Personel yang tidak terkualifikasi tidak boleh memasuki ruang bersih

kelas B atau A dalam kondisi “operasional”. Jika diperlukan dalam

kasus di luar kebiasaan, Industri Farmasi/produsen seharusnya

menetapkan prosedur tertulis yang menguraikan proses di mana

personel yang tidak terkualifikasi dibawa ke area kelas B dan A.

Personel yang berwenang dari Industri Farmasi/produsen

- 29 -

seharusnya mengawasi personel yang tidak terkualifikasi dan menilai

dampaknya terhadap kebersihan area. Akses oleh personel tersebut

seharusnya dinilai dan dicatat sesuai dengan sistem mutu Industri

Farmasi.

7.7

Seharusnya terdapat sistem untuk mendiskualifikasi personel yang

bekerja atau yang sudah diberikan akses masuk tanpa pengawasan

ke ruang bersih, berdasarkan penilaian berkelanjutan dan/atau

identifikasi adanya tren yang merugikan pada program pemantauan

personel dan/atau terlibat pada APS yang gagal. Setelah

didiskualifikasi, personel harus menyelesaikan pelatihan ulang dan

kualifikasi ulang sebelum diizinkan untuk terlibat lebih lanjut dalam

praktik aseptik. Untuk operator yang memasuki ruang bersih kelas B

atau melakukan intervensi ke kelas A, kualifikasi ulang seharusnya

mencakup pertimbangan terkait partisipasi dalam APS yang berhasil.

7.8

Standar higiene dan kebersihan perorangan yang tinggi sangat

penting untuk mencegah penyebaran atau peningkatan risiko

kontaminasi mikroba. Personel yang terlibat dalam pembuatan

produk steril seharusnya diinstruksikan untuk melaporkan setiap

kondisi kesehatan atau penyakit tertentu yang dapat menyebabkan

penyebaran jumlah atau jenis kontaminan yang tidak normal dan

oleh karena itu dicegah dari memasuki ruang bersih. Kondisi

kesehatan dan tindakan yang seharusnya diambil sehubungan

dengan personel yang dapat menimbulkan bahaya mikroba yang

tidak semestinya harus tersedia dan dijelaskan dalam prosedur yang

telah disetujui.

7.9

Personel yang telah terlibat dengan bahan yang berasal dari jaringan

manusia, hewan atau kultur mikroorganisme selain dari yang

digunakan dalam proses pembuatan yang berlaku atau kegiatan apa

pun yang dapat berdampak negatif terhadap mutu (misal

kontaminasi mikroba) seharusnya tidak memasuki area bersih

kecuali telah mematuhi prosedur dekontaminasi yang efektif dan

prosedur memasuki area. Tindakan ini harus didokumentasikan.

7.10 Jam tangan, kosmetik, perhiasan, barang-barang pribadi lainnya

seperti ponsel dan barang-barang tidak penting lainnya seharusnya

tidak diperbolehkan berada di area bersih. Perangkat elektronik misal

ponsel dan tablet, yang dipasok khusus untuk digunakan di ruang

bersih, dapat diterima jika dirancang dengan tepat untuk

memungkinkan pembersihan dan disinfeksi yang sepadan dengan

tingkat penggunaannya. Penggunaan dan disinfeksi peralatan

tersebut seharusnya dicantumkan dalam CCS.

7.11 Penggantian pakaian ruang bersih dan cuci tangan seharusnya

mengikuti prosedur tertulis yang dirancang untuk meminimalkan

kontaminasi terhadap pakaian ruang bersih dan/atau transfer

kontaminan ke area bersih.

7.12 Pakaian dan mutunya seharusnya sesuai dengan proses dan kelas

kebersihan area kerja. Pakaian seharusnya dipakai sedemikian rupa

untuk melindungi produk dari kontaminasi. Bila jenis pakaian yang

dipilih perlu memberikan perlindungan kepada operator dari produk,

hal itu tidak boleh membahayakan perlindungan produk dari

kontaminasi. Pakaian seharusnya diperiksa secara visual untuk

- 30 -

kebersihan dan kerusakan segera sebelum dan sesudah berpakaian.

Kerusakan pakaian juga harus diperiksa saat keluar. Untuk pakaian

dan penutup mata yang disterilkan, perhatian khusus seharusnya

diberikan untuk memastikan bahwa pakaian tersebut telah

menjalani proses sterilisasi, berada dalam waktu tunggu yang

ditentukan, dan bahwa kemasan diperiksa secara visual untuk

memastikan tidak ada kerusakan sebelum digunakan. Pakaian yang

dapat digunakan berulang (termasuk penutup mata) seharusnya

diganti jika diidentifikasi adanya kerusakan, atau pada frekuensi

yang ditentukan berdasarkan hasil kualifikasi. Kualifikasi pakaian

seharusnya mempertimbangkan persyaratan pengujian pakaian yang

diperlukan, termasuk kerusakan pada pakaian yang mungkin tidak

dapat diidentifikasi dengan inspeksi visual saja.

7.13 Pakaian seharusnya dipilih untuk membatasi pelepasan partikel

karena pergerakan operator.

7.14 Deskripsi pakaian kerja yang diperlukan untuk setiap kelas

kebersihan sebagai berikut:

a. Kelas B (termasuk akses/intervensi ke kelas A): baju yang sesuai

yang dikhususkan untuk digunakan di bawah pakaian yang

disterilkan seharusnya dipakai sebelum mengenakan pakaian

kerja (lihat angka 7.15). Sarung tangan karet atau plastik yang

bebas serbuk dan disterilkan dengan cara yang sesuai

seharusnya dipakai saat mengenakan pakaian yang disterilkan.

Tutup kepala steril seharusnya menutupi semua rambut

(termasuk rambut wajah) dan jika terpisah dari ujung pakaian,

seharusnya diselipkan ke leher baju steril. Masker wajah steril

dan penutup mata steril (misal kacamata) seharusnya dipakai

untuk menutupi dan menutup semua kulit wajah dan mencegah

pelepasan percikan dan partikel. Alas kaki steril yang sesuai

(misal penutup sepatu bot) seharusnya dipakai. Ujung celana

seharusnya dimasukkan ke dalam alas kaki. Lengan baju

seharusnya dimasukkan ke dalam sarung tangan steril kedua

yang dikenakan di atas sarung tangan yang dikenakan saat

mengenakan

pakaian.

Pakaian

pelindung

seharusnya

meminimalkan pelepasan serat atau partikel dan menahan

partikel yang terlepas dari tubuh. Pelepasan partikel dan efisiensi

retensi partikel dari pakaian seharusnya dinilai selama kualifikasi

pakaian. Pakaian seharusnya dikemas dan dilipat sedemikian

rupa sehingga memungkinkan operator mengenakan pakaian

tanpa menyentuh permukaan luar pakaian dan untuk mencegah

pakaian menyentuh lantai.

b. Kelas C: Rambut, janggut dan kumis seharusnya ditutup. Model

terusan atau model celana-baju yang bagian pergelangan tangan

dapat diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup

sepatu yang didisinfeksi dengan tepat seharusnya dikenakan.

Pakaian seharusnya meminimalkan pelepasan serat dan partikel.

c. Kelas D: Rambut, janggut dan kumis seharusnya ditutup.

Pakaian pelindung reguler dan sepatu atau penutup sepatu yang

didisinfeksi dengan tepat seharusnya dipakai. Tindakan yang

tepat seharusnya diambil untuk menghindari masuknya

kontaminan dari luar area bersih.

- 31 -

d. Pakaian tambahan termasuk sarung tangan dan masker wajah

mungkin diperlukan di area kelas C dan D saat melakukan

aktivitas yang dianggap sebagai risiko kontaminasi seperti yang

didefinisikan di dalam CCS.

7.15 Pergantian pakaian ruang bersih seharusnya dilakukan di ruang

ganti dengan tingkat kebersihan yang sesuai untuk memastikan

kebersihan pakaian tetap terjaga. Pakaian luar termasuk kaus kaki

(selain pakaian dalam pribadi) seharusnya tidak dibawa ke ruang

ganti yang mengarah langsung ke area kelas B dan C. Setelan celana

terusan atau baju-celana, yang menutupi seluruh lengan dan kaki,

dan kaus kaki yang ada di fasilitas untuk menutupi kaki, seharusnya

dipakai sebelum masuk ke ruang ganti untuk kelas B dan C. Setelan

dan kaus kaki yang ada di fasilitas tidak boleh menimbulkan risiko

kontaminasi ke area atau proses pergantian pakaian.

7.16 Setiap operator yang memasuki area kelas B atau A seharusnya

mengenakan pakaian pelindung yang bersih dan disterilkan

(termasuk penutup mata dan masker) dengan ukuran yang sesuai

setiap memasuki area. Jangka waktu maksimum pemakaian pakaian

steril sebelum penggantian selama sesi kerja seharusnya ditetapkan

sebagai bagian dari kualifikasi pakaian.

7.17 Sarung tangan seharusnya didisinfeksi secara teratur selama

kegiatan. Pakaian dan sarung tangan seharusnya segera diganti jika

rusak dan menimbulkan risiko kontaminasi pada produk.

7.18 Pakaian area bersih yang dapat digunakan berulang seharusnya

dibersihkan di fasilitas pencucian yang dipisahkan secara memadai

dari kegiatan produksi, menggunakan proses yang memenuhi syarat

untuk memastikan bahwa pakaian tersebut tidak rusak dan/atau

terkontaminasi oleh serat atau partikel selama proses pencucian

berulang. Fasilitas pencucian yang digunakan seharusnya tidak

menimbulkan risiko kontaminasi atau kontaminasi silang.

Penanganan dan penggunaan pakaian yang tidak tepat dapat

merusak serat dan meningkatkan risiko pelepasan partikel. Setelah

dicuci dan sebelum dikemas, pakaian harus diperiksa secara visual

terhadap kerusakan dan kebersihan. Proses manajemen pakaian

seharusnya dievaluasi dan ditentukan sebagai bagian dari program

kualifikasi pakaian dan seharusnya mencakup jumlah maksimum

siklus pencucian dan sterilisasi.

7.19 Kegiatan di area bersih yang tidak kritis terhadap proses produksi

seharusnya dijaga seminimal mungkin, terutama ketika kegiatan

aseptik sedang berlangsung. Pergerakan personel seharusnya

lambat, terkendali dan sistematis untuk menghindarkan pelepasan

partikel dan organisme yang berlebihan karena aktivitas yang terlalu

kuat. Operator yang melakukan kegiatan aseptik seharusnya

mematuhi teknik aseptik setiap saat untuk mencegah perubahan

aliran udara yang dapat memasukkan udara dengan mutu yang lebih

rendah ke zona kritis. Pergerakan yang berdekatan dengan zona kritis

seharusnya dibatasi dan gangguan terhadap aliran udara searah (first

air) seharusnya dihindari. Kajian terhadap studi visualisasi aliran

udara seharusnya dipertimbangkan sebagai bagian dari program

pelatihan.

- 32 -

8. PRODUKSI DAN TEKNOLOGI KHUSUS

Produk yang Disterilisasi Akhir

8.1

Penyiapan komponen dan bahan seharusnya dilakukan setidaknya di

ruang bersih kelas D untuk membatasi risiko kontaminasi mikroba,

endotoksin/pirogen, dan partikel, sehingga produk sesuai untuk

sterilisasi. Jika produk memiliki risiko kontaminasi mikroba yang

tinggi atau tidak biasa (misal produk secara aktif mendukung

pertumbuhan mikroba, produk harus didiamkan dalam waktu lama

sebelum diisi atau produk sebagian besar tidak diproses dalam

wadah tertutup), maka penyiapan seharusnya dilakukan di

lingkungan minimal kelas C. Penyiapan salep, krim, suspensi dan

emulsi seharusnya dilakukan di lingkungan minimal kelas C sebelum

sterilisasi akhir.

8.2

Wadah dan komponen pengemas primer harus dibersihkan

menggunakan proses yang divalidasi untuk memastikan bahwa

kontaminasi

partikel,

endotoksin/pirogen

dan

bioburden

dikendalikan dengan tepat.

8.3

8.4

Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir seharusnya dilakukan

di lingkungan minimal kelas C.

Apabila CCS mengidentifikasi bahwa produk berada pada risiko

kontaminasi yang tidak biasa dari lingkungan karena, misal, kegiatan

pengisian yang lambat, wadah berleher lebar atau perlu terpapar

lebih dari beberapa detik sebelum ditutup, pengisian produk

seharusnya dilakukan di kelas A dengan latar belakang minimal kelas

C.

8.5

8.6

Pengolahan larutan ruahan seharusnya mencakup langkah filtrasi

dengan filter penahan mikroorganisme, jika memungkinkan, untuk

mengurangi tingkat bioburden dan partikel sebelum pengisian ke

dalam wadah produk akhir dan seharusnya ada waktu maksimum

yang diperbolehkan antara penyiapan dan pengisian.

Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas tercantum

dalam Tabel 3.

Tabel 3 Contoh kegiatan dan kelas untuk kegiatan penyiapan dan

pengolahan dengan sterilisasi akhir

Kelas A - Pengisian produk, jika ada risiko di luar kebiasaan.

Kelas C - Penyiapan larutan, jika ada risiko di luar kebiasaan.

- Pengisian produk.

Kelas D - Penyiapan larutan dan komponen untuk proses

pengisian selanjutnya.

Penyiapan dan Pengolahan secara Aseptik

8.7

Proses aseptik harus didefinisikan dengan jelas. Risiko yang terkait

dengan proses aseptik dan persyaratan terkait seharusnya

diidentifikasi, dinilai, dan dikendalikan dengan tepat. CCS untuk

lokasi pembuatan seharusnya dengan jelas mendefinisikan kriteria

penerimaan untuk pengendalian ini, persyaratan untuk pemantauan

- 33 -

dan tinjauan terhadap efektivitasnya. Metode dan prosedur untuk

mengendalikan

risiko

ini

seharusnya

dijelaskan

dan

diimplementasikan. Sisa risiko yang diterima seharusnya

didokumentasikan secara formal.

8.8

8.9

Tindakan pencegahan untuk meminimalkan kontaminasi mikroba,

endotoksin/pirogen dan partikel seharusnya dilakukan sesuai CCS

untuk lokasi pembuatan selama penyiapan lingkungan aseptik,

tahap pengolahan (termasuk tahap sebelum dan sesudah sterilisasi

produk ruahan), sampai produk disegel dalam wadah akhir.

Keberadaan bahan yang dapat menghasilkan partikel dan serat

seharusnya diminimalkan di ruang bersih.

Jika memungkinkan, penggunaan peralatan seperti RABS, isolator

atau sistem lain seharusnya dipertimbangkan untuk mengurangi

kebutuhan intervensi kritis ke dalam kelas A dan untuk

meminimalkan risiko kontaminasi. Robotika dan otomatisasi proses

juga dapat dipertimbangkan untuk menghilangkan intervensi kritis

manual, misal terowongan panas kering, pemuatan otomatis ke alat

liofilisasi (automated lyophilizer loading) dan sterilisation in place (SIP).

8.10 Contoh kegiatan yang akan dilakukan di berbagai kelas lingkungan

tercantum dalam Tabel 4.

Tabel 4 Contoh kegiatan dan kelas kebersihan untuk kegiatan

penyiapan dan pengolahan aseptik

Kelas A - Perakitan aseptik terhadap peralatan pengisian.

- Sambungan yang dibuat dalam kondisi aseptik (jika

permukaan yang kontak dengan produk yang

disterilisasi dalam kondisi terbuka) yang dipasang

setelah filter untuk sterilisasi akhir. Sambungan

seharusnya disterilkan di tempat dengan uap panas

(steam-in-place), jika memungkinkan.

- Peracikan dan pencampuran aseptik.

- Pengisian kembali produk ruahan steril, wadah dan

penutup.

- Proses mengeluarkan dan mendinginkan barang yang

tidak terlindungi (misal tanpa kemasan) dari alat

sterilisasi.

- Penyimpanan

sementara

dan

pengangkutan

komponen pengemas primer steril yang tidak

dibungkus di jalur pengisian aseptik.

- Pengisian aseptik, penyegelan wadah seperti ampul,

penutup vial, pemindahan vial terbuka atau tertutup

sebagian.

- Proses memuat (loading) ke alat liofilisasi.

Kelas B - Latar belakang untuk kelas A (bila tidak di dalam

isolator).

- Transfer atau penyimpanan sementara peralatan,

komponen, dan barang pendukung untuk dibawa ke

kelas A yang dilindungi dari lingkungan sekitar.

Kelas C - Penyiapan komponen untuk disaring termasuk

pengambilan sampel dan penimbangan.

- 34 -

Kelas D - Pembersihan peralatan.

- Penanganan komponen, peralatan dan aksesoris

setelah pembersihan.

- Perakitan di bawah aliran udara dengan HEPA filter

terhadap komponen, peralatan dan aksesoris yang

telah dibersihkan sebelum dilakukan sterilisasi.

- Perakitan SUS secara tertutup dan sudah disterilkan

dengan menggunakan alat koneksi steril intrisik.

8.11 Untuk produk steril dimana formulasi akhir tidak dapat disaring, hal-

hal berikut seharusnya dipertimbangkan:

a. semua peralatan yang kontak dengan produk dan komponen

harus disterilkan sebelum digunakan;

b. semua bahan baku atau produk antara harus disterilkan dan

ditambahkan secara aseptik; dan

c. larutan ruahan atau antara harus disterilkan.

8.12 Pembukaan bungkus, perakitan, dan penyiapan peralatan,

komponen, dan barang pendukung yang disterilkan yang kontak

langsung atau tidak langsung dengan produk seharusnya

diperlakukan sebagai proses aseptik dan dilakukan di kelas A dengan

latar belakang kelas B. Pengaturan jalur pengisian dan pengisian

produk steril seharusnya diperlakukan sebagai proses aseptik dan

dilakukan di kelas A dengan latar belakang kelas B. Apabila isolator

digunakan, latar belakang seharusnya sesuai dengan ketentuan pada

angka 4.24.

8.13 Persiapan dan pengisian produk steril seperti salep, krim, suspensi

dan emulsi seharusnya dilakukan di kelas A dengan latar belakang

kelas B ketika produk dan komponen terpapar ke lingkungan dan

produk tidak akan disaring (melalui filter sterilisasi) atau disterilisasi

akhir. Apabila isolator atau RABS digunakan, latar belakang

seharusnya sesuai dengan ketentuan pada angka 4.24.

8.14 Koneksi aseptik seharusnya dilakukan di kelas A dengan latar

belakang kelas B kecuali sesudahnya disterilkan di tempat atau

dilakukan dengan alat koneksi steril intrinsik yang meminimalkan

potensi kontaminasi dari lingkungan terdekat. Alat koneksi steril

intrinsik seharusnya dirancang untuk mengurangi risiko

kontaminasi. Apabila isolator digunakan, latar belakang seharusnya

sesuai dengan ketentuan pada angka 4.24. Koneksi aseptik

seharusnya dinilai dengan tepat dan efektivitasnya diverifikasi.

Untuk persyaratan mengenai alat koneksi steril intrinsik, lihat angka

8.131 dan 8.132.

8.15 Manipulasi aseptik (termasuk alat koneksi steril non-intrinsik)

seharusnya diminimalkan dengan menggunakan rekayasa desain

misal peralatan dirakit sebelum disterilkan. Bila memungkinkan,

pipa dan peralatan yang kontak dengan produk seharusnya sudah

dirakit dan disterilkan di tempat.

- 35 -

8.16 Seharusnya ada daftar intervensi resmi yang diperbolehkan dan

memenuhi persyaratan, baik intervensi inheren maupun korektif,

yang mungkin terjadi selama produksi (lihat angka 9.30). Intervensi

seharusnya dirancang dengan hati-hati untuk memastikan bahwa

risiko kontaminasi lingkungan, proses dan produk diminimalkan

secara efektif. Proses saat merancang intervensi seharusnya

mencakup pertimbangan dampak kritis terhadap aliran udara dan

permukaan serta produk. Solusi teknis seharusnya digunakan bila

memungkinkan untuk meminimalkan gangguan dari operator selama

intervensi. Teknik aseptik seharusnya diperhatikan setiap saat,

termasuk penggunaan alat steril yang tepat untuk manipulasi.

Prosedur yang mencantumkan jenis intervensi inheren dan korektif,

dan bagaimana melakukannya, seharusnya dievaluasi terlebih dulu

melalui manajemen risiko dan APS dan terus diperbarui. Intervensi

yang tidak terkualifikasi hanya boleh digunakan dalam keadaan di

luar kebiasaan, dengan mempertimbangkan risiko yang terkait

dengan intervensi dan disetujui oleh bagian pemastian mutu.

Seharusnya dilakukan penilaian risiko terhadap rincian intervensi

yang dilakukan, dicatat dan diinvestigasi sepenuhnya di bawah

sistem mutu Industri Farmasi. Setiap intervensi yang tidak

memenuhi syarat seharusnya dinilai secara menyeluruh oleh bagian

pemastian mutu dan dipertimbangkan saat disposisi batch.

8.17 Intervensi dan penghentian jalur seharusnya dicatat pada catatan

batch. Setiap penghentian jalur atau intervensi seharusnya

didokumentasikan secara memadai pada catatan batch dengan

menyebutkan waktu, durasi, dan operator yang terlibat (lihat angka

9.30).

8.18 Durasi setiap aspek penyiapan dan pengolahan aseptik seharusnya

diminimalkan dan dibatasi pada lama waktu maksimum yang

ditentukan dan divalidasi, termasuk:

a. waktu tunggu (holding time) antara pembersihan, pengeringan

dan sterilisasi peralatan, komponen, dan wadah;

b. waktu tunggu ((holding time) untuk peralatan, komponen, dan

wadah yang sudah disterilkan sebelum digunakan dan selama

pengisian/perakitan;

c. waktu tunggu (holding time) untuk lingkungan yang sudah

didekontaminasi, seperti RABS atau isolator sebelum digunakan;

d. waktu antara awal penyiapan produk dan sterilisasi atau

penyaringannya melalui filter penahan mikroorganisme (jika ada),

hingga akhir proses pengisian aseptik. Seharusnya ada lama

waktu maksimum yang diizinkan untuk setiap produk yang

mempertimbangkan komposisinya dan metode penyimpanan

yang ditentukan;

e. waktu tunggu (holding time) untuk produk yang disterilkan

sebelum diisi;

f. lama pengolahan aseptik; dan

g. lama pengisian.

- 36 -

8.19 Kegiatan aseptik (termasuk APS) seharusnya diamati secara reguler

dan didokumentasikan oleh personel dengan keahlian khusus dalam

pengolahan aseptik untuk memverifikasi kinerja operasi yang benar

termasuk perilaku operator di ruang bersih dan penanganan

terhadap praktik yang tidak sesuai.

Penyelesaian Produk Steril

8.20 Wadah kemasan primer terbuka seharusnya dijaga dalam kondisi

kelas A dengan latar belakang sesuai teknologi yang digunakan

seperti yang dijelaskan pada angka 4.24. Untuk vial yang ditutup

sebagian atau spuit yang sudah terisi (lihat angka 8.128).

8.21 Wadah akhir seharusnya ditutup dengan metode yang sudah

divalidasi dengan tepat.

8.22 Jika wadah akhir ditutup dengan fusi, misal Peniup-Pengisi-Penyegel

(Blow-Fill-Seal/BFS),

Pembentuk-Pengisi-Penyegel

(Form-Fill-

Seal/FFS), Injeksi Volume Kecil dan Besar (Small and Large Volume

Parenteral/SVP & LVP), ampul kaca atau plastik, parameter kritis dan

variabel yang memengaruhi integritas segel seharusnya dievaluasi,

ditentukan, dikendalikan dan dipantau secara efektif selama operasi.

Ampul kaca, unit BFS, dan wadah volume kecil (≤100 ml) yang

ditutup dengan fusi seharusnya dilakukan pengujian integritas 100%

menggunakan metode yang divalidasi. Untuk wadah volume besar

(>100 ml) yang ditutup dengan fusi, pengurangan pengambilan

sampel dapat diterima jika dijustifikasi secara ilmiah dan

berdasarkan data yang menunjukkan konsistensi proses yang ada,

dan tingkat pengendalian proses yang tinggi. Inspeksi visual tidak

dianggap sebagai metode uji integritas yang dapat diterima.

8.23 Sampel produk yang menggunakan sistem selain fusi seharusnya

diambil dan diuji integritasnya menggunakan metode yang divalidasi.

Frekuensi pengujian seharusnya didasarkan pada pengetahuan dan

pengalaman terkait wadah dan sistem penutupan yang digunakan.

Rencana pengambilan sampel yang dijustifikasi secara ilmiah

seharusnya digunakan. Jumlah sampel seharusnya didasarkan pada

informasi seperti manajemen pemasok, spesifikasi komponen

pengemasan, dan pengetahuan proses.

8.24 Wadah yang disegel di bawah vakum seharusnya diuji setelah periode

yang sesuai ditentukan untuk memastikan keadaan vakum

dipertahankan, sebelum sertifikasi/pelulusan dan selama masa

simpan.

8.25 Validasi terhadap integritas penutupan wadah seharusnya

mempertimbangkan setiap persyaratan transportasi atau pengiriman

yang dapat berdampak negatif terhadap integritas wadah (misal

dengan dekompresi atau suhu yang ekstrem).

8.26 Bila peralatan yang digunakan untuk mencengkeramkan tutup vial

dapat menyebarkan partikel dalam jumlah besar, seharusnya diambil

tindakan

untuk

mencegah

kontaminasi

partikel

seperti

menempatkan peralatan di tempat yang terpisah secara fisik yang

dilengkapi dengan ekstraksi udara yang memadai.

- 37 -

8.27 Penutupan vial dengan tutup aluminium pada produk yang diisi

secara aseptik dapat dilakukan sebagai proses aseptik dengan

menggunakan tutup yang disterilkan atau sebagai proses bersih di

luar area pengolahan aseptik. Jika pendekatan yang terakhir

diadopsi, vial seharusnya dilindungi oleh kondisi kelas A sampai

meninggalkan area pengolahan aseptik, dan setelah itu vial yang

ditutup harus dilindungi dengan pasokan udara kelas A sampai

tutupnya dicengkeramkan. Lingkungan latar belakang yang

mendukung pasokan udara kelas A seharusnya memenuhi minimal

persyaratan kelas D. Jika proses penutupan merupakan proses

manual, seharusnya dilakukan di bawah kondisi kelas A baik di

dalam isolator yang dirancang dengan tepat ataupun di kelas A

dengan latar belakang kelas B.

8.28 Sistem penutupan wadah untuk vial yang diisikan secara aseptik

belum

dianggap

sempurna

sampai

tutup

alumunium

dicengkeramkan pada vial yang sudah tertutup stopper.

Pencengkeraman (crimping) tutup alumunium seharusnya dilakukan

segera setelah stopper ditutupkan pada vial.

8.29 Jika penutupan (capping) produk steril yang diisi secara aseptik

dilakukan sebagai proses bersih dengan perlindungan pasokan udara

kelas A, vial dengan tutup karet (rubber stopper) yang hilang atau

tidak tertutup sempurna seharusnya ditolak sebelum proses

penutupan (capping). Metode yang terkualifikasi dan secara otomatis

dengan tepat untuk mendeteksi ketinggian stopper seharusnya

tersedia.

8.30 Jika intervensi manusia diperlukan di tempat penutupan (capping)

vial, tindakan teknis dan tindakan terorganisir yang tepat seharusnya

digunakan untuk mencegah kontak langsung dengan vial dan untuk

meminimalkan kontaminasi. RABS dan isolator dapat berguna untuk

memastikan kondisi yang dipersyaratkan.

8.31 Seluruh wadah yang berisi produk parenteral seharusnya diperiksa

satu per satu terhadap kontaminasi benda asing atau cacat lainnya.

Klasifikasi cacat dan tingkat kekritisan seharusnya ditentukan

selama kualifikasi, berdasarkan risiko dan pengetahuan terhadap

riwayat/kejadian

sebelumnya.

Faktor-faktor

yang

perlu

dipertimbangkan minimal mencakup dampak kecacatan produk pada

pasien, rute pemberian dan faktor lain yang relevan. Jenis cacat yang

berbeda seharusnya dikategorikan dan kinerja batch dianalisis. Batch

dengan tingkat cacat di luar kebiasaan, bila dibandingkan dengan

jumlah cacat rutin pada proses (berdasarkan data rutin dan tren),

seharusnya diinvestigasi. Pustaka cacat seharusnya dibuat dan

mendokumentasikan semua kelas cacat yang diketahui. Pustaka

cacat seharusnya digunakan untuk pelatihan personel produksi dan

pemastian mutu. Cacat kritis seharusnya tidak ditemukan selama

pengambilan sampel dari hasil inspeksi wadah yang memenuhi

syarat. Setiap cacat kritis yang teridentifikasi harus diinvestigasi

karena menunjukkan kemungkinan kegagalan proses inspeksi awal.

8.32 Jika inspeksi dilakukan secara manual, inspeksi seharusnya

dilakukan di bawah kondisi pencahayaan dan latar belakang yang

sesuai dan terkendali. Kecepatan dan ketepatan inspeksi seharusnya

- 38 -

dikendalikan dan dikualifikasi dengan tepat. Operator yang

melakukan inspeksi seharusnya menjalani kualifikasi inspeksi visual

paling sedikit setiap tahun (termasuk jika memakai kacamata).

Kualifikasi seharusnya dilakukan dengan menggunakan sampel yang

sesuai dari kumpulan pustaka cacat Industri Farmasi/produsen dan

dengan mempertimbangkan skenario terburuk (misal waktu inspeksi,

kecepatan jalur di mana produk ditransfer ke operator oleh sistem

konveyor, ukuran wadah atau kelelahan) dan seharusnya mencakup

pertimbangan dari pemeriksaan penglihatan. Gangguan terhadap

operator seharusnya diminimalkan dan seharusnya sering

melakukan istirahat selama inspeksi sesuai yang ditetapkan.

8.33 Jika metode inspeksi dengan cara otomatis digunakan, proses

inspeksi seharusnya divalidasi untuk mendeteksi cacat yang

diketahui (yang dapat berdampak pada mutu atau keamanan produk)

dan sama dengan, atau lebih baik daripada, metode inspeksi secara

manual. Kinerja peralatan seharusnya diuji menggunakan cacat yang

representatif sebelum memulai dan secara berkala pada seluruh

batch.

8.34 Hasil inspeksi seharusnya dicatat dan jenis dan jumlah cacat

seharusnya dibuat tren. Tingkat penolakan untuk berbagai jenis

cacat juga seharusnya menjadi tren berdasarkan prinsip-prinsip

statistik. Dampak terhadap produk di pasar seharusnya dinilai

sebagai bagian dari investigasi ketika tren yang merugikan diamati.

Sterilisasi

8.35 Jika memungkinkan, produk jadi seharusnya disterilisasi akhir,

menggunakan proses sterilisasi yang divalidasi dan dikendalikan,

karena memberikan jaminan sterilitas yang lebih besar daripada

proses filtrasi steril yang divalidasi dan terkendali dan/atau

pengolahan aseptik. Jika produk tidak memungkinkan untuk

dilakukan

sterilisasi

akhir,

agar

dipertimbangkan

untuk

menggunakan perlakuan panas akhir setelah pengolahan aseptik,

dikombinasikan dengan proses aseptik untuk memberikan jaminan

sterilitas yang lebih baik.

8.36 Pemilihan, desain dan lokasi peralatan dan siklus/program yang

digunakan untuk sterilisasi seharusnya didasarkan pada prinsip dan

data ilmiah yang menunjukkan keberulangan dan keandalan proses

sterilisasi. Semua parameter seharusnya ditentukan, dan jika kritis,

seharusnya dikendalikan, dipantau, dan dicatat.

8.37 Semua proses sterilisasi seharusnya divalidasi. Studi validasi

seharusnya mempertimbangkan komposisi produk, kondisi

penyimpanan dan waktu maksimum antara awal penyiapan produk

atau bahan yang akan disterilkan dan sterilisasinya. Sebelum proses

sterilisasi diadopsi, kesesuaian terhadap produk dan peralatan, dan

efektivitasnya dalam mencapai kondisi sterilisasi yang diinginkan

secara konsisten, di semua bagian dari setiap jenis muatan yang akan

diproses, seharusnya divalidasi terutama dengan pengukuran fisik

dan jika sesuai dengan Indikator Biologis (Biological Indicator/BI).

Untuk sterilisasi yang efektif, seluruh produk, dan permukaan

peralatan dan komponen seharusnya ditangani sesuai yang

- 39 -

dipersyaratkan, dan proses seharusnya didesain untuk memastikan

bahwa hal ini dapat dicapai.

8.38 Perhatian khusus seharusnya diberikan bila metode sterilisasi

produk yang diadopsi tidak dijelaskan dalam Farmakope edisi terkini,

atau bila digunakan untuk produk yang bukan larutan dalam air.

Jika memungkinkan, sterilisasi panas merupakan pilihan utama.

8.39 Pola muatan yang tervalidasi seharusnya ditetapkan untuk semua

proses sterilisasi dan pola muatan seharusnya divalidasi ulang secara

berkala. Muatan maksimum dan minimum juga seharusnya

dipertimbangkan sebagai bagian dari strategi validasi muatan secara

keseluruhan.

8.40 Validitas proses sterilisasi seharusnya ditinjau dan diverifikasi pada

interval terjadwal berdasarkan risiko. Siklus sterilisasi panas harus

divalidasi ulang dengan frekuensi minimum setidaknya setiap tahun

untuk pola muatan yang dianggap sebagai kasus terburuk. Pola

muatan lainnya harus divalidasi pada frekuensi yang dijustifikasi

dalam CCS.

8.41 Parameter operasi rutin seharusnya ditetapkan dan dipatuhi untuk

semua proses sterilisasi, misal parameter fisik dan pola muatan.

8.42 Seharusnya ada mekanisme untuk mendeteksi siklus sterilisasi yang

tidak sesuai dengan parameter yang divalidasi. Setiap sterilisasi yang

gagal atau sterilisasi yang menyimpang dari proses yang divalidasi

(misal memiliki fase yang lebih panjang atau lebih pendek seperti

siklus pemanasan) seharusnya diinvestigasi.

8.43 BI yang sesuai yang ditempatkan pada lokasi yang sesuai seharusnya

dipertimbangkan sebagai metode tambahan untuk mendukung

validasi proses sterilisasi. BI seharusnya disimpan dan digunakan

sesuai dengan instruksi pabrik pembuat. Jika BI digunakan untuk

mendukung validasi dan/atau untuk memantau proses sterilisasi

(misal dengan etilen oksida), kontrol positif seharusnya diuji untuk

setiap siklus sterilisasi. Jika BI digunakan, tindakan pengamanan

yang ketat seharusnya diambil untuk menghindari transfer

kontaminasi mikroba ke dalam proses pembuatan atau pengujian

lainnya. BI saja, tidak dapat mengesampingkan parameter kritis

lainnya dan unsur-unsur desain proses.

8.44 Keandalan BI merupakan hal yang penting. Pemasok seharusnya

dikualifikasi dan kondisi transportasi dan penyimpanan seharusnya

dikendalikan agar mutu BI tidak terganggu. Sebelum menggunakan

batch/lot baru BI, populasi, kemurnian dan identitas organisme

indikator batch/lot seharusnya diverifikasi. Untuk parameter kritis

lainnya, misal nilai D, nilai Z, sertifikat batch yang diberikan oleh

pemasok yang terkualifikasi biasanya dapat digunakan.

8.45 Seharusnya ada suatu cara yang jelas untuk membedakan produk,

peralatan dan komponen, yang belum mengalami proses sterilsiasi

dari yang telah disterilkan. Peralatan seperti keranjang atau nampan

yang digunakan untuk membawa produk, peralatan dan/atau

komponen lain seharusnya diberi label yang jelas (atau dilacak secara

elektronik) dengan nama produk dan nomor batch dan tanda apakah

- 40 -

produk tersebut telah disterilkan atau belum. Indikator seperti stiker

autoklaf, atau indikator iradiasi dapat digunakan, jika sesuai, untuk

menunjukkan apakah suatu batch (atau bahan sub-batch,

komponen, peralatan) telah melewati proses sterilisasi atau tidak.

Namun, indikator ini hanya menunjukkan bahwa proses sterilisasi

telah terjadi, tetapi tidak menunjukkan sterilitas produk atau

pencapaian tingkat jaminan sterilitas yang dipersyaratkan.

8.46 Catatan sterilisasi seharusnya tersedia untuk setiap proses

sterilisasi. Setiap siklus seharusnya memiliki pengidentifikasi unik.

Kesesuaiannya seharusnya dikaji dan disetujui sebagai bagian dari

prosedur sertifikasi/pelulusan batch.

8.47 Bila diperlukan, bahan, peralatan dan komponen seharusnya

disterilkan dengan metode yang divalidasi yang sesuai dengan bahan

tertentu. Perlindungan yang sesuai setelah sterilisasi seharusnya

disediakan untuk mencegah kontaminasi ulang. Jika barang yang

disterilkan tidak segera digunakan setelah disterilisasi, barang

tersebut seharusnya disimpan menggunakan kemasan yang disegel

dengan benar dan waktu penyimpanan maksimum seharusnya

ditetapkan. Jika dapat dijustifikasi, komponen yang telah dikemas

dengan beberapa lapisan kemasan steril tidak perlu disimpan di

ruang bersih, jika integritas dan konfigurasi kemasan steril

memungkinkan barang siap didisinfeksi selama transfer oleh

operator ke kelas A (misal dengan menggunakan beberapa penutup

steril yang dapat dilepas pada setiap transfer dari tingkat yang lebih

rendah ke tingkat yang lebih tinggi). Jika perlindungan dicapai

dengan kemasan kedap dan tersegel, proses pengemasan ini

seharusnya dilakukan sebelum sterilisasi.

8.48 Bila bahan, peralatan, komponen dan barang pendukung disterilkan

dalam kemasan tertutup dan kemudian dipindahkan ke kelas A, hal

ini seharusnya dilakukan dengan menggunakan metode tervalidasi

yang sesuai (misal penyangga udara atau pass-through hatch) dengan

disinfeksi pada bagian luar wadah yang tertutup. Penggunaan

teknologi rapid transfer port (RTP) juga seharusnya dipertimbangkan.

Metode ini seharusnya secara efektif dapat mengendalikan potensi

risiko kontaminasi di area kelas A dan B. Prosedur disinfeksi juga

seharusnya dapat terbukti efektif dalam mengurangi kontaminasi

pada kemasan ke tingkat yang dapat diterima untuk memasukkan

barang ke dalam area kelas B dan A.

8.49 Bila bahan, peralatan, komponen dan barang pendukung disterilisasi

dalam kemasan atau wadah tertutup, kemasan seharusnya

memenuhi syarat untuk meminimalkan risiko kontaminasi

partikulat, mikroba, endotoksin/pirogen atau bahan kimia, dan

kompatibel dengan metode sterilisasi yang dipilih. Proses penyegelan

kemasan

seharusnya

divalidasi.

Validasi

seharusnya

mempertimbangkan integritas sterile protective barrier system, waktu

tunggu maksimum sebelum sterilisasi dan masa simpan maksimum

yang ditetapkan untuk barang yang disterilkan. Integritas sterile

protective barrier system untuk setiap barang yang disterilkan

seharusnya diperiksa sebelum digunakan.

8.50 Untuk bahan, peralatan, komponen dan barang pendukung yang

bukan merupakan bagian kontak langsung atau tidak langsung

- 41 -

dengan produk dan diperlukan untuk pengolahan aseptik tetapi tidak

dapat disterilkan, proses disinfeksi dan transfer yang efektif dan

tervalidasi seharusnya dilakukan. Barang tersebut, setelah

didisinfeksi, seharusnya dilindungi untuk mencegah kontaminasi

ulang. Barang tersebut, dan lainnya yang berpotensi sebagai sumber

kontaminasi, seharusnya dimasukkan dalam program pemantauan

lingkungan.

Sterilisasi Cara Panas

8.51 Setiap siklus sterilisasi panas seharusnya direkam baik secara

elektronik atau dalam bentuk cetak, menggunakan peralatan dengan

akurasi dan presisi yang sesuai. Sistem tersebut sedapat mungkin

memiliki pengamanan dan/atau redundansi dalam hal instrumentasi

pengendalian dan pemantauan, untuk mendeteksi siklus yang tidak

sesuai dengan persyaratan parameter siklus yang divalidasi, dan

menggugurkan atau membatalkan siklus ini (misal dengan

menggunakan probe ganda yang terhubung ke sistem kendali dan

pemantauan independen).

8.52 Posisi probe suhu yang digunakan untuk mengendalikan dan/atau

merekam seharusnya ditentukan selama validasi dan dipilih

berdasarkan desain sistem dan agar dapat merekam dan mewakili

kondisi siklus rutin dengan benar. Studi validasi seharusnya didesain

untuk menunjukkan kesesuaian sistem kendali dan pencatatan

lokasi probe, dan seharusnya mencakup verifikasi terhadap fungsi

dan lokasi probe dengan menggunakan probe pemantauan

independen yang terletak pada posisi yang sama saat validasi.

8.53 Seluruh muatan seharusnya mencapai suhu yang diperlukan

sebelum pengukuran periode waktu sterilisasi dimulai. Untuk siklus

sterilisasi yang dikendalikan dengan menggunakan probe referensi di

dalam muatan, seharusnya ada pertimbangan khusus untuk

memastikan suhu probe muatan dikendalikan dalam kisaran suhu

yang ditentukan sebelum dimulainya siklus.

8.54 Setelah menyelesaikan fase suhu tinggi dari siklus sterilisasi panas,

tindakan pencegahan seharusnya dilakukan terhadap kontaminasi

muatan yang disterilkan selama pendinginan. Cairan atau gas

pendingin yang kontak dengan produk atau bahan yang disterilkan

seharusnya disterilkan.

8.55 Dalam kasus di mana pelulusan parametrik telah diizinkan, sistem

yang tangguh seharusnya diterapkan pada validasi siklus hidup

produk dan pemantauan rutin terhadap proses pembuatan. Sistem

ini seharusnya ditinjau secara berkala. Pedoman lebih lanjut

mengenai pelulusan parametrik tercantum dalam Aneks 12

Pelulusan Real Time dan Pelulusan Parametrik.

Sterilisasi Cara Panas Basah

8.56 Sterilisasi panas basah dapat dicapai dengan menggunakan uap

(kontak langsung atau tidak langsung) tetapi juga mencakup sistem

lain seperti sistem superheated water (siklus kaskade atau

perendaman) yang dapat digunakan untuk wadah yang mungkin

- 42 -

rusak oleh desain siklus lainnya (misal wadah, kantong BFS, kantong

plastik).

8.57 Barang yang akan disterilkan, selain produk dalam wadah tertutup,

seharusnya kering, dikemas dalam sistem barier pelindung yang

memungkinkan pembuangan udara dan penetrasi uap serta

mencegah kontaminasi ulang setelah sterilisasi. Semua barang yang

dimuat seharusnya kering setelah dikeluarkan dari alat sterilisasi.

Kekeringan muatan seharusnya dikonfirmasi dengan inspeksi visual

sebagai bagian dari penerimaan proses sterilisasi.

8.58 Untuk siklus berpori/porous cycle (barang keras), waktu, suhu dan

tekanan seharusnya digunakan untuk memantau proses dan dicatat.

Setiap barang yang disterilkan seharusnya diperiksa dari kerusakan,

keutuhan bahan kemas, dan kelembapan saat dikeluarkan dari

autoklaf. Setiap barang yang ditemukan tidak sesuai dengan tujuan

seharusnya dipindahkan dari area pembuatan dan diinvestigasi.

8.59 Untuk autoklaf yang mampu melakukan siklus sterilisasi pre-vakum,

suhu seharusnya direkam pada saluran pembuangan selama periode

sterilisasi. Probe muatan juga dapat digunakan jika sesuai, tetapi

sistem pengendali seharusnya tetap terkait dengan validasi muatan.

Untuk steam-in-place, suhu seharusnya direkam di lokasi

pembuangan kondensat yang sesuai selama periode sterilisasi.

8.60 Validasi siklus berpori seharusnya mencakup perhitungan waktu

ekuilibrium, waktu paparan, korelasi tekanan dan suhu serta kisaran

suhu minimum/maksimum selama paparan. Validasi siklus cair

seharusnya mencakup suhu, waktu dan F₀. Parameter pengolahan

kritis seharusnya ditentukan batasnya (termasuk toleransi yang

sesuai) dan dikonfirmasi sebagai bagian dari validasi sterilisasi dan

kriteria keberterimaan pada siklus rutin.

8.61 Uji kebocoran pada alat sterilisasi seharusnya dilakukan secara

berkala (biasanya mingguan) bila fase vakum merupakan bagian dari

siklus, atau setelah proses sterilisasi sistem dikembalikan ke tekanan

yang lebih rendah dari lingkungan sekitar alat sterilisasi.

8.62 Seharusnya ada jaminan yang memadai untuk pembuangan udara

sebelum dan selama sterilisasi bila proses sterilisasi mencakup

penghilangan udara (misal muatan autoklaf berpori, ruang alat

liofilisasi). Untuk autoklaf, seharusnya mencakup siklus uji

penghilangan udara (biasanya dilakukan harian) atau penggunaan

sistem pendeteksi udara. Muatan yang akan disterilkan seharusnya

didesain untuk mendukung pembuangan udara yang efektif dan

mudah menghilangkan pengembunan untuk mencegah penumpukan

kondensat.

8.63 Distorsi dan kerusakan wadah yang tidak keras yang disterilisasi

akhir, seperti wadah yang diproduksi dengan teknologi BFS atau FFS,

seharusnya dicegah dengan desain dan pengendalian siklus yang

sesuai (misal pengaturan tekanan yang benar, laju pemanasan dan

pendinginan dan pola muatan).

8.64 Jika steam-in-place digunakan untuk sterilisasi (misal untuk pipa

tetap, bejana dan ruang alat liofilisasi), sistem seharusnya didesain

- 43 -

dan divalidasi dengan tepat untuk memastikan semua bagian sistem

diperlakukan sesuai yang dipersyaratkan. Sistem seharusnya

dipantau untuk suhu, tekanan dan lama waktu sterilisasi pada lokasi

yang sesuai selama penggunaan rutin untuk memastikan semua

area, secara berulang, dapat disterilkan secara efektif. Lokasi

tersebut seharusnya dapat mewakili lokasi yang paling lambat

mencapai suhu sterilisasi selama validasi awal dan validasi rutin.

Setelah sistem disterilkan dengan steam-in-place, sistem seharusnya

tetap utuh dan, jika diperlukan dalam operasi, dipertahankan di

bawah tekanan positif atau dilengkapi dengan filter ventilasi dan

sterilisasi sebelum digunakan.

8.65 Dalam siklus muatan cair di mana superheated water digunakan

sebagai media perpindahan panas, air panas seharusnya secara

konsisten mencapai semua titik kontak yang diperlukan. Studi

kualifikasi awal seharusnya mencakup pemetaan suhu seluruh

muatan. Harus ada pemeriksaan rutin pada peralatan untuk

memastikan bahwa nozel (tempat masuknya air ke alat sterilisasi)

tidak tersumbat dan saluran pembuangan tetap bebas dari kotoran.

8.66 Validasi sterilisasi muatan cair dalam autoklaf superheated water

seharusnya mencakup pemetaan suhu seluruh muatan dan studi

penetrasi panas dan keberulangan proses. Semua bagian muatan

seharusnya memanas secara merata dan mencapai suhu yang

diinginkan untuk lama waktu yang ditentukan. Probe pemantauan

suhu rutin seharusnya dikorelasikan dengan posisi kondisi terburuk

yang diidentifikasi selama proses kualifikasi.

Sterilisasi Cara Panas Kering

8.67 Sterilisasi cara panas kering menggunakan udara atau gas dengan

suhu tinggi untuk mensterilkan produk atau barang. Sterilisasi

panas kering secara khusus digunakan untuk menghilangkan

kontaminan yang sangat sulit dihilangkan secara panas seperti

endotoksin/pirogen. Cara ini sering digunakan dalam penyiapan

komponen untuk pengisian aseptik. Kombinasi waktu dan suhu di

mana produk, komponen atau peralatan terpapar harus

menghasilkan

tingkat

letalitas

dan/atau

inaktivasi

endotoksin/pirogen yang memadai dan menghasilkan tingkat

letalitas yang sama bila dioperasikan secara rutin dalam batas yang

ditetapkan. Proses ini dapat dioperasikan dalam oven atau dalam

terowongan dengan proses kontinu, misal untuk sterilisasi dan

depirogenasi wadah kaca.

8.68 Terowongan sterilisasi/depirogenasi cara panas kering seharusnya

dikonfigurasi untuk memastikan bahwa aliran udara melindungi

integritas dan kinerja zona sterilisasi kelas

A

dengan

mempertahankan perbedaan tekanan dan aliran udara yang sesuai

melalui terowongan. Profil perbedaan tekanan udara seharusnya

ditetapkan dan dipantau. Penyimpangan dari batas yang ditetapkan

seharusnya diinvestigasi, jika diperlukan. Dampak dari setiap

perubahan aliran udara seharusnya dinilai untuk memastikan profil

pemanasan tetap terjaga. Semua udara yang dipasok ke terowongan

seharusnya melewati setidaknya filter HEPA dan pengujian berkala

(setidaknya dua kali setahun) seharusnya dilakukan untuk

menunjukkan integritas filter udara. Setiap bagian terowongan yang

- 44 -

kontak dengan komponen yang disterilkan seharusnya disterilisasi

atau didisinfeksi dengan tepat. Parameter proses kritis yang

seharusnya dipertimbangkan selama validasi dan/atau pengolahan

rutin seharusnya minimal mencakup:

a. kecepatan ban berjalan atau waktu tinggal di dalam zona

sterilisasi;

b. suhu minimum dan suhu maksimum;

c. penetrasi panas dari bahan/barang;

d. distribusi/keseragaman panas; dan

e. aliran udara ditentukan oleh profil perbedaan tekanan udara yang

berkorelasi dengan studi distribusi dan penetrasi panas.

Selain butir-butir di atas perlu dipertimbangkan juga parameter

proses kritis lain yang relevan dalam validasi dan/atau pengolahan

rutin dengan sterilisasi cara panas kering.

8.69 Ketika proses termal digunakan sebagai bagian dari proses

depirogenasi pada setiap komponen atau peralatan/bahan yang

kontak produk, studi validasi seharusnya dilakukan untuk

menunjukkan bahwa proses tersebut memberikan nilai Fh yang

sesuai dan menghasilkan minimal 3log10 pengurangan konsentrasi

endotoksin. Ketika ini tercapai, tidak ada persyaratan tambahan

untuk mendemonstrasikan sterilisasi dalam kasus ini.

8.70 Wadah-wadah yang dibubuhi (spiked) endotoksin seharusnya

digunakan selama validasi dan dikelola dengan hati-hati melalui

rekonsiliasi secara menyeluruh. Wadah-wadah tersebut seharusnya

mewakili bahan yang biasanya diproses (dalam kaitannya dengan

komposisi bahan pengemas, porositas, dimensi, volume nominal).

Kuantifikasi endotoksin dan efisiensi pemulihan juga seharusnya

ditunjukkan.

8.71 Oven panas kering biasanya digunakan untuk mensterilkan atau

mendepirogenasi komponen pengemasan primer, bahan awal atau zat

aktif tetapi dapat digunakan untuk proses lain. Oven seharusnya

dipertahankan pada tekanan positif relatif terhadap area dengan

tingkat kebersihan lebih rendah selama proses sterilisasi dan setelah

sterilisasi kecuali integritas kemasan dipertahankan. Seluruh udara

yang masuk ke oven seharusnya melewati filter HEPA. Parameter

proses kritis yang seharusnya dipertimbangkan dalam kualifikasi

dan/atau pengolahan rutin seharusnya minimal mencakup:

a. suhu;

b. periode/waktu paparan;

c. tekanan ruang (untuk menjaga tekanan berlebih);

d. kecepatan udara;

e. mutu udara di dalam oven;

- 45 -

f. penetrasi panas bahan/barang (titik yang lambat panas);

g. distribusi/keseragaman panas; dan

h. pola

muatan

dan

konfigurasi

barang

yang

akan

disterilisasi/depirogenasi termasuk muatan minimum dan

maksimum.

Selain butir-butir di atas perlu dipertimbangkan juga parameter

proses kritis lain yang relevan dalam kualifikasi oven panas kering

dan/atau pengolahan rutin.

Sterilisasi Cara Radiasi

8.72 Sterilisasi dengan radiasi digunakan terutama untuk mensterilkan

bahan dan produk yang peka terhadap panas. Iradiasi ultraviolet

bukan merupakan metode sterilisasi yang dapat diterima. Panduan

mengenai sterilisasi radiasi pengion tercantum dalam Aneks 10

Penggunaan Radiasi Pengion dalam Pembuatan Obat.

8.73 Prosedur validasi seharusnya memastikan bahwa pengaruh variasi

densitas produk dan kemasan dipertimbangkan.

8.74 Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan oleh pihak luar, maka

seharusnya mengikuti ketetapan pada Bab 11 Kegiatan Alih Daya.

Sterilisasi dengan Etilen Oksida

8.75 Metode ini hanya boleh digunakan jika tidak ada metode lain yang

dapat diterapkan. Selama validasi proses, seharusnya ditunjukkan

bahwa:

a. tidak ada efek merusak pada produk; dan

b. dapat menghilangkan/mengurangi sisa gas etilen oksida (EO) dan

zat hasil reaksi hingga batas yang dapat diterima, untuk produk

atau bahan yang disterilisasi, dalam waktu dan kondisi yang

sudah ditetapkan.

8.76 Kontak langsung antara gas dan sel mikroba adalah esensial,

tindakan pencegahan seharusnya dilakukan untuk menghindarkan

organisme yang mungkin terperangkap dalam bahan misal dalam

kristal atau protein yang dikeringkan. Sifat, porositas dan jumlah

bahan pengemas dapat memengaruhi proses secara signifikan.

8.77 Sebelum dipaparkan pada gas, bahan seharusnya disesuaikan

dengan kelembapan dan suhu yang dipersyaratkan untuk proses.

Jika uap digunakan untuk mengondisikan muatan untuk sterilisasi,

seharusnya dengan mutu yang sesuai.

8.78 Setiap siklus sterilisasi seharusnya dipantau dengan BI yang sesuai,

menggunakan jumlah unit uji yang sesuai yang didistribusikan ke

seluruh muatan di lokasi yang ditentukan yang telah terbukti sebagai

lokasi dengan kondisi terburuk selama validasi.

- 46 -

8.79 Parameter proses kritis yang dapat dipertimbangkan sebagai bagian

dari validasi proses sterilisasi dan pemantauan rutin minimal

mencakup:

a. konsentrasi gas EO;

b. tekanan;

c. jumlah gas EO yang digunakan;

d. kelembapan relatif;

e. suhu; dan

f. durasi paparan.

Selain butir-butir di atas perlu dipertimbangkan juga parameter

proses kritis lain yang relevan pada validasi proses sterilisasi dan

pemantauan rutin.

Semua parameter di atas harus dicatat pada lembar pencatat selama

siklus berlangsung dan merupakan bagian dari catatan batch.

8.80 Setelah

sterilisasi,

muatan

seharusnya

diaerasi

untuk

memungkinkan gas EO dan/atau zat hasil reaksi dihilangkan dari

produk yang dikemas sampai ke tingkat yang telah ditentukan. Aerasi

dapat terjadi di dalam ruang sterilisasi dan/atau di dalam ruang

aerasi yang terpisah. Fase aerasi seharusnya divalidasi sebagai

bagian dari validasi proses sterilisasi EO secara keseluruhan.

Filtrasi Produk yang Tidak Dapat Disterilkan dalam Wadah Akhirnya

8.81 Jika produk tidak dapat disterilisasi dalam wadah akhir, larutan atau

cairan seharusnya disterilkan dengan penyaringan melalui filter

sterilisasi (dengan ukuran pori nominal maksimum 0,22 μm yang

telah divalidasi dengan tepat untuk mendapatkan filtrat steril) dan

kemudian diisikan secara aseptik ke dalam wadah yang telah

disterilkan sebelumnya. Pemilihan filter yang digunakan seharusnya

memastikan bahwa filter tersebut kompatibel dengan produk dan

sesuai dengan persetujuan izin edar (lihat angka 8.137).

8.82 Untuk mengurangi dan mengendalikan bioburden dalam cairan

sebelum filtrasi/penyaringan akhir, dapat digunakan prefilter

dan/atau filter sterilisasi di beberapa titik selama proses pembuatan.

Karena potensi risiko tambahan dari proses filtrasi steril

dibandingkan dengan proses sterilisasi lainnya, filtrasi tambahan

melalui filter sterilisasi sedekat mungkin dengan titik pengisian,

seharusnya dipertimbangkan sebagai bagian dari CCS.

8.83 Pemilihan komponen untuk sistem filtrasi dan interkoneksi serta

pengaturannya dalam sistem filtrasi, termasuk pre-filter, seharusnya

didasarkan pada atribut mutu kritis produk, dijustifikasi dan

didokumentasikan. Sistem filtrasi seharusnya meminimalkan

pembentukan serat dan partikel, tidak berkontribusi atau

menyebabkan pertambahan pengotor sampai pada batas yang tidak

dapat diterima, atau memiliki karakteristik yang sebaliknya

- 47 -

mengubah mutu dan efikasi produk. Demikian pula, karakteristik

filter seharusnya kompatibel dengan cairan dan tidak terpengaruh

oleh produk yang akan disaring. Adsorpsi komponen produk dan

ekstraksi/pelarutan komponen filter seharusnya dievaluasi (lihat

angka 8.137).

8.84 Sistem filtrasi seharusnya dirancang untuk:

a. memungkinkan operasi dalam parameter proses yang divalidasi;

b. menjaga sterilitas filtrat;

c. meminimalkan jumlah koneksi aseptik antara filter untuk

sterilisasi akhir dan pengisian akhir produk;

d. memungkinkan

diperlukan;

prosedur

pembersihan

dilakukan

jika

e. memungkinkan prosedur sterilisasi, termasuk SIP, dilakukan jika

diperlukan; dan

f. memungkinkan untuk pengujian integritas di tempat (in-place

integrity testing) terhadap filter sterilisasi akhir (0,22 μm), lebih

dianjurkan sebagai sistem tertutup, baik sebelum maupun

sesudah filtrasi jika diperlukan. Metode pengujian integritas di

tempat seharusnya dipilih untuk menghindari dampak buruk

pada mutu produk.

8.85 Filtrasi steril cairan seharusnya divalidasi sesuai dengan persyaratan

Farmakope yang relevan. Validasi dapat dikelompokkan berdasarkan

kekuatan atau variasi produk yang berbeda tetapi seharusnya

dilakukan dalam kondisi terburuk. Alasan pengelompokkan

seharusnya dijustifikasi dan didokumentasikan.

8.86 Selama validasi filter, jika memungkinkan, produk yang akan

disaring seharusnya digunakan untuk pengujian retensi bakteri pada

filter sterilisasi. Jika produk yang akan disaring tidak cocok untuk

digunakan dalam pengujian retensi bakteri, produk pengganti yang

sesuai seharusnya dijustifikasi untuk digunakan dalam pengujian.

Organisme penantang yang digunakan dalam uji retensi bakteri

seharusnya dijustifikasi.

8.87 Parameter filtrasi yang dipertimbangkan dan ditetapkan selama

validasi seharusnya minimal mencakup:

a. Cairan pembasah yang digunakan untuk pengujian integritas

filter:

i. Hal ini seharusnya berdasarkan rekomendasi pabrik pembuat

filter atau cairan yang akan disaring. Spesifikasi nilai uji

integritas yang sesuai seharusnya ditetapkan.

ii. Jika sistem dibilas atau integritas diuji in-situ dengan cairan

selain produk, tindakan yang tepat harus diambil untuk

menghindari efek buruk pada mutu produk.

- 48 -

b. Kondisi proses filtrasi meliputi:

i. waktu tunggu cairan sebelum proses filtrasi dan efeknya pada

bioburden;

ii. pengkondisian filter, dengan cairan jika perlu;

iii. waktu filtrasi maksimum/waktu total filter kontak dengan

cairan;

iv. tekanan operasi maksimum;

v. kecepatan aliran;

vi. volume filtrasi maksimum;

vii. suhu; dan

viii. waktu yang dibutuhkan untuk menyaring volume larutan

ruahan yang diketahui dan perbedaan tekanan yang akan

digunakan di seluruh filter.

Selain butir-butir di atas perlu dipertimbangkan dan ditetapkan juga

parameter filtrasi lain yang relevan pada validasi filter.

8.88 Pengendalian proses rutin harus diterapkan untuk memastikan

kepatuhan terhadap parameter filtrasi yang divalidasi.

Hasil

parameter proses kritis seharusnya dicatat dalam catatan batch,

minimal termasuk waktu minimum yang diperlukan untuk

menyaring volume larutan ruahan yang diketahui, perbedaan

tekanan yang melewati filter dan parameter proses kritis lain yang

relevan. Setiap perbedaan yang signifikan dari parameter kritis

selama pembuatan seharusnya didokumentasikan dan diinvestigasi.

8.89 Integritas perakitan filter yang disterilkan seharusnya diverifikasi

dengan pengujian integritas sebelum digunakan (uji integritas setelah

sterilisasi sebelum penggunaan (pre-use post sterilisation integrity

test/PUPSIT), untuk memeriksa kerusakan dan hilangnya integritas

yang disebabkan oleh penyiapan filter sebelum digunakan. Filter

sterilisasi yang digunakan untuk mensterilkan cairan seharusnya

dilakukan uji integritas non-destruktif setelah digunakan sebelum

filter dilepas dari wadahnya. Proses uji integritas seharusnya

divalidasi dan hasil uji seharusnya berkorelasi dengan kemampuan

retensi mikroba dari filter yang ditetapkan selama validasi. Contoh

metode pengujian yang digunakan antara lain bubble point, diffusive

flow, water intrusion atau pressure hold test. Mungkin tidak selalu

dapat melakukan PUPSIT karena kendala proses (misal penyaringan

volume larutan yang sangat kecil). Dalam kasus ini, pendekatan

alternatif dapat diambil asalkan penilaian risiko menyeluruh telah

dilakukan dan kepatuhan dicapai dengan penerapan pengendalian

yang tepat untuk mengurangi risiko sistem filtrasi non-integral. Hal-

hal yang perlu dipertimbangkan dalam penilaian risiko tersebut

seharusnya minimal mencakup:

a. pengetahuan mendalam dan pengendalian proses sterilisasi filter

untuk memastikan bahwa potensi kerusakan filter diminimalkan;

- 49 -

b. pengetahuan mendalam dan pengendalian rantai pasokan untuk

memasukkan:

i. fasilitas sterilisasi bila proses sterilisasi filter dikontrakkan;

ii. mekanisme transportasi yang ditetapkan;

iii. pengemasan filter yang disterilkan, untuk mencegah

kerusakan filter selama pengangkutan dan penyimpanan; dan

c. pengetahuan proses yang mendalam seperti:

i. jenis produk tertentu, termasuk beban partikel (particle

burden) dan apakah ada risiko yang berdampak pada nilai

integritas filter, seperti potensi untuk mengubah nilai

pengujian integritas, sehingga menghalangi terdeteksinya

filter yang bocor saat melakukan uji integritas filter setelah

penggunaan; dan

ii. langkah-langkah pada pengolahan dan pre-filter, sebelum

filtrasi sterilisasi akhir, yang akan menghilangkan beban

partikel dan menjernihkan produk sebelum penyaringan

steril.

Selain butir-butir di atas perlu dipertimbangkan juga risiko-risiko

lain yang relevan dengan sistem filtrasi non-integral untuk dinilai.

8.90 Integritas filter gas dan ventilasi udara steril kritis yang berdampak

langsung terhadap sterilitas produk seharusnya diverifikasi dengan

pengujian setelah digunakan, dengan filter tetap berada di rakitan

filter atau wadahnya.

8.91 Integritas filter ventilasi udara atau gas non-kritis seharusnya

dikonfirmasi dan dicatat pada interval yang sesuai. Jika filter gas

dipasang untuk waktu yang lama, pengujian integritas seharusnya

dilakukan pada saat pemasangan dan sebelum penggantian. Durasi

maksimum penggunaan seharusnya ditentukan dan dipantau

berdasarkan risiko (misal mempertimbangkan jumlah maksimum

penggunaan dan siklus perlakuan panas/sterilisasi yang diizinkan

sebagaimana berlaku).

8.92 Pelembapan atau pembasahan yang tidak disengaja pada filter gas

atau peralatan filter seharusnya dihindari.

8.93 Jika proses filtrasi sterilisasi telah divalidasi sebagai sistem yang

terdiri dari beberapa filter untuk mencapai sterilitas pada cairan

tertentu, sistem filtrasi dianggap sebagai unit sterilisasi tunggal dan

semua filter dalam sistem seharusnya lulus uji integritas setelah

digunakan.

8.94 Dalam sistem filtrasi redundan (di mana filter sterilisasi sekunder

tersedia sebagai cadangan tetapi proses sterilisasi divalidasi hanya

menggunakan satu filter), uji integritas setelah penggunaan filter

sterilisasi utama seharusnya dilakukan dan jika ditunjukkan

integral, maka uji integritas setelah penggunaan pada filter redundan

tidak diperlukan. Namun, dalam hal kegagalan uji integritas setelah

- 50 -

penggunaan pada filter utama, uji integritas setelah penggunaan

pada filter redundan seharusnya dilakukan, bersamaan dengan

investigasi dan penilaian risiko untuk menentukan alasan terjadinya

kegagalan uji filter utama.

8.95 Sampel bioburden seharusnya diambil dari produk ruahan dan segera

sebelum penyaringan akhir steril. Dalam kasus filtrasi redundan

diterapkan, sampel seharusnya diambil dari produk ruahan dan

sebelum filter sterilisasi pertama. Sistem pengambilan sampel

seharusnya dirancang agar tidak menimbulkan kontaminasi.

8.96 Filter sterilisasi produk seharusnya dibuang setelah pengolahan

batch tunggal dan filter yang sama tidak boleh digunakan terus-

menerus selama lebih dari satu hari kerja kecuali penggunaan

tersebut telah divalidasi.

8.97 Jika pembuatan kampanye suatu produk telah dijustifikasi dengan

tepat dalam CCS dan divalidasi, Industri Farmasi/produsen

seharusnya:

a. menilai dan mendokumentasikan risiko yang terkait dengan

durasi penggunaan filter untuk proses filtrasi steril untuk cairan

tertentu;

b. melakukan dan mendokumentasikan studi validasi dan

kualifikasi yang efektif untuk menunjukkan bahwa durasi

penggunaan filter untuk proses filtrasi steril tertentu dan untuk

cairan tertentu tidak mengganggu kinerja filter tingkat sterilisasi

akhir atau mutu filtrat;

c. mendokumentasikan durasi penggunaan maksimum yang

divalidasi untuk filter dan menerapkan pengendalian untuk

memastikan bahwa filter tidak digunakan di luar durasi

maksimum yang divalidasi. Rekaman pengendalian ini harus

dijaga; dan

d. menerapkan pengendalian untuk memastikan bahwa filter yang

terkontaminasi dengan cairan atau residu bahan pembersih, atau

dianggap rusak dengan cara lain, tidak digunakan lagi.

Teknologi Pembentukan-Pengisian-Penyegelan (Form-Fill-Seal/FFS)

8.98 Kondisi mesin FFS yang digunakan pada produk yang disterilisasi

akhir seharusnya memenuhi persyaratan lingkungan sesuai

ketentuan pada angka 8.3 dan 8.4. Kondisi mesin FFS yang

digunakan dalam pembuatan aseptik seharusnya memenuhi

persyaratan lingkungan sesuai ketentuan pada angka 8.10.

8.99 Kontaminasi terhadap lembaran bahan pengemas primer (lembaran

bahan) yang digunakan dalam proses FFS seharusnya diminimalkan

dengan pengendalian yang sesuai selama pembuatan, pemasokan

dan penanganan komponen. Karena kekritisan lembaran bahan,

prosedur seharusnya diterapkan untuk memastikan bahwa lembaran

bahan yang dipasok memenuhi spesifikasi yang ditentukan dan

memiliki mutu yang sesuai, termasuk ketebalan dan kekuatan

bahan, kontaminasi mikroba dan partikulat, serta integritas dan

- 51 -

artwork yang relevan. Frekuensi pengambilan sampel, bioburden dan,

jika dapat diterapkan, tingkat endotoksin/pirogen dari lembaran

bahan dan komponen terkait seharusnya ditentukan dan

dikendalikan dalam sistem mutu Industri Farmasi dan

dipertimbangkan dalam CCS.

8.100 Perhatian khusus seharusnya diberikan untuk memahami dan

menilai pengoperasian peralatan, termasuk proses penyiapan,

pengisian, penyegelan dan pemotongan, sehingga parameter proses

kritis dipahami, divalidasi, dikendalikan dan dipantau dengan tepat.

8.101 Setiap gas yang kontak dengan produk, misal yang digunakan untuk

mengembangkan wadah atau digunakan sebagai pelapis produk,

seharusnya disaring dengan tepat, sedekat mungkin dengan titik

penggunaan. Mutu gas yang digunakan dan efektivitas sistem filtrasi

gas seharusnya diverifikasi secara berkala sesuai ketentuan pada

angka 6.19 dan 6.20.

8.102 Pengendalian yang diidentifikasi selama kualifikasi mesin FFS

seharusnya sejalan dengan CCS. Aspek yang seharusnya

dipertimbangkan minimal mencakup:

a. penentuan batas zona kritis;

b. pengendalian dan pemantauan lingkungan, baik mesin maupun

latar belakang di mana mesin ditempatkan;

c. persyaratan pakaian kerja personel;

d. pengujian integritas jalur pengisian produk dan sistem filtrasi

(yang relevan);

e. durasi pembuatan batch atau pengisian secara kampanye;

f. pengawasan lembaran bahan, termasuk persyaratan untuk

dekontaminasi atau sterilisasi lembaran bahan;

g. cleaning-in-place (CIP) dan SIP peralatan yang diperlukan; dan

h. pengoperasian mesin, pengaturan dan manajemen alarm (yang

relevan).

Selain butir-butir di atas perlu dipertimbangkan juga aspek-aspek

lain yang relevan untuk dikendalikan selam kualifikasi mesin FFS.

8.103 Parameter proses kritis untuk mesin FFS seharusnya ditentukan

selama kualifikasi peralatan dan seharusnya minimal mencakup:

a. pengaturan untuk dimensi kemasan dan pemotongan yang

seragam sesuai dengan parameter yang divalidasi;

b. pengaturan, penjagaan dan pemantauan suhu pembentukan

yang divalidasi (termasuk pemanasan awal dan pendinginan),

waktu dan tekanan pembentukan yang relevan;

- 52 -

c. pengaturan, penjagaan dan pemantauan suhu penyegelan yang

divalidasi, keseragaman suhu penyegelan di seluruh segel, waktu

dan tekanan penyegelan yang relevan;

d. suhu lingkungan dan produk;

e. pengujian tiap batch terhadap kekuatan dan keseragaman segel

kemasan;

f. pengaturan volume, kecepatan, dan keseragaman pengisian yang

benar;

g. pengaturan terhadap pencetakan tambahan (batch coding),

embossing atau debossing untuk memastikan integritas unit tidak

terganggu; dan

h. metode dan parameter untuk pengujian integritas wadah yang

diisi (lihat angka 8.22).

Selain butir-butir di atas perlu dipertimbangkan juga parameter

proses kritis lain yang relevan selama kualifikasi mesin FFS.

8.104 Prosedur yang tepat untuk verifikasi, pemantauan dan pencatatan

parameter proses kritis mesin FFS dan operasi peralatan seharusnya

diterapkan selama produksi.

8.105 Prosedur

operasional

seharusnya

menjelaskan

bagaimana

mendeteksi dan memperbaiki masalah pada pembentukan dan

penyegelan. Unit yang ditolak atau penyegelan yang bermasalah

seharusnya dicatat dan diinvestigasi.

8.106 Prosedur perawatan yang tepat seharusnya ditetapkan berdasarkan

risiko, dan mencakup rencana perawatan dan inspeksi terhadap

perangkat yang kritis untuk efektivitas penyegelan unit. Setiap

masalah yang diidentifikasi yang dapat berdampak pada mutu

produk seharusnya didokumentasikan dan diinvestigasi.

Teknologi Peniupan-Pengisian-Penyegelan (Blow-Fill-Seal/BFS)

8.107 Mesin BFS yang digunakan untuk pembuatan produk yang

disterilisasi akhir seharusnya dipasang paling sedikit di lingkungan

kelas D. Kondisi pada titik pengisian seharusnya memenuhi

persyaratan lingkungan sesuai ketentuan pada angka 8.3 dan 8.4.

8.108 Mesin BFS yang digunakan untuk pengolahan aseptik:

a. Untuk peralatan tipe shuttle yang digunakan pada pengisian

aseptik, parison terbuka terhadap lingkungan dan oleh karena itu

area di mana ekstrusi parison, cetakan-tiup dan penyegelan

seharusnya memenuhi kondisi kelas A di zona kritis. Lingkungan

pengisian seharusnya dirancang dan dijaga untuk memenuhi

kondisi kelas A untuk batas mikroba dan partikel total, baik

dalam kondisi “non operasional” maupun “operasional”.

b. Untuk peralatan tipe putar (rotary-type) yang digunakan untuk

pengisian aseptik, parison umumnya tertutup terhadap

- 53 -

lingkungan setelah terbentuk, lingkungan pengisian di dalam

parison seharusnya dirancang dan dijaga untuk memenuhi

kondisi kelas A untuk batas mikroba dan partikel total baik dalam

kondisi “non operasional” maupun “operasional”.

c. Peralatan seharusnya dipasang paling sedikit di lingkungan kelas

C, asalkan pakaian kelas A/B digunakan. Pemantauan

mikrobiologis terhadap operator yang mengenakan pakaian kelas

A/B di area kelas C, seharusnya dilakukan sesuai dengan prinsip

manajemen risiko, dan batas serta frekuensi pemantauan

diterapkan dengan mempertimbangkan aktivitas yang dilakukan

oleh operator tersebut.

8.109 Karena terbentuknya partikel dari proses ekstrusi dan pemotongan

polimer selama operasi, dan ukuran zona pengisian kritis mesin BFS

yang terbatas, pemantauan kondisi “operasional” terhadap partikel

total untuk mesin BFS tidak diharuskan. Namun, data seharusnya

tersedia untuk menunjukkan bahwa desain peralatan telah

memastikan bahwa zona kritis dari lingkungan proses pengisian akan

memenuhi kondisi kelas A dalam kondisi “operasional”.

8.110 Pemantauan lingkungan mikroba pada proses BFS seharusnya

berbasis risiko, dan dirancang sesuai dengan bagian Pemantauan

Lingkungan dan Proses pada aneks ini. Pemantauan mikroba pada

kondisi “operasional” seharusnya dilakukan dalam durasi penuh

selama pengolahan kritis, termasuk perakitan peralatan. Untuk

peralatan mesin BFS tipe putar (rotary-type), pemantauan zona

pengisian kritis mungkin tidak dapat dilakukan.

8.111 Program pengendalian dan pemantauan lingkungan seharusnya

mempertimbangkan bagian yang bergerak dan jalur aliran udara

kompleks yang dihasilkan oleh proses BFS dan efek dari keluaran

panas yang tinggi dari proses tersebut (misal melalui penggunaan

studi visualisasi aliran udara dan/atau studi lain yang setara).

Program

pemantauan

lingkungan

juga

seharusnya

mempertimbangkan faktor-faktor seperti konfigurasi filter udara,

integritas filter udara, integritas sistem pendingin (lihat angka 6.22),

desain dan kualifikasi peralatan.

8.112 Udara atau gas lain yang kontak dengan permukaan kritis wadah

selama ekstrusi, pembentukan atau penyegelan wadah yang dicetak

seharusnya melewati penyaringan yang sesuai. Mutu gas yang

digunakan dan efektivitas sistem penyaringan gas seharusnya

diverifikasi secara berkala sesuai ketentuan pada angka 6.19 dan

6.20.

8.113 Kontaminasi partikulat dan mikroba dari granulat polimer

seharusnya dicegah dengan desain, pengendalian, dan pemeliharaan

yang sesuai terhadap sistem penyimpanan, pengambilan sampel dan

distribusi granulat polimer.

8.114 Kemampuan sistem ekstrusi untuk memberikan jaminan sterilitas

yang sesuai terhadap wadah cetakan seharusnya dipahami dan

divalidasi. Frekuensi pengambilan sampel, bioburden dan, jika

berlaku, tingkat endotoksin/pirogen dari polimer mentah seharusnya

- 54 -

ditentukan dan dikendalikan dalam sistem mutu Industri Farmasi

dan dipertimbangkan dalam CCS.

8.115 Intervensi yang memerlukan penghentian pengisian dan/atau

ekstrusi, pencetakan dan penyegelan dan, jika diperlukan, sterilisasi

ulang mesin pengisi seharusnya ditetapkan dan dijelaskan dalam

prosedur pengisian, dan termasuk dalam APS yang relevan (lihat

angka 9.36, 9.37, dan 9.38).

8.116 Pengendalian yang diidentifikasi selama kualifikasi mesin BFS

seharusnya sejalan dengan CCS. Aspek yang seharusnya

dipertimbangkan minimal termasuk:

a. penentuan batas zona kritis;

b. pengendalian dan pemantauan lingkungan, baik pada mesin

maupun latar belakang di mana mesin ditempatkan;

c. persyaratan pakaian kerja personel;

d. uji integritas jalur pengisian produk dan sistem filtrasi (yang

relevan);

e. durasi kampanye batch atau pengisian;

f. pengendalian granulat polimer, termasuk sistem distribusi dan

suhu ekstrusi kritis;

g. CIP dan SIP peralatan yang diperlukan; dan

h. pengoperasian mesin, pengaturan dan manajemen alarm (yang

relevan).

Selain butir-butir di atas perlu juga dipertimbangkan lebih lanjut

aspek-aspek lain yang relevan dengan kualifikasi mesin BFS.

8.117 Parameter proses kritis pada mesin BFS seharusnya ditentukan

selama kualifikasi peralatan dan seharusnya minimal mencakup:

a. CIP dan SIP pipa produk dan jarum pengisi (mandrel);

b. pengaturan, penjagaan dan pemantauan parameter ekstrusi,

termasuk pengaturan suhu, kecepatan dan penyetelan throat

extruder untuk ketebalan parison;

c. pengaturan, penjagaan dan pemantauan suhu cetakan, termasuk

laju pendinginan jika diperlukan untuk stabilitas produk;

d. penyiapan dan sterilisasi komponen tambahan yang ditambahkan

ke dalam unit cetakan, misal tutup botol;

e. pengendalian

lingkungan,

pembersihan,

sterilisasi

dan

pemantauan area ekstrusi, transfer dan pengisian kritis yang

relevan;

- 55 -

f. pengujian setiap batch untuk ketebalan dinding kemasan pada

titik kritis wadah;

g. pengaturan volume, kecepatan, dan keseragaman pengisian yang

benar;

h. pengaturan untuk tiap pencetakan tambahan (batch coding),

embossing atau debossing untuk memastikan bahwa integritas

dan mutu unit tidak terganggu;

i. metode dan parameter untuk uji integritas terhadap 100% dari

semua wadah yang diisi (lihat angka 8.22); dan

j. pengaturan untuk pemotong atau pelubang yang digunakan

untuk membuang sampah plastik di sekitar unit yang diisi

(penghilangan flash);

Selain butir-butir di atas perlu juga dilakukan evaluasi lebih lanjut

parameter dan proses kritis lain yang relevan dengan desain mesin

BFS.

8.118 Prosedur yang tepat untuk verifikasi, pemantauan dan pencatatan

parameter proses kritis mesin BFS dan pengoperasian peralatan

seharusnya diterapkan selama produksi.

8.119 Prosedur

operasional

seharusnya

menjelaskan

bagaimana

mendeteksi dan memperbaiki masalah pada peniupan, pembentukan

dan penyegelan. Unit yang ditolak atau penyegelan yang bermasalah

seharusnya dicatat dan diinvestigasi.

8.120 Jika proses BFS mencakup penambahan komponen ke dalam wadah

cetakan (misal penambahan tutup ke botol LVP), komponen ini

seharusnya didekontaminasi dengan tepat dan ditambahkan ke

dalam proses dengan menggunakan proses yang bersih dan

terkendali.

a. Untuk proses aseptik, penambahan komponen harus

menggunakan komponen yang disterilkan sebelumnya dan

dilakukan di kelas A, untuk memastikan sterilitas permukaan

kritis.

b. Untuk produk yang disterilisasi akhir, validasi proses sterilisasi

akhir seharusnya memastikan sterilitas semua jalur produk yang

kritis antara komponen dan wadah yang dicetak, termasuk area

yang tidak dibasahi selama sterilisasi.

c. Prosedur pengujian seharusnya ditetapkan dan divalidasi untuk

memastikan penyegelan yang efektif antara komponen dan

wadah.

8.121 Prosedur perawatan yang tepat seharusnya ditetapkan berdasarkan

risiko, dan mencakup rencana perawatan dan inspeksi terhadap

barang kritis untuk penyegelan, integritas, dan sterilitas unit.

8.122 Cetakan yang digunakan untuk membentuk wadah dianggap sebagai

peralatan kritis dan setiap perubahan atau modifikasi cetakan

- 56 -

seharusnya dilakukan penilaian terhadap integritas wadah produk

jadi. Jika terindikasi ada perubahan pada integritas, penilaian harus

didukung dengan validasi. Setiap masalah yang diidentifikasi yang

dapat berdampak pada mutu produk seharusnya didokumentasikan

dan diinvestigasi.

Liofilisasi

8.123 Liofilisasi merupakan suatu langkah proses kritis dan semua

kegiatan yang dapat memengaruhi sterilitas produk atau bahan perlu

dianggap sebagai perluasan proses aseptik terhadap produk yang

disterilkan. Peralatan dan proses liofilisasi seharusnya didesain

untuk memastikan sterilitas produk atau bahan dipertahankan

selama liofilisasi, dengan mencegah kontaminasi mikroba dan

partikel yang dapat terjadi antara pengisian produk dan penyelesaian

proses liofilisasi. Semua tindakan pengendalian yang ada seharusnya

ditentukan oleh CCS.

8.124 Sterilisasi alat liofilisasi dan peralatan terkait (misal nampan, cincin

penyangga vial) seharusnya divalidasi dan waktu tunggu antara

siklus sterilisasi dan penggunaan yang sesuai dengan uji tantangan

APS (lihat angka 9.35). Alat liofilisasi seharusnya disterilkan secara

teratur, berdasarkan desain sistem. Sterilisasi ulang seharusnya

dilakukan setelah perawatan atau pembersihan. Alat liofilisasi yang

disterilkan dan peralatan terkait seharusnya dilindungi dari

kontaminasi setelah sterilisasi.

8.125 Alat liofilisasi dan area transfer loading/unloading produk

seharusnya didesain untuk sejauh mungkin meminimalkan

intervensi operator. Frekuensi sterilisasi alat liofilisasi seharusnya

ditentukan berdasarkan desain dan risiko yang terkait dengan

kontaminasi terhadap sistem selama penggunaan. Alat liofilisasi yang

sistem loading atau unloading dilakukan secara manual tanpa

pemisahan melalui teknologi barier, harus disterilkan sebelum setiap

loading. Alat liofilisasi yang sistem loading atau unloading dilakukan

secara otomatis atau dilindungi oleh sistem barier tertutup, frekuensi

sterilisasinya seharusnya dijustifikasi dan didokumentasikan sebagai

bagian dari CCS.

8.126 Integritas alat liofilisasi seharusnya dipertahankan setelah sterilisasi

dan selama liofilisasi. Filter yang digunakan untuk menjaga integritas

alat liofilisasi seharusnya disterilkan sebelum setiap penggunaan

sistem dan hasil pengujian integritas seharusnya menjadi bagian dari

sertifikasi/pelulusan batch. Frekuensi pengujian integritas terhadap

vakum/kebocoran ruang seharusnya didokumentasikan dan

kebocoran udara maksimum yang diizinkan ke dalam alat liofilisasi

seharusnya ditentukan dan diperiksa pada awal setiap siklus.

8.127 Nampan liofilisasi seharusnya diperiksa secara teratur untuk

memastikan tidak cacat atau rusak.

8.128 Hal-hal yang perlu dipertimbangkan pada desain loading (dan

unloading, di mana bahan terliofilisasi masih tidak tersegel dan

terbuka), minimal mencakup:

- 57 -

a. Pola loading dalam alat liofilisasi seharusnya ditentukan dan

didokumentasikan.

b. Transfer wadah tertutup sebagian ke alat liofilisasi harus

dilakukan di bawah kondisi kelas A setiap saat dan ditangani

dengan cara yang dirancang untuk meminimalkan intervensi

operator secara langsung. Teknologi seperti sistem konveyor atau

sistem transfer portabel (misal movable Laminar Air Flow/LAF)

seharusnya digunakan untuk memastikan bahwa kebersihan

sistem yang digunakan untuk mentransfer wadah tertutup

sebagian tetap terjaga. Sebagai alternatif, jika didukung oleh

validasi, nampan yang ditutup di kelas A dan tidak dibuka

kembali saat berada di area kelas B dapat digunakan untuk

melindungi vial yang ditutup sebagian (misal kotak yang ditutup

dengan benar).

c. Pola aliran udara tidak boleh terpengaruh secara negatif oleh

perangkat transportasi dan ventilasi zona loading.

d. Wadah yang tidak disegel (seperti vial yang ditutup sebagian)

seharusnya dijaga dalam kondisi kelas A dan seharusnya

dipisahkan dari operator dengan teknologi barier fisik atau

tindakan lain yang sesuai.

e. Jika penutupan dengan tutup karet belum selesai, produk yang

dikeluarkan dari alat liofilisasi harus tetap dalam kondisi kelas A

selama penanganan selanjutnya.

f. Peralatan yang digunakan selama loading dan unloading alat

liofilisasi

(misal

nampan,

kantong,

perangkat

untuk

memindahkan, pinset) harus steril.

Selain butir-butir di atas perlu juga dipertimbangkan lebih lanjut hal-

hal lain yang relevan dengan desain loading dan unloading alat

liofilisasi.

Sistem Tertutup

8.129 Penggunaan sistem tertutup dapat mengurangi risiko kontaminasi

mikroba, partikel dan bahan kimia dari lingkungan yang berdekatan.

Sistem tertutup seharusnya selalu didesain untuk mengurangi

kebutuhan terhadap manipulasi manual dan risiko terkait.

8.130 Sangat penting untuk memastikan sterilitas dari semua permukaan

yang kontak dengan produk dari sistem tertutup yang digunakan

untuk pengolahan aseptik. Desain dan pemilihan setiap sistem

tertutup yang digunakan untuk pengolahan aseptik seharusnya

memastikan sterilitas dapat dipertahankan. Sambungan peralatan

steril (misal tabung/pipa) ke jalur produk yang disterilkan setelah

filter sterilisasi akhir seharusnya didesain untuk dihubungkan secara

aseptik (misal dengan perangkat koneksi steril intrinsik).

8.131 Tindakan yang tepat seharusnya dilakukan untuk memastikan

integritas komponen yang digunakan dalam koneksi aseptik. Untuk

mencapai hal tesebut seharusnya ditentukan dan direkam dalam

CCS. Uji integritas sistem yang tepat seharusnya dipertimbangkan

- 58 -

jika ada risiko yang membahayakan sterilitas produk. Penilaian

pemasok seharusya mencakup pengumpulan data terkait dengan

mode kegagalan potensial (potential failure modes) yang dapat

menyebabkan hilangnya sterilitas sistem.

8.132 Lingkungan latar belakang di mana sistem tertutup ditempatkan

seharusnya didasarkan pada desain dan proses yang dilakukan.

Untuk pengolahan aseptik dan di mana ada risiko yang dapat

membahayakan integritas sistem, sistem seharusnya ditempatkan di

kelas A. Jika sistem dapat ditunjukkan untuk tetap integral pada

setiap penggunaan (misal melalui pengujian tekanan dan/atau

pemantauan) maka area dengan kelas kebersihan lebih rendah dapat

digunakan. Setiap transfer antar area dengan kelas kebersihan yang

berbeda seharusnya dinilai secara menyeluruh (lihat angka 4.14).

Jika sistem tertutup dibuka (misal untuk perawatan jalur pembuatan

ruahan) maka seharusnya dilakukan di area dengan kelas kebersihan

yang sesuai dengan bahan (misal kelas C untuk proses sterilisasi

akhir atau kelas A untuk pengolahan aseptik) atau didisinfeksi dan

dibersihkan lebih lanjut (dan sterilisasi jika terjadi proses aseptik).

Sistem Sekali Pakai (Single Use Systems/SUS)

8.133 SUS merupakan teknologi yang digunakan dalam pembuatan produk

steril yang digunakan sebagai alternatif terhadap peralatan yang

dapat digunakan berulang. SUS dapat berupa komponen individual

atau terdiri dari beberapa komponen seperti kantong, filter, tabung,

konektor, katup, botol penyimpanan, dan sensor. SUS seharusnya

didesain untuk mengurangi kebutuhan terhadap manipulasi dan

kompleksitas dari intervensi manual.

8.134 Ada beberapa risiko spesifik yang terkait dengan SUS yang

seharusnya dinilai sebagai bagian dari CCS. Risiko-risiko ini minimal

mencakup:

a. interaksi antara produk dan permukaan yang kontak dengan

produk (seperti adsorpsi, atau leachable dan extractable);

b. sifat rapuh dari bahan sistem SUS dibandingkan dengan sistem

tetap yang dapat digunakan berulang;

c. peningkatan jumlah dan kompleksitas operasi manual (termasuk

inspeksi dan penanganan sistem) dan koneksi yang dibuat;

d. kompleksitas perakitan;

e. kinerja pengujian integritas sebelum dan sesudah penggunaan

filter sterilisasi (lihat angka 8.89);

f. risiko lubang dan kebocoran;

g. potensi untuk membahayakan sistem pada saat membuka

kemasan luar; dan

h. risiko kontaminasi partikel.

- 59 -

Selain butir-butir di atas perlu juga dinilai lebih lanjut risiko lain yang

relevan dengan SUS.

8.135 Proses sterilisasi SUS seharusnya divalidasi dan dibuktikan tidak

berdampak buruk pada kinerja sistem.

8.136 Penilaian pemasok SUS termasuk sterilisasi sangat penting untuk

pemilihan dan penggunaan sistem ini. Untuk SUS steril, verifikasi

jaminan sterilitas harus dilakukan sebagai bagian dari kualifikasi

pemasok dan bukti sterilisasi setiap unit seharusnya diperiksa pada

saat diterima.

8.137 Adsorpsi dan reaktivitas produk dengan permukaan yang kontak

dengan produk seharusnya dievaluasi dalam kondisi “operasional”.

8.138 Profil extractable dan leachable dari SUS dan setiap dampak pada

mutu produk terutama jika sistem dibuat dari bahan berbasis

polimer seharusnya dievaluasi. Penilaian seharusnya dilakukan pada

setiap komponen untuk mengevaluasi penerapan data profil

extractable. Untuk komponen yang dianggap berisiko tinggi terhadap

leachable, termasuk yang dapat menyerap bahan yang diproses atau

yang memiliki waktu kontak yang panjang, penilaian studi profil

leachable,

termasuk

masalah

keamanan,

seharusnya

dipertimbangkan. Saat melakukan simulasi pengolahan, seharusnya

secara akurat mencerminkan kondisi pengolahan yang sebenarnya

dan didasarkan pada alasan ilmiah.

8.139 SUS seharusnya didesain untuk menjaga integritas selama

pengolahan di bawah kondisi “operasional” yang dimaksudkan.

Perhatian pada integritas struktur sekali pakai diperlukan terutama

terhadap kemungkinan paparan sistem pada kondisi yang lebih

ekstrem (misal proses pembekuan dan thawing) baik selama

pengolahan rutin atau transportasi. Hal ini seharusnya mencakup

verifikasi bahwa perangkat koneksi steril intrinsik (baik disegel

dengan panas maupun disegel secara mekanis) tetap integral dalam

kondisi ini.

8.140 Kriteria keberterimaan seharusnya ditetapkan dan diterapkan pada

SUS sesuai dengan risiko atau kekritisan produk dan prosesnya. Saat

diterima, setiap bagian SUS diperiksa untuk memastikan bahwa

sistem telah diproduksi, dipasok dan dikirim sesuai dengan

spesifikasi yang disetujui. Pemeriksaan visual terhadap kemasan luar

(misal tampilan karton luar, kantong produk), pencetakan label, dan

peninjauan dokumen yang dilampirkan (misal sertifikat kesesuaian

dan bukti sterilisasi) seharusnya dilakukan dan didokumentasikan

sebelum digunakan.

8.141 Penanganan manual yang kritis dari SUS seperti perakitan dan

koneksi seharusnya dikendalikan dengan tepat dan diverifikasi

selama APS.

- 60 -

9. PEMANTAUAN LINGKUNGAN DAN PROSES

Umum

9.1.

9.2.

9.3.

Program pemantauan lingkungan dan proses merupakan bagian dari

CCS dan digunakan untuk memantau pengendalian yang dirancang

untuk meminimalkan risiko kontaminasi mikroba dan partikel.

Sistem

pemantauan

mikroba,

partikel

dan

APS

perlu

dipertimbangkan sebagai satu kesatuan untuk mengonfirmasi

keandalan desain, validasi, dan pengoperasian sistem yang dipantau.

Hasil pemantauan masing-masing untuk mikroba, partikel dan APS

tidak dapat dipertimbangkan secara individual sebagai indikator

asepsis.

Program ini biasanya terdiri dari unsur-unsur berikut:

a. pemantauan lingkungan – partikel total;

b. pemantauan lingkungan dan personel – mikroba;

c. suhu, kelembapan relatif dan karakteristik khusus lainnya; dan

d. APS (hanya produk yang diproduksi secara aseptik).

Informasi dari sistem ini seharusnya digunakan untuk

sertifikasi/pelulusan batch rutin dan untuk penilaian berkala selama

pengkajian atau investigasi terhadap proses. Hal ini berlaku untuk

sterilisasi akhir dan proses aseptik, namun kekritisan dari dampak

mungkin berbeda tergantung pada produk dan jenis proses.

Pemantauan Lingkungan dan Proses

9.4.

Program pemantauan lingkungan seharusnya ditetapkan dan

didokumentasikan. Tujuan dari program pemantauan lingkungan,

yaitu untuk:

a. Memberikan jaminan bahwa ruang bersih dan peralatan udara

bersih dapat terus-menerus mensuplai lingkungan dengan udara

bersih yang sesuai dengan persyaratan desain dan ketentuan

pedoman ini.

b. Secara efektif dapat mendeteksi ekskursi dari batas lingkungan

yang memicu investigasi dan penilaian risiko terhadap mutu

produk.

Penilaian risiko seharusnya dilakukan untuk menetapkan program

pemantauan lingkungan yang komprehensif yaitu: lokasi

pengambilan sampel, frekuensi pemantauan, metode pemantauan

dan kondisi inkubasi (misal waktu, suhu, kondisi aerobik dan/atau

anaerobik).

Penilaian risiko seharusnya dilakukan berdasarkan pengetahuan

rinci tentang: input proses dan produk akhir, fasilitas, peralatan,

kekritisan proses dan langkah tertentu, seluruh langkah operasional

terkait, data pemantauan rutin, data pemantauan yang diperoleh

- 61 -

selama kualifikasi dan pengetahuan terhadap flora mikroba spesifik

yang diisolasi dari lingkungan.

Penilaian

risiko

seharusnya

mencakup

penentuan

lokasi

pemantauan kritis di mana keberadaan mikroorganisme dapat

berdampak pada mutu produk (misal kelas A, area pengolahan

aseptik, dan area kelas B yang secara langsung terhubung dengan

area kelas A). Pertimbangan informasi lain seperti studi visualisasi

udara juga seharusnya disertakan. Penilaian risiko seharusnya

ditinjau secara teratur untuk memastikan efektivitas program

pemantauan lingkungan. Program pemantauan seharusnya

dipertimbangkan dalam konteks keseluruhan pada analisis tren dan

CCS.

9.5.

9.6.

Pemantauan rutin ruang bersih, peralatan udara bersih, dan personel

harus dilakukan dalam kondisi “operasional” di seluruh tahap

pengolahan yang kritis, termasuk penyiapan peralatan.

Karakteristik lain, seperti suhu dan kelembapan relatif, seharusnya

dikendalikan dalam kisaran yang sesuai dengan persyaratan

produk/pengolahan/personel

dan

mendukung

pemeliharaan

terhadap standar kebersihan yang ditetapkan (misal kelas A atau B).

9.7.

Pemantauan kelas A seharusnya menunjukkan kondisi pengolahan

aseptik terjaga selama operasional kritis. Pemantauan seharusnya

dilakukan di lokasi yang memiliki risiko kontaminasi tertinggi pada

permukaan peralatan steril, wadah, tutup wadah dan produk.

Pemilihan lokasi pemantauan, orientasi dan posisi perangkat

pengambilan sampel seharusnya dijustifikasi dan sesuai untuk

mendapatkan data yang dapat diandalkan dari zona kritis.

9.8.

9.9.

Metode pengambilan sampel seharusnya tidak menimbulkan risiko

kontaminasi pada seluruh proses pembuatan.

Batas waspada yang tepat dan batas bertindak seharusnya

ditetapkan untuk hasil pemantauan mikroba dan partikel total. Batas

bertindak untuk maksimum partikel total dijelaskan pada Tabel 5

dan batas bertindak untuk maksimum mikroba dijelaskan pada Tabel

6. Namun, batas bertindak yang lebih ketat dapat diterapkan

berdasarkan tren data, sifat proses atau sebagaimana ditentukan

dalam CCS. Batas waspada untuk mikroba dan partikel total

seharusnya ditetapkan berdasarkan hasil uji kualifikasi ruang bersih

dan ditinjau secara berkala berdasarkan data tren ongoing.

9.10. Batas waspada untuk kelas A (hanya partikel total), kelas B, kelas C

dan kelas D seharusnya diatur sedemikian rupa sehingga tren yang

merugikan (misal sejumlah kejadian atau kejadian individual yang

menunjukkan data penurunan pengendalian lingkungan) dideteksi

dan ditangani.

9.11. Prosedur pemantauan seharusnya menjelaskan pendekatan terhadap

tren. Tren seharusnya minimal mencakup:

a. peningkatan jumlah ekskursi dari batas bertindak atau batas

waspada;

- 62 -

b. ekskursi berturut-turut dari batas waspada;

c. ekskursi reguler yang spesifik dari batas bertindak yang mungkin

memiliki penyebab yang sama (misal ekskursi tunggal yang selalu

terjadi setelah kegiatan perawatan berkala); dan

d. perubahan jenis dan jumlah flora mikroba dan dominasi

organisme tertentu. Perhatian khusus seharusnya diberikan bila

ditemukan:

i. organisme

yang

dapat

mengindikasikan

hilangnya

pengendalian;

ii. penurunan tingkat kebersihan; atau

iii. organisme yang mungkin sulit dikendalikan seperti

mikroorganisme pembentuk spora dan jamur.

Selain butir-butir di atas perlu juga diidentifikasi lebih lanjut hal-hal

lain yang relevan untuk dilakukan tren.

9.12. Pemantauan ruang bersih kelas C dan D dalam kondisi “operasional”

seharusnya dilakukan berdasarkan data yang dikumpulkan selama

kualifikasi dan data rutin untuk memungkinkan analisis tren yang

efektif. Persyaratan batas waspada dan batas bertindak akan

tergantung pada sifat operasional yang dilakukan. Batas bertindak

dapat lebih ketat daripada yang tercantum dalam Tabel 5 dan Tabel

6.

9.13. Jika batas bertindak terlampaui, prosedur operasional seharusnya

menetapkan investigasi akar masalah, penilaian dampak potensial

terhadap produk (termasuk batch yang diproduksi antara

pemantauan dan pelaporan) dan persyaratan untuk tindakan

perbaikan dan tindakan pencegahan. Jika batas waspada terlampaui,

prosedur operasional seharusnya menetapkan pengkajian dan tindak

lanjut, yang mencakup pertimbangan untuk melakukan investigasi

dan/atau tindakan perbaikan untuk menghindari penurunan lebih

lanjut pada tingkat kebersihan.

Pemantauan Lingkungan (Partikel Total)

9.14. Program pemantauan partikel total seharusnya ditetapkan untuk

memperoleh data untuk menilai potensi risiko kontaminasi dan

memastikan pemeliharaan lingkungan untuk kegiatan steril dalam

keadaan terkualifikasi.

9.15. Batas pemantauan lingkungan terhadap konsentrasi partikel di

udara untuk setiap area tercantum dalam Tabel 5.

Tabel 5 Konsentrasi partikel total maksimum yang diizinkan

untuk pemantauan.

Kelas

Batas maksimum partikel

Batas maskimum partikel

total dalam kondisi

total ≥ 0.5 μm/m3

operasional ≥ 5 μm/m3

- 63 -

Non

operasional

3 520

352 000

3 520 000

Operasional

Non

operasional

29

Operasional

A

B

C

D

3 520

352 000

3 520 000

29

2 930

29 300

29

2 930

29 300

Tidak

ditetapkan (a)

(a) Untuk kelas D, batas kondisi “operasional” tidak ditetapkan.

Industri Farmasi/produsen seharusnya menetapkan batas

kondisi operasional berdasarkan penilaian risiko dan data rutin,

jika dapat diterapkan.

Catatan 1: Batas partikel yang tercantum dalam tabel untuk kondisi

"non operasional" seharusnya dicapai setelah periode "pembersihan"

singkat yang ditentukan selama kualifikasi (nilai pedoman kurang

dari 20 menit) dalam keadaan tidak ada personel, setelah kegiatan

selesai (lihat angka 4.33).

Catatan 2: Indikasi sesekali untuk jumlah partikel makro, terutama

≥ 5 μm, dalam kelas A dapat dianggap sebagai angka palsu karena

lonjakan elektris, stray light, kejadian tidak terduga, dll. Namun, hasil

pembacaan partikel yang rendah secara berturut-turut atau teratur

dapat menjadi indikasi terhadap kemungkinan terjadinya

kontaminasi dan seharusnya diinvestigasi. Kejadian tersebut dapat

mengindikasikan adanya kegagalan awal sistem filtrasi pasokan

udara ruangan, kegagalan peralatan, atau mungkin juga merupakan

indikasi dari kebiasaan yang tidak sesuai selama perakitan mesin dan

kegiatan rutin.

9.16. Untuk kelas A, pemantauan partikel seharusnya dilakukan selama

proses kritis berlangsung, termasuk perakitan alat.

9.17. Area kelas A seharusnya dipantau secara terus-menerus (untuk

ukuran partikel ≥0.5 dan ≥5 μm) dan dengan kecepatan aliran sampel

yang sesuai (paling sedikit 28 liter (1ft³) per menit) sehingga semua

intervensi, kejadian sementara dan kerusakan sistem dapat terekam.

9.18. Sistem seharusnya secara sering mengorelasikan setiap hasil sampel

individu dengan batas waspada dan batas bertindak pada frekuensi

sedemikian rupa sehingga setiap potensi ekskursi dapat diidentifikasi

dan ditanggapi secara tepat waktu. Alarm seharusnya dipicu jika

batas waspada terlampaui. Prosedur seharusnya menetapkan

tindakan yang harus diambil dalam menanggapi alarm termasuk

pertimbangan untuk melakukan pemantauan mikroba tambahan.

9.19. Sistem yang mirip dianjurkan untuk digunakan di area kelas B

meskipun frekuensi pengambilan sampel dapat dikurangi. Area kelas

B seharusnya dipantau pada frekuensi tersebut dan dengan ukuran

sampel yang sesuai sehingga program dapat merekam setiap

penambahan tingkat kontaminasi dan kegagalan sistem. Jika batas

waspada terlampaui, alarm seharusnya terpicu.

9.20. Pemilihan sistem pemantauan seharusnya mempertimbangkan

setiap risiko yang ditimbulkan oleh bahan yang digunakan dalam

kegiatan pembuatan (misal yang melibatkan organisme hidup,

- 64 -

produk serbuk atau radiofarmaka) yang dapat menimbulkan bahaya

biologis, kimia atau radiasi.

9.21. Dalam kasus di mana terdapat kontaminan karena proses yang

terlibat dan berpotensi merusak penghitung partikel atau

menimbulkan bahaya (misal organisme hidup, produk serbuk dan

bahaya radiasi), frekuensi dan strategi yang digunakan seharusnya

sedemikian rupa untuk memastikan klasifikasi lingkungan baik

sebelum dan sesudah terpapar risiko. Peningkatan jumlah mikroba

seharusnya dipertimbangkan untuk memastikan pemantauan yang

komprehensif pada proses produksi. Selain itu, pemantauan

seharusnya dilakukan selama kegiatan simulasi. Kegiatan tersebut

seharusnya dilakukan pada interval yang tepat. Pendekatan tersebut

seharusnya didefinisikan dalam CCS.

9.22. Ukuran sampel untuk pemantauan yang diambil dengan

menggunakan sistem otomatis biasanya merupakan fungsi dari

kecepatan pengambilan sampel dari sistem yang digunakan. Volume

sampel tidak harus sama dengan yang digunakan untuk klasifikasi

ruang bersih dan peralatan udara bersih. Volume sampel untuk

pemantauan seharusnya dijustifikasi.

Pemantauan Lingkungan dan Personel (Mikroba)

9.23. Saat berlangsung kegiatan aseptik, pemantauan mikroba seharusnya

sering dilakukan dengan menggunakan metode kombinasi seperti

cawan papar, pengambilan sampel udara secara volumetris, sarung

tangan, pakaian kerja, dan pengambilan sampel permukaan (misal

dengan menggunakan cara usap dan cawan kontak). Metode

pengambilan sampel yang digunakan seharusnya dijustifikasi di

dalam CCS dan seharusnya ditunjukkan tidak berdampak buruk

terhadap pola aliran udara di kelas A dan kelas B. Permukaan ruang

bersih dan peralatan seharusnya dipantau pada akhir kegiatan.

9.24. Pemantauan mikroba juga seharusnya dilakukan di dalam ruang

bersih ketika tidak ada kegiatan produksi (misal setelah disinfeksi,

sebelum mulai produksi, pada penyelesaian batch dan setelah periode

penghentian/shutdown period), dan di ruang terkait yang belum

digunakan, untuk mendeteksi potensi insiden kontaminasi yang

dapat memengaruhi pengendalian di dalam ruang bersih. Jika terjadi

insiden, tambahan lokasi sampel dapat digunakan sebagai verifikasi

terhadap efektivitas tindakan perbaikan (misal pembersihan dan

disinfeksi).

9.25. Pemantauan mikroba udara secara terus-menerus di kelas A, misal

pengambilan sampel udara atau cawan papar, seharusnya dilakukan

selama durasi penuh pengolahan kritis, termasuk perakitan

peralatan (penyiapan aseptik) dan pengolahan kritis. Pendekatan

serupa seharusnya dipertimbangkan untuk ruang bersih kelas B

berdasarkan risiko dampak pada pengolahan aseptik. Pemantauan

seharusnya dilakukan sedemikian rupa sehingga semua intervensi,

kejadian sementara dan tiap kegagalan sistem dapat diketahui dan

setiap risiko yang disebabkan oleh intervensi pada kegiatan

pemantauan dapat dihindari.

- 65 -

9.26. Penilaian risiko seharusnya digunakan untuk melakukan evaluasi

penentuan lokasi, jenis dan frekuensi pemantauan terhadap personel

berdasarkan aktivitas yang dilakukan dan kedekatannya dengan

zona kritis. Pemantauan seharusnya mencakup pengambilan sampel

terhadap personel secara berkala selama proses berlangsung.

Pengambilan sampel terhadap personel seharusnya dilakukan

sedemikian rupa sehingga tidak akan mengganggu proses.

Seharusnya dipertimbangkan secara khusus untuk memantau

personel setelah keterlibatan dalam intervensi kritis (minimal sarung

tangan, tetapi mungkin memerlukan pemantauan terhadap bagian

tertentu dari pakaian kerja sesuai proses yang dikerjakan) dan pada

setiap meninggalkan ruang kelas B (sarung tangan dan pakaian

kerja). Jika pemantauan sarung tangan dilakukan setelah intervensi

kritis, sarung tangan luar seharusnya diganti sebelum melanjutkan

aktivitas. Jika pemantauan pakaian kerja diperlukan setelah

intervensi kritis, pakaian kerja seharusnya diganti sebelum aktivitas

lebih lanjut di ruang bersih.

9.27. Pemantauan mikroba terhadap personel di area kelas A dan B

seharusnya dilakukan. Jika kegiatan bersifat manual (misal

peracikan atau pengisian aseptik), adanya peningkatan risiko

seharusnya disertai dengan peningkatan pemantauan mikroba pada

pakaian kerja dan dijustifikasi dalam CCS.

9.28. Apabila pemantauan rutin dilakukan oleh personel produksi, hal ini

seharusnya diawasi secara teratur oleh unit mutu (lihat juga angka

8.19).

9.29. Penerapan sistem pemantauan alternatif yang sesuai seperti metode

cepat (rapid method) seharusnya dipertimbangkan oleh Industri

Farmasi/produsen untuk mempercepat deteksi masalah kontaminasi

mikrobiologis dan untuk mengurangi risiko terhadap produk. Metode

pemantauan mikroba cepat dan otomatis dapat diadopsi setelah

validasi menunjukkan kesetaraan atau keunggulannya terhadap

metode yang ditetapkan.

9.30. Metode dan peralatan pengambilan sampel yang digunakan

seharusnya dipahami sepenuhnya dan prosedur seharusnya

diterapkan untuk pengoperasian dan interpretasi hasil yang benar.

Data pendukung untuk uji perolehan kembali (recovery test) dari

metode pengambilan sampel yang dipilih seharusnya tersedia.

9.31. Batas bertindak untuk kontaminasi mikroba tercantum pada Tabel

6.

Tabel 6 Batas bertindak maksimum untuk kontaminasi mikroba

Kelas

Sampel

udara

CFU /m3

Cawan

papar

(diam. 90

mm)

CFU/4 jam

(a)

Cawan

kontak

(diam.

Sarung tangan,

termasuk lima

jari pada kedua

tangan,

55mm),

CFU/ plate

(b)

CFU/sarung

tangan

A

B

C

Tidak ada pertumbuhan (c)

10

100

5

-

50

25

- 66 -

100

D

200

50

-

(a) Cawan papar seharusnya dibuka di area kelas A dan B selama

operasi (termasuk perakitan peralatan) dan diganti sesuai

kebutuhan setelah maksimum 4 jam (waktu pemaparan

seharusnya didasarkan pada validasi termasuk studi perolehan

kembali dan tidak boleh berdampak negatif pada kesesuaian

media yang digunakan).

- Untuk area kelas C dan D, waktu pemaparan (maksimal 4 jam)

dan frekuensi seharusnya ditentukan berdasarkan MRM.

- Cawan papar individu dapat terpapar kurang dari 4 jam.

(b) Kriteria keberterimaan pemantauan dengan cawan kontak

berlaku untuk permukaan peralatan, ruangan dan pakaian kerja

di dalam area kelas A dan B. Pemantauan pakaian kerja secara

rutin biasanya tidak diperlukan untuk area kelas C dan D,

tergantung pada fungsinya.

(c) Perlu dicatat bahwa untuk kelas A, setiap pertumbuhan mikroba

harus diinvestigasi.

Catatan 1: Perlu diperhatikan bahwa jenis metode pemantauan yang

tercantum dalam tabel di atas merupakan contoh dan metode lain

dapat digunakan selama memenuhi tujuan untuk memberikan

informasi pada seluruh proses kritis di mana produk mungkin

terkontaminasi (misal perakitan jalur aseptik, pengolahan aseptik,

pengisian dan loading untuk liofilisasi).

Catatan 2: Batas diterapkan menggunakan CFU dan dicantumkan

pada seluruh dokumen. Jika teknologi yang berbeda atau teknologi

baru digunakan dan memberikan hasil dengan cara yang berbeda

dari CFU, Industri Farmasi/produsen seharusnya menjustifikasi

secara ilmiah mengenai batasan yang diterapkan dan jika mungkin

mengorelasikan dengan CFU.

9.32. Setiap mikroorganisme yang terdeteksi di area kelas A dan B

seharusnya diidentifikasi hingga tingkat spesies dan dampak

potensial mikroorganisme tersebut pada mutu produk (untuk setiap

batch yang terlibat) dan keadaan pengendalian secara keseluruhan

seharusnya dievaluasi. Seharusnya juga dipertimbangkan untuk

identifikasi mikroorganisme yang terdeteksi di area kelas C dan D

(misal di mana batas bertindak atau batas waspada terlampaui) atau

ditemukan:

a. organisme yang dapat mengindikasikan hilangnya kendali;

b. penurunan tingkat kebersihan; atau

c. organisme

yang

mungkin

sulit

dikendalikan

seperti

mikroorganisme pembentuk spora dan jamur;

pada frekuensi yang cukup untuk mempertahankan pemahaman

terkini tentang flora spesifik di area ini.

- 67 -

Simulasi Proses Aseptik (juga dikenal sebagai media fill)

9.33. Verifikasi berkala terhadap efektivitas pengendalian yang diterapkan

untuk pengolahan aseptik seharusnya mencakup APS yang

menggunakan media nutrisi steril dan/atau pengganti produk

(surrogate). APS seharusnya tidak dianggap sebagai sarana utama

untuk memvalidasi proses aseptik atau aspek proses aseptik.

Efektivitas proses aseptik seharusnya ditentukan melalui desain

proses, kepatuhan terhadap sistem mutu Industri Farmasi dan

pengendalian proses, pelatihan, dan evaluasi terhadap data

pemantauan.

9.34. Pemilihan media nutrisi dan/atau pengganti yang tepat seharusnya

dilakukan berdasarkan kemampuan media dan/atau pengganti

produk (surrogate) untuk meniru karakteristik fisik produk yang

dinilai dapat menimbulkan risiko pada sterilitas produk selama

proses aseptik. Jika tahap pengolahan dapat secara tidak langsung

memengaruhi pertumbuhan dari setiap kontaminasi mikroba yang

masuk (misal semi-padat, serbuk, bahan padat, microspheres,

liposom, dan formulasi lain di mana produk didinginkan atau

dipanaskan atau diliofilisasi yang diproduksi secara aseptik),

prosedur alternatif yang semirip mungkin dengan kegiatan

seharusnya dikembangkan. Jika bahan pengganti, seperti larutan

penyangga, digunakan pada APS, bahan tersebut seharusnya tidak

menghambat pertumbuhan potensi kontaminasi.

9.35. APS seharusnya semirip mungkin dengan proses pembuatan aseptik

rutin dan mencakup semua langkah pembuatan yang kritis,

khususnya:

a. APS seharusnya menilai semua kegiatan aseptik yang dilakukan

setelah siklus sterilisasi dan dekontaminasi bahan yang

digunakan dalam proses sampai pada titik di mana wadah disegel.

b. Untuk formulasi yang tidak dapat disaring, setiap langkah aseptik

tambahan seharusnya dinilai.

c. Apabila pembuatan aseptik dilakukan di bawah atmosfer inert,

gas inert seharusnya diganti dengan udara di dalam simulasi

proses kecuali dimaksudkan untuk simulasi anaerobik.

d. Proses yang memerlukan penambahan serbuk steril seharusnya

menggunakan bahan pengganti yang dapat diterima dalam wadah

yang sama seperti yang digunakan dalam proses yang sedang

dievaluasi.

e. Simulasi terpisah dari tiap unit operasi (misal proses pengeringan,

pencampuran, milling dan pembagian serbuk steril) seharusnya

dihindari. Setiap penggunaan simulasi per unit seharusnya

didukung oleh justifikasi yang terdokumentasi dan memastikan

bahwa jumlah total simulasi mencakup seluruh proses.

f. Prosedur simulasi proses untuk produk yang diliofilisasi

seharusnya mewakili seluruh rantai pengolahan aseptik

termasuk pengisian, transpor, loading, durasi chamber dwell,

unloading dan penyegelan di bawah kondisi yang ditentukan,

- 68 -

didokumentasikan, dan dijustifikasi yang mewakili parameter

operasi kondisi terburuk.

g. Simulasi proses liofilisasi seharusnya meniru semua aspek

proses, kecuali yang dapat memengaruhi pertumbuhan atau

perolehan kembali kontaminan. Misal, pendidihan atau

pembekuan larutan seharusnya dihindari. Faktor-faktor yang

perlu dipertimbangkan dalam menentukan desain APS termasuk,

jika berlaku:

i. penggunaan udara untuk mengembalikan kondisi vakum ke

kondisi normal, menggantikan nitrogen atau gas proses

lainnya;

ii. mereplikasi waktu tunggu maksimum antara sterilisasi alat

liofilisasi dan penggunaannya;

iii. mereplikasi waktu tunggu maksimum antara filtrasi dan

liofilisasi; dan

iv. aspek kuantitatif dari kondisi terburuk, misal jumlah

nampan terbanyak, mereplikasi durasi loading terpanjang di

mana ruangan liofilisasi terpapar pada lingkungan.

9.36. APS seharusnya mempertimbangkan berbagai manipulasi dan

intervensi aseptik yang diketahui terjadi selama produksi normal

serta kondisi terburuk, dan mempertimbangkan hal-hal berikut:

a. Intervensi inheren dan perbaikan yang mewakili proses rutin

seharusnya dilakukan dengan cara dan frekuensi yang serupa

dengan selama proses aseptik rutin.

b. Inklusi dan frekuensi intervensi dalam APS seharusnya

didasarkan pada penilaian risiko terhadap sterilitas produk.

9.37. APS seharusnya tidak digunakan untuk menjustifikasi praktik yang

menimbulkan risiko kontaminasi yang tidak perlu.

9.38. Dalam mengembangkan rencana APS, seharusnya dipertimbangkan

hal-hal sebagai berikut:

a. Identifikasi kondisi kasus terburuk yang mencakup variabel yang

relevan, seperti ukuran wadah dan kecepatan jalur, dan

dampaknya terhadap proses. Hasil penilaian seharusnya

menjustifikasi variabel yang dipilih.

b. Menentukan ukuran representatif dari kombinasi wadah-penutup

yang akan digunakan untuk validasi. Pendekatan bracketing atau

matriks dapat dipertimbangkan untuk validasi konfigurasi

wadah-penutup yang sama untuk produk yang berbeda di mana

kesetaraan proses dijustifikasi secara ilmiah.

c. Waktu tunggu maksimum yang diperbolehkan untuk produk dan

peralatan steril terpapar selama proses aseptik.

- 69 -

d. Volume yang diisi per wadah, yang seharusnya cukup untuk

memastikan bahwa media kontak dengan semua peralatan dan

permukaan komponen yang dapat mencemari produk steril

secara langsung. Volume yang digunakan seharusnya

menyediakan ruang (headspace) yang cukup untuk mendukung

potensi pertumbuhan mikroba dan memastikan bahwa

kekeruhan dapat dideteksi selama inspeksi.

e. Persyaratan untuk penggantian setiap gas inert yang digunakan

dalam proses pembuatan aseptik secara rutin oleh udara kecuali

dimaksudkan untuk simulasi anaerobik. Dalam situasi ini,

penyertaan simulasi anaerobik sesekali sebagai bagian dari

strategi validasi keseluruhan harus dipertimbangkan (lihat angka

9.35 huruf c).

f. Media nutrisi yang dipilih seharusnya mampu menumbuhkan

kelompok mikroorganisme referensi yang ditentukan seperti yang

dijelaskan oleh farmakope yang relevan dan isolat lokal yang

sesuai.

g. Metode deteksi kontaminasi mikroba seharusnya dijustifikasi

secara ilmiah untuk memastikan bahwa kontaminasi dapat

dideteksi secara andal.

h. Simulasi proses seharusnya memiliki durasi yang cukup untuk

menantang proses, operator yang melakukan intervensi,

perubahan sesi kerja (shift) dan kemampuan lingkungan

pengolahan untuk menyediakan kondisi yang sesuai untuk

pembuatan produk steril.

i. Jika Industri Farmasi/produsen mengoperasikan shift yang

berbeda atau diperpanjang, APS seharusnya dirancang untuk

mengetahui faktor-faktor khusus pada shift tersebut yang dinilai

menimbulkan risiko pada sterilitas produk, misal durasi

maksimum saat operator berada di ruang bersih.

j. Menyimulasi interupsi pembuatan aseptik normal di mana proses

terhenti (misal pergantian shift, pengisian ulang dispensing

vessel, pemasukan peralatan tambahan).

k. Memastikan bahwa pemantauan lingkungan dilakukan sesuai

kebutuhan untuk produksi rutin, dan selama durasi simulasi

proses.

l. Jika pembuatan secara kampanye terjadi, seperti dalam

penggunaan Teknologi Barier atau pembuatan zat aktif steril,

seharusnya dipertimbangkan untuk merancang dan melakukan

simulasi proses sehingga menyimulasi risiko yang terkait dengan

awal dan akhir kampanye dan mendemonstrasikan bahwa durasi

kampanye tidak menimbulkan risiko apa pun.

m. Kinerja APS yang dilakukan pada akhir produksi atau kampanye

dapat digunakan sebagai jaminan tambahan atau tujuan

investigasi; namun, penggunaannya seharusnya dijustifikasi

dalam CCS dan seharusnya tidak menggantikan APS rutin. Jika

digunakan, seharusnya ditunjukkan bahwa sisa produk tidak

- 70 -

berdampak negatif terhadap potensi perolehan kembali

kontaminasi mikroba.

9.39. Untuk bahan aktif steril, ukuran batch seharusnya cukup besar

untuk mewakili operasi rutin, menyimulasi intervensi pada kondisi

terburuk, dan memungkinkan kontak dengan seluruh permukaan

peralatan yang kontak dengan produk steril. Selain itu, semua bahan

simulasi (pengganti atau media pertumbuhan) seharusnya dilakukan

evaluasi terhadap mikroba. Jumlah bahan simulasi seharusnya

cukup untuk melakukan evaluasi terhadap proses yang

disimulasikan dan tidak boleh memengaruhi perolehan kembali

mikroorganisme.

9.40. APS harus dilakukan sebagai bagian dari validasi awal, dengan paling

sedikit 3 (tiga) uji simulasi memuaskan berturut-turut mencakup

semua sesi kerja pada semua proses aseptik. APS seharusnya

dilakukan setelah modifikasi signifikan terhadap cara kerja, fasilitas,

sarana atau peralatan yang dinilai berdampak pada jaminan sterilitas

produk misal modifikasi sistem tata udara (HVAC), peralatan,

perubahan proses, jumlah sesi kerja dan jumlah personel,

penghentian fasilitas (shut down) sesuai CCS. Seharusnya

dipertimbangkan untuk melakukan APS setelah batch terakhir,

sebelum penghentian aktivitas atau sebelum decommissioning atau

relokasi jalur. APS seharusnya diulang 2 (dua) kali setahun (kira-kira

setiap enam bulan) untuk setiap proses aseptik, setiap jalur pengisian

dan setiap sesi kerja. Setiap operator seharusnya berpartisipasi

dalam paling sedikit satu APS yang berhasil setiap tahun.

9.41. Jika operasi manual (misal pengolahan atau pengisian aseptik)

terjadi, setiap jenis wadah, penutup wadah dan rangkaian peralatan

seharusnya divalidasi terlebih dahulu dengan masing-masing

operator berpartisipasi dalam minimal 3 (tiga) APS yang sukses

berturut-turut dan divalidasi ulang dengan satu APS kira-kira setiap

6 (enam) bulan untuk setiap operator. Ukuran batch APS seharusnya

sama dengan batch yang digunakan dalam proses pembuatan aseptik

rutin.

9.42. Jumlah unit yang diproses (diisi) untuk APS seharusnya cukup untuk

menyimulasikan secara efektif semua kegiatan yang mewakili proses

pembuatan aseptik. Justifikasi untuk jumlah unit yang harus diisi

seharusnya dicantumkan dengan jelas dalam CCS. Biasanya,

minimal 5.000 (lima ribu) hingga 10.000 (sepuluh ribu) unit terisi.

Untuk batch kecil (misal di bawah 5000 (lima ribu) unit), jumlah

wadah untuk APS minimal seharusnya sama dengan ukuran batch

produksi.

9.43. Unit APS yang telah diisi seharusnya dikocok, diputar atau dibalik

sebelum inkubasi untuk memastikan media kontak dengan semua

permukaan interior dalam wadah. Semua unit integral dari APS

seharusnya diinkubasi dan dievaluasi, termasuk unit dengan cacat

kosmetik atau yang telah melalui pemeriksaan pengawasan selama

proses non-destruktif. Jika unit dibuang selama simulasi proses dan

tidak diinkubasi, hal ini seharusnya sebanding dengan unit yang

dibuang selama pengisian rutin, dan memenuhi kriteria unit yang

dibuang (yaitu jenis intervensi, lokasi jalur, jumlah spesifik) yang

tercantum dalam prosedur operasional standar produksi. Dalam

- 71 -

kasus apapun, unit yang dibuang selama intervensi pada APS tidak

boleh lebih banyak daripada yang dibuang selama proses produksi.

Contoh yang termasuk harus dibuang selama produksi rutin adalah

setelah persiapan proses (set-up) atau setelah jenis intervensi

tertentu. Untuk sepenuhnya memahami proses dan menilai risiko

kontaminasi selama persiapan aseptik atau kesiapan jalur yang

wajib, unit-unit yang dibuang ini biasanya diinkubasi secara

terpisah, dan tidak perlu dimasukkan dalam kriteria keberterimaan

untuk APS.

9.44. Jika proses mencakup bahan yang kontak dengan permukaan kontak

produk tetapi kemudian dibuang (misal membilas dengan produk),

bahan yang dibuang seharusnya disimulasikan dengan media nutrisi

dan diinkubasi sebagai bagian dari APS, kecuali jika dapat

ditunjukkan dengan jelas bahwa limbah dari proses ini tidak

memengaruhi sterilitas produk.

9.45. Unit APS yang terisi seharusnya diinkubasi dalam wadah bening

untuk memastikan deteksi visual pertumbuhan mikroba. Jika wadah

produk tidak bening (misal kaca amber, plastik buram), wadah

bening dengan konfigurasi yang identik dapat menggantikan wadah

tersebut untuk membantu mendeteksi kontaminasi. Jika wadah

bening

dengan

konfigurasi

yang

identik

tidak

dapat

menggantikannya, metode yang sesuai untuk mendeteksi

pertumbuhan mikroba seharusnya dikembangkan dan divalidasi.

Mikroorganisme yang diisolasi dari unit yang terkontaminasi

seharusnya diidentifikasi sampai ke tingkat spesies, untuk

membantu dalam menentukan kemungkinan sumber kontaminan.

9.46. Unit APS yang terisi seharusnya diinkubasi tanpa penundaan yang

tidak perlu untuk mencapai perolehan kembali mikroba kontaminan.

Pemilihan kondisi dan durasi inkubasi seharusnya dijustifikasi

secara ilmiah dan divalidasi untuk memberikan tingkat sensitivitas

deteksi kontaminasi mikroba yang sesuai.

9.47. Setelah inkubasi selesai:

a. Unit APS yang terisi seharusnya diperiksa oleh personel yang

telah dilatih dan terkualifikasi untuk mendeteksi kontaminasi

mikrobiologis. Inspeksi seharusnya dilakukan dalam kondisi yang

memudahkan identifikasi kontaminasi mikroba.

b. Seharusnya dilakukan kontrol positif terhadap sampel unit yang

diisikan dengan menginokulasi dengan mikroorganisme referensi

dan isolat lokal pada kisaran yang sesuai.

9.48. Target

seharusnya

nol

pertumbuhan.

Setiap

unit

yang

terkontaminasi harus dianggap sebagai APS yang gagal dan

seharusnya diambil tindakan sebagai berikut:

a. investigasi untuk menentukan akar penyebab yang paling

mungkin;

b. penentuan dan pelaksanaan tindakan perbaikan yang tepat;

- 72 -

c. APS berulang yang berhasil dan berturut-turut dalam jumlah

yang cukup (biasanya minimal 3 (tiga)) seharusnya dilakukan

untuk menunjukkan bahwa proses telah dikembalikan ke

keadaan terkendali;

d. tinjauan segera terhadap semua catatan yang sesuai terkait

dengan produksi aseptik sejak APS terakhir yang berhasil:

i. hasil tinjauan seharusnya mencakup penilaian risiko terhadap

jaminan sterilitas batch yang diproduksi sejak APS terakhir

yang berhasil;

ii. semua batch lain yang tidak diluluskan ke pasar seharusnya

dimasukkan ke dalam ruang lingkup investigasi. Setiap

keputusan mengenai status pelulusan batch tersebut

seharusnya mempertimbangkan hasil investigasi;

e. semua produk yang telah diproduksi pada jalur setelah kegagalan

APS harus dikarantina sampai investigasi terhadap kegagalan

APS diselesaikan;

f. jika investigasi akar masalah menunjukkan bahwa kegagalan

tersebut terkait dengan aktivitas operator, tindakan untuk

membatasi aktivitas operator, hingga pelatihan ulang dan

kualifikasi ulang, harus dilakukan; dan

g. produksi seharusnya dilanjutkan hanya setelah validasi ulang

yang berhasil selesai dilaksanakan.

9.49. Semua operasi APS seharusnya didokumentasikan secara lengkap

dan mencakup rekonsiliasi unit yang diproses (misal unit yang diisi,

diinkubasi, dan tidak diinkubasi). Justifikasi untuk unit yang diisi

dan tidak diinkubasi seharusnya dimasukkan dalam dokumentasi.

Semua intervensi yang dilakukan selama APS seharusnya dicatat,

termasuk waktu mulai dan akhir setiap intervensi dan personel yang

terlibat. Semua data pemantauan mikroba serta data pengujian

lainnya seharusnya dicatat dalam catatan batch APS.

9.50. Jika prosedur tertulis mengharuskan batch komersial dihentikan

pada kondisi tertentu maka bila hal itu terjadi pada APS, maka

pengoperasian APS harus juga dihentikan/digugurkan. Kasus seperti

ini harus diinvestigasi dan didokumentasikan.

9.51. Validasi APS awal (dilakukan 3 (tiga) kali berturut-turut) seharusnya

diulang bila:

a. proses aseptik yang spesifik tidak beroperasi untuk waktu yang

lama; atau

b. terdapat perubahan pada proses, peralatan, prosedur atau

lingkungan yang berpotensi memengaruhi proses aseptik atau

penambahan wadah produk baru atau kombinasi penutup

wadah.

- 73 -

10.PENGAWASAN MUTU

10.1 Seharusnya tersedia personel dalam jumlah memadai dengan

pelatihan dan pengalaman yang sesuai dalam bidang mikrobiologi,

jaminan sterilitas dan pengetahuan tentang proses untuk

mendukung desain kegiatan pembuatan, program pemantauan

lingkungan, dan investigasi untuk menilai dampak dari setiap

kejadian dari aspek mikrobiologis terhadap mutu dan keamanan

produk steril.

10.2 Spesifikasi bahan baku, komponen dan produk seharusnya

mencakup

persyaratan

batas

mikroba,

partikulat

dan

endotoksin/pirogen bila diperlukan berdasarkan hasil pemantauan

dan/atau CCS.

10.3 Uji bioburden seharusnya dilakukan pada setiap batch untuk produk

yang diisi secara aseptik dan produk yang disterilisasi akhir dan

hasilnya dianggap sebagai bagian dari tinjauan batch akhir.

Seharusnya ditetapkan batas terhadap bioburden segera sebelum

filter sterilisasi akhir atau proses sterilisasi akhir, yang dikaitkan

dengan efisiensi metode yang akan digunakan. Sampel seharusnya

diambil untuk mewakili kondisi terburuk (misal pada akhir waktu

tunggu). Jika parameter sterilisasi overkill ditetapkan untuk produk

yang disterilisasi akhir, bioburden seharusnya dipantau pada interval

terjadwal yang sesuai.

10.4 Terhadap produk yang diizinkan untuk pelulusan parametrik,

program pemantauan bioburden pre-sterilisasi pendukung untuk

produk yang diisi sebelum memulai siklus sterilisasi seharusnya

dikembangkan dan uji bioburden seharusnya dilakukan pada setiap

batch. Lokasi pengambilan sampel unit yang diisi sebelum sterilisasi

seharusnya didasarkan pada skenario terburuk dan mewakili batch.

Setiap organisme yang ditemukan selama pengujian bioburden

seharusnya diidentifikasi dan ditentukan dampak terhadap

efektivitas proses sterilisasi. Bila perlu, tingkat endotoksin/pirogen

seharusnya dipantau.

10.5 Uji sterilitas yang diterapkan pada produk jadi seharusnya hanya

dianggap sebagai bagian terakhir dari serangkaian tindakan

pengendalian kritis untuk memastikan sterilitas. Hal ini tidak dapat

digunakan untuk memastikan sterilitas produk yang tidak memenuhi

desain, prosedur, atau parameter validasi. Uji sterilitas seharusnya

divalidasi untuk produk yang bersangkutan.

10.6 Uji sterilitas seharusnya dilakukan dalam kondisi aseptik. Sampel

yang diambil untuk pengujian sterilitas seharusnya mewakili seluruh

batch tetapi secara khusus seharusnya mencakup sampel yang

diambil dari bagian batch yang dianggap paling berisiko terhadap

kontaminasi, misal:

a. untuk produk yang telah diisi secara aseptik, sampel seharusnya

mencakup wadah yang diisi pada awal dan akhir batch. Sampel

tambahan, misal diambil setelah intervensi kritis seharusnya

dipertimbangkan berdasarkan risiko.

- 74 -

b. untuk produk yang telah disterilisasi cara panas dalam wadah

akhir, sampel yang diambil seharusnya mewakili lokasi kondisi

terburuk (misal bagian yang berpotensi paling dingin atau paling

lambat mencapai panas yang ditentukan dari setiap muatan).

c. untuk produk yang telah diliofilisasi, sampel diambil dari kondisi

terburuk, misal lokasi yang paling berisiko dari setiap

muatan/load liofilisasi.

Catatan: Jika proses pembuatan menghasilkan sub-batch (misal

untuk produk yang disterilisasi akhir atau liofilisasi), maka sampel

sterilitas dari setiap sub-batch harus diambil dan dilakukan uji

sterilitas pada setiap sub-batch. Seharusnya juga dipertimbangkan

untuk melakukan pengujian terpisah terhadap parameter lain pada

produk jadi.

10.7 Untuk beberapa produk, tidak mungkin memperoleh hasil uji

sterilitas sebelum pelulusan karena masa simpan produk terlalu

pendek untuk memungkinkan penyelesaian uji sterilitas, misal

produk radiofarmaka dan produk sel punca. Dalam kasus ini,

seharusnya dipertimbangkan desain proses dan pemantauan

tambahan dan/atau metode pengujian alternatif yang diperlukan

untuk mengurangi risiko yang teridentifikasi. Hal ini seharusnya

dinilai dan didokumentasikan

10.8 Setiap proses yang digunakan untuk mendekontaminasi permukaan

luar wadah sampel untuk uji sterilitas sebelum diuji sterilitas (misal

hidrogen peroksida teruapkan, ultraviolet), seharusnya tidak

berdampak negatif terhadap sensitivitas metode pengujian atau

keandalan sampel.

10.9 Media yang digunakan untuk pengujian produk seharusnya diuji

pengawasan mutu sesuai dengan Farmakope Indonesia sebelum

digunakan. Media yang digunakan untuk pemantauan lingkungan

dan APS seharusnya diuji kemampuannya dalam memacu

pertumbuhan (growth promotion test/GPT) sebelum digunakan,

dengan menggunakan kelompok mikroorganisme referensi yang

ditentukan dan dijustifikasi secara ilmiah dan termasuk isolat lokal

(in-house) yang representatif. Biasanya pengujian pengawasan mutu

media seharusnya dilakukan oleh pengguna akhir. Setiap reliance

pada pengujian pengawasan mutu yang dialihdayakan atau hasil

pengujian dari pemasok media seharusnya dijustifikasi dan kondisi

transportasi dan pengiriman seharusnya dipertimbangkan secara

menyeluruh dalam kasus ini.

10.10 Data pemantauan lingkungan dan data tren yang dihasilkan untuk

area yang diklasifikasi seharusnya dikaji sebagai bagian dari

sertifikasi/pelulusan batch produk. Seharusnya tersedia prosedur

tertulis yang menjelaskan tindakan yang akan diambil saat

ditemukan data pemantauan lingkungan di luar tren atau melebihi

batas yang ditetapkan. Untuk produk dengan masa simpan yang

pendek, data pemantauan lingkungan pada saat pembuatan

mungkin tidak tersedia; dalam kasus ini, pemenuhan persyaratan

seharusnya mencakup tinjauan data pemantauan lingkungan

terbaru yang tersedia. Industri Farmasi/produsen produk tersebut

- 75 -

seharusnya

mempertimbangkan

penggunaan

metode

cepat/alternatif.

10.11 Jika metode pengujian mikroba secara cepat dan terotomatisasi

digunakan untuk tujuan pemantauan lingkungan pada pembuatan

secara umum, metode ini harus divalidasi untuk produk atau proses

yang bersangkutan.

GLOSARIUM

Alat koneksi steril intrinsik

Alat yang mengurangi risiko kontaminasi selama proses koneksi, koneksi ini bisa

berupa penyegelan mekanis atau fusi.

Aliran udara searah

Aliran udara yang bergerak dalam satu arah, dengan cara yang kuat dan

seragam, dan pada kecepatan yang cukup, untuk secara terus-menerus

menyapu partikel menjauh dari area pengolahan atau pengujian kritis.

Aliran udara turbulen

Udara yang tidak searah. Udara turbulen di ruang bersih seharusnya membilas

ruang bersih melalui pengenceran dengan aliran tidak searah dan memastikan

pemeliharaan mutu udara yang dapat diterima.

Area bersih

Area dengan standar kebersihan partikel dan mikrobiologi yang ditentukan

biasanya berisi sejumlah ruang bersih yang saling berhubungan.

Area terklasifikasi

Area yang berisi sejumlah ruang bersih (lihat definisi ruang bersih).

Asepsis

Suatu keadaan pengendalian yang dicapai dengan menggunakan area kerja

aseptik dan melakukan aktivitas dengan cara yang mencegah kontaminasi

mikroba pada produk steril yang terpapar.

Aseptic Process Simulation (APS)

Simulasi seluruh proses pembuatan aseptik untuk memverifikasi kemampuan

proses untuk memastikan sterilitas produk. Mencakup semua operasi aseptik

yang terkait dengan pembuatan rutin, misal perakitan peralatan, formulasi,

pengisian, liofilisasi dan proses penyegelan yang diperlukan.

Bahan Baku

Setiap bahan yang dimaksudkan untuk digunakan dalam pembuatan produk

steril, termasuk yang mungkin tidak muncul dalam produk obat akhir.

- 76 -

Barier

Partisi fisik yang memberikan perlindungan area pengolahan aseptik (biasanya

kelas A) dengan memisahkannya dari lingkungan latar belakang. Sistem seperti

itu sering menggunakan Teknologi Barier sebagian (RABS) atau Teknologi Barier

keseluruhan (isolator).

Batas bertindak

Tindakan relevan yang ditetapkan (misal batas mikroba, atau batas partikel di

udara) yang, bila terlampaui, seharusnya memicu investigasi yang tepat dan

tindakan perbaikan berdasarkan hasil investigasi.

Batas waspada

Ukuran relevan yang ditetapkan (misal batas mikroba, atau partikel di udara)

yang memberikan peringatan dini tentang potensi penyimpangan dari kondisi

operasi normal dan status yang divalidasi, yang tidak selalu memerlukan

tindakan perbaikan tetapi memicu pengawasan dan tindak lanjut yang tepat

untuk mengatasi masalah potensial. Batas waspada ditetapkan berdasarkan

data tren rutin dan kualifikasi dan ditinjau secara berkala. Batas waspada dapat

didasarkan pada sejumlah parameter termasuk tren yang merugikan, ekskursi

individual di atas batas yang ditetapkan, dan kejadian berulang.

Bioburden

Jumlah total mikroorganisme yang terkait dengan item tertentu seperti personel,

lingkungan pembuatan (udara dan permukaan), peralatan, kemasan produk,

bahan baku (termasuk air), bahan dalam proses, atau produk jadi.

Bio-dekontaminasi

Proses menghilangkan bioburden mikroba melalui penggunaan bahan kimia

pembunuh spora (sporicidal chemical agents).

Dead leg

Panjang pipa non-sirkulasi (di mana cairan mungkin tetap statis) yang lebih

besar dari 3 (tiga) kali diameter pipa internal.

Decommissioning

Saat sebuah proses, peralatan, fasilitas, atau ruang bersih ditutup dan tidak

akan digunakan lagi.

Dekontaminasi

Keseluruhan proses penghilangan atau pengurangan kontaminan (bahan kimia,

limbah, residu, atau mikroorganisme) dari suatu area, objek, atau orang. Metode

dekontaminasi yang digunakan (misal pembersihan, disinfeksi, sterilisasi)

seharusnya dipilih dan divalidasi untuk mencapai tingkat kebersihan yang

sesuai dengan tujuan penggunaan barang yang didekontaminasi. Lihat juga Bio-

dekontaminasi.

- 77 -

Depirogenasi

Suatu proses yang dirancang untuk menghilangkan atau menonaktifkan bahan

pirogenik (misal endotoksin) hingga jumlah minimum yang ditentukan.

Diagram Proses dan Instrumentasi/ Process and Instrumentation Diagrams

(P&ID)

Diagram yang menunjukkan bagaimana peralatan proses terhubung dan dengan

menggunakan simbol, mewakili arah aliran, sistem keselamatan dan

pengendalian, nilai tekanan dan perpipaan penting lainnya serta detail

instrumen suatu sistem. P&ID dikenal juga sebagai diagram perpipaan dan

instrumentasi (Piping and Instrumentation Diagram).

Disinfeksi

Proses dimana pengurangan jumlah mikroorganisme dicapai dengan tindakan

yang tidak reversibel pada suatu produk terhadap struktur atau

metabolismenya, ke tingkat yang dianggap sesuai untuk tujuan yang

ditentukan.

Endotoksin

Produk yang bersifat pirogen (yaitu lipopolisakarida) yang berasal dari dinding

sel bakteri Gram negatif. Endotoksin dapat menyebabkan reaksi pada pasien

yang menerima suntikan mulai dari demam hingga kematian.

Extractable

Zat kimia yang bermigrasi dari permukaan peralatan ke dalam produk atau

bahan yang sedang diproses, akibat kontak dengan larutan tertentu pada

kondisi ekstrem.

Filter HEPA

Filter udara partikulat efisiensi tinggi yang ditentukan sesuai dengan standar

internasional yang relevan.

Filter sterilisasi

Filter yang bila divalidasi dengan tepat, akan dapat menghilangkan mikroba

penantang tertentu dari cairan atau gas dan menghasilkan efluen steril.

Biasanya filter tersebut memiliki ukuran pori yang sama atau kurang dari 0,22

μm.

First Air

Udara yang disaring yang tidak terinterupsi sebelum kontak dengan produk dan

permukaan yang kontak dengan produk, yang berpotensi menambah

kontaminasi udara sebelum mencapai zona kritis.

Indikator Biologis (Biological Indicator/BI)

Suatu populasi mikroorganisme yang diinokulasikan pada media yang sesuai

(misal larutan atau media lain dalam wadah yang tertutup) dan ditempatkan di

dalam alat sterilisasi atau ruang muat atau lokasi ruangan untuk menentukan

- 78 -

efektivitas siklus sterilisasi atau disinfeksi dari proses fisik atau kimia.

Mikroorganisme tantangan dipilih dan divalidasi berdasarkan ketahanannya

terhadap proses yang diberikan. Nilai D lot yang digunakan, jumlah mikroba,

dan kemurnian menentukan mutu indikator biologis.

Intervensi Inheren

Intervensi yang merupakan bagian integral dari proses aseptik dan diperlukan

baik untuk pengaturan, operasi rutin dan/atau pemantauan (misal perakitan

aseptik, pengisian wadah, pengambilan sampel lingkungan). Intervensi inheren

ditetapkan melalui prosedur atau instruksi kerja untuk pelaksanaan proses

aseptik.

Intervensi korektif

Intervensi yang dilakukan untuk memperbaiki atau mengatur proses aseptik

selama pelaksanaannya. Hal ini mungkin tidak terjadi pada frekuensi yang

ditetapkan dalam proses aseptik rutin. Contohnya termasuk seperti

memperbaiki kemacetan komponen, menghentikan kebocoran, mengatur

sensor, dan mengganti komponen peralatan.

Intervensi kritis

Intervensi (bersifat korektif atau inheren) ke dalam zona kritis.

Isolator

Suatu area tertutup yang memungkinkan untuk dapat dilakukan proses bio-

dekontaminasi pada bagian dalam dengan hasil yang konsisten. Zona kerja

internal isolator harus memenuhi kondisi kelas A dan memberikan isolasi terus

menerus tanpa kompromi dari lingkungan eksternal (misal udara dan personel

ruang bersih di sekitarnya). Secara umum ada dua jenis isolator:

a. Sistem isolator tertutup meniadakan kontaminasi eksternal terhadap bagian

dalam isolator dengan melakukan transfer bahan melalui koneksi aseptik ke

peralatan tambahan (dengan kelas kebersihan sama dengan isolator kelas

A), dan tidak membuka ke arah lingkungan sekitarnya. Sistem tertutup tetap

tersegel selama kegiatan.

b. Sistem isolator terbuka dirancang untuk memungkinkan bahan masuk

dan/atau keluar secara kontinu atau semi-kontinu melalui peralatan

tambahan (dengan kelas kebersihan sama dengan isolator kelas A), selama

kegiatan melalui satu atau lebih bukaan. Bukaan direkayasa (misal

menggunakan tekanan berlebih secara terus-menerus) untuk meniadakan

masuknya kontaminan eksternal ke dalam isolator.

Isolat lokal

Perwakilan yang sesuai dari mikroorganisme yang sering ditemukan pada lokasi

tertentu melalui pemantauan lingkungan di dalam zona/area yang

diklasifikasikan terutama area kelas A dan B, pemantauan personel atau hasil

uji sterilitas positif.

Klasifikasi ruang bersih

Metode penilaian tingkat kebersihan udara terhadap spesifikasi ruang bersih

atau peralatan udara bersih dengan mengukur konsentrasi partikel total.

- 79 -

Kondisi terburuk

Serangkaian kondisi yang mencakup batas dan keadaan pengolahan, termasuk

yang berada dalam standar prosedur operasional, yang kemungkinan terbesar

menyebabkan kegagalan proses atau produk (bila dibandingkan dengan kondisi

ideal). Kondisi tersebut memiliki potensi tertinggi, tetapi tidak selalu

mengakibatkan kegagalan produk atau proses.

Kontaminasi

Masuknya pengotor yang bersifat mikrobiologis (jumlah dan jenis

mikroorganisme, pirogen), atau partikel asing yang tidak diinginkan, pada bahan

baku, produk antara, zat aktif atau produk obat selama produksi, pengambilan

sampel, pengemasan atau pengemasan ulang, penyimpanan atau pengangkutan

yang berpotensi berdampak buruk pada mutu produk.

Kualifikasi cara mengenakan pakaian kerja

Suatu program yang menetapkan, baik pada awal maupun secara berkala,

kemampuan personel untuk mengenakan pakaian kerja secara lengkap.

Kualifikasi ruang bersih

Metode penilaian tingkat kepatuhan dari ruang bersih yang terklasifikasi atau

peralatan udara bersih sesuai dengan tujuan penggunaan.

Leachable

Zat kimia yang bermigrasi ke dalam produk dari permukaan peralatan proses

yang kontak dengan produk pada kondisi normal atau dari wadah yang

digunakan untuk menyimpan produk pada kondisi normal.

Liofilisasi

Proses pengeringan fisik-kimia yang dirancang untuk menghilangkan pelarut,

dengan cara sublimasi, dari sistem larutan dalam air dan sistem larutan bukan

air, terutama untuk mencapai stabilitas produk atau bahan. Liofilisasi identik

dengan istilah pengeringan beku.

Nilai-D

Nilai parameter sterilisasi (durasi atau dosis serap) yang diperlukan untuk

mengurangi jumlah organisme hidup hingga 10 (sepuluh) persen dari jumlah

awal.

Nilai Z

Perbedaan suhu yang menyebabkan perubahan 10 (sepuluh) kali lipat dalam

nilai D dari indikator biologis.

Operator

Setiap individu yang berpartisipasi dalam operasi pengolahan, termasuk

pengaturan jalur, pengisian, perawatan, atau personel lain yang terkait dengan

kegiatan pembuatan.

- 80 -

Parison

"Tabung" polimer yang diekstrusi oleh mesin BFS tempat wadah dibentuk.

Pasien

Manusia termasuk partisipan dalam uji klinik.

Pass-through hatch

Identik dengan penyangga udara (lihat definisi penyangga udara) tetapi biasanya

berukuran lebih kecil.

Perlakuan panas akhir setelah pengolahan aseptik

Proses pemanasan basah yang digunakan setelah pengisian aseptik yang telah

ditunjukkan untuk memberikan tingkat jaminan sterilitas (sterility assurance

level/SAL) ≤10-6 tetapi di mana persyaratan sterilisasi uap tidak terpenuhi

(misal, F₀≥8 menit). Hal ini mungkin juga bermanfaat dalam destruksi virus yang

mungkin tidak dapat dihilangkan melalui penyaringan.

Pirogen

Zat yang menyebabkan reaksi demam pada pasien yang menerima suntikan.

Pasokan udara kelas A

Udara yang dilewatkan melalui filter yang terkualifikasi yang mampu

menghasilkan udara dengan mutu partikel total kelas A, tetapi tanpa

persyaratan untuk melakukan pemantauan partikel total secara terus menerus

atau memenuhi batas pemantauan mikroba kelas A. Khususnya digunakan

untuk melindungi vial yang sudah tertutup sempurna dengan tutup karet

dimana tutup alumunium belum dicengkeramkan.

Pembersihan

Proses untuk menghilangkan kontaminasi misal residu produk atau residu

disinfektan.

Pembuatan secara kampanye (campaign manufacture)

Pembuatan serangkaian batch produk yang sama secara berurutan dalam

periode waktu tertentu dengan kepatuhan yang ketat terhadap ketentuan

pengendalian yang ditetapkan dan divalidasi.

Penyangga udara

Ruang tertutup dengan pintu yang saling mengunci, dibangun untuk menjaga

pengendalian tekanan udara antara ruang yang berdekatan (umumnya dengan

standar kebersihan udara yang berbeda). Maksud dari penyangga udara yaitu

untuk mencegah masuknya materi partikel dan kontaminasi mikroorganisme

dari area yang kurang terkendali.

- 81 -

Penyiapan/pengolahan aseptik

Penanganan produk, wadah, dan/atau perangkat steril dalam lingkungan yang

terkendali di mana pasokan udara, bahan dan personel diatur untuk mencegah

kontaminasi mikroba, endotoksin/pirogen, dan partikel.

Permukaan kritis

Permukaan yang mungkin kontak langsung dengan, atau secara langsung

memengaruhi, produk steril atau wadah atau penutupnya. Permukaan kritis

dibuat steril sebelum dimulainya kegiatan pembuatan, dan sterilitas

dipertahankan selama pengolahan.

Produk Steril

Untuk tujuan Aneks ini, produk steril mengacu pada satu atau lebih unsur yang

disterilkan yang terpapar pada kondisi aseptik dan pada akhirnya membentuk

zat aktif steril atau produk akhir steril. Unsur-unsur ini meliputi wadah,

penutup, dan komponen produk obat jadi. Atau, produk yang dibuat steril

melalui proses sterilisasi akhir.

Proses aseptik secara manual

Proses aseptik di mana operator secara manual mencampur, mengisi,

menempatkan dan/atau menyegel wadah terbuka yang berisi produk steril.

Restricted Access Barrier System (RABS)

Sistem yang menyediakan lingkungan tertutup, tetapi tidak sepenuhnya

tertutup rapat, memenuhi kondisi mutu udara yang ditentukan (untuk

pengolahan aseptik kelas A), dan menggunakan penutup dinding yang kaku dan

sarung tangan yang terintegrasi untuk memisahkan bagian dalam dari

lingkungan ruang bersih di sekitarnya. Permukaan bagian dalam RABS

didisinfeksi dan didekontaminasi dengan bahan pembunuh spora (sporocidal

agent). Operator menggunakan sarung tangan, RTP, dan port transfer

terintegrasi lainnya untuk melakukan manipulasi atau mengangkut bahan ke

bagian dalam RABS. Tergantung pada desainnya, pintu jarang dibuka, dan

hanya dalam kondisi yang telah ditentukan sebelumnya.

Ruang bersih

Ruangan yang dirancang, dirawat, dan dikendalikan untuk mencegah

kontaminasi partikel dan mikroba pada produk obat. Ruangan tersebut

ditetapkan dan secara terus-menerus dapat memenuhi tingkat kebersihan

udara yang sesuai.

Sampling head isokinetik (isokinetic sampling head)

Sampling head yang dirancang untuk meminimalkan gangguan terhadap udara

yang akan diambil sampelnya, sehingga partikel masuk ke dalam nozel akan

sama seperti partikel yang melewati area tersebut jika tidak ada nozel (yaitu

kondisi pengambilan sampel di mana kecepatan rata-rata dari udara yang

memasuki probe inlet sampel hampir sama (± 20 persen) dengan kecepatan rata-

rata aliran udara di lokasi tersebut).

- 82 -

Sistem pengolahan air

Sebuah sistem untuk memproduksi, menyimpan dan mendistribusikan air,

biasanya sesuai dengan tingkat farmakope tertentu (misal air murni dan air

untuk injeksi/ WFI).

Sistem Sekali Pakai (Single Use Systems/SUS)

Sistem di mana komponen yang kontak dengan produk hanya digunakan sekali

untuk menggantikan peralatan yang dapat digunakan kembali seperti jalur

transfer baja tahan karat atau wadah ruahan. SUS yang tercakup dalam Aneks

ini yaitu yang digunakan dalam proses pembuatan produk steril dan biasanya

terdiri dari komponen sekali pakai seperti kantong, filter, selang, konektor, botol

penyimpanan, dan sensor.

Sistem tertutup

Sistem di mana produk tidak terpapar lingkungan sekitarnya. Misal, hal ini

dapat dicapai dengan penggunaan wadah produk ruahan (seperti tangki atau

kantong) yang dihubungkan satu sama lain dengan pipa atau tabung sebagai

suatu sistem, dan bila digunakan untuk produk steril, sistem lengkap

disterilkan setelah sambungan dibuat. Contoh sistem ini dapat berupa sistem

skala besar yang dapat digunakan kembali, seperti yang terlihat dalam

pembuatan zat aktif, atau kantong dan sistem manifold sekali pakai, seperti

yang terlihat dalam pembuatan produk biologi. Sistem tertutup tidak dibuka

sampai kegiatan selesai. Penggunaan istilah “sistem tertutup” dalam aneks ini

tidak mengacu pada sistem seperti RABS atau sistem isolator.

Sistem Transfer Cepat (Rapid Transfer System/Port-RTP)

Sistem yang digunakan untuk mentransfer barang ke RABS atau isolator yang

meminimalkan risiko ke zona kritis. Contohnya yaitu wadah transfer cepat

dengan port alfa/beta.

Sporicidal agent

Bahan yang menghancurkan spora bakteri dan jamur bila digunakan dalam

konsentrasi yang cukup untuk waktu kontak tertentu. Hal ini diharapkan dapat

membunuh semua mikroorganisme vegetatif.

Sterilsiasi akhir

Penggunaan bahan sterilisasi atau penerapan kondisi yang mematikan pada

produk di dalam wadah akhirnya untuk mencapai SAL yang telah ditentukan

sebelumnya sebesar 10⁻⁶ atau lebih baik (misal probabilitas teoretis adanya satu

mikroorganisme yang hidup pada atau dalam unit yang disterilkan sama dengan

atau kurang dari 1 x 10-6 (satu dalam sejuta)).

Sterilisasi overkill

Suatu proses yang cukup untuk memberikan setidaknya pengurangan 12 log10

mikroorganisme yang memiliki nilai D minimum 1 menit.

- 83 -

Strategi Pengendalian Kontaminasi (contamination control strategy/CCS)

Serangkaian pengendalian yang direncanakan terhadap mikroorganisme,

endotoksin/pirogen dan partikel, yang diturunkan dari pemahaman terkini

mengenai produk dan proses, yang menjamin kinerja proses dan mutu produk.

Pengendalian dapat mencakup parameter dan atribut yang terkait dengan zat

aktif, eksipien dan bahan dan komponen produk obat, kondisi operasional

fasilitas dan peralatan, pengawasan dalam proses, spesifikasi produk jadi, dan

metode terkait serta frekuensi pemantauan dan pengendalian.

Teknologi Pembentuk-Pengisi-Penyegel (Form-Fill-Seal/FFS)

Proses pengisian otomatis, biasanya digunakan untuk produk yang disterilisasi

akhir, yang membentuk wadah utama dari gulungan lembaran bahan kemasan

yang terus-menerus sambil secara bersamaan mengisi wadah yang dibentuk

dengan produk dan menyegel wadah yang diisi dengan proses berkelanjutan.

Proses FFS dapat menggunakan sistem jaring-jaring tunggal (di mana satu rol

lembaran bahan kemasan datar dililitkan di sekelilingnya untuk membentuk

rongga), atau sistem jaring-jaring ganda (di mana dua rol lembaran bahan

kemasan datar disatukan untuk membentuk rongga), seringkali dengan

bantuan cetakan vakum atau gas bertekanan. Rongga yang terbentuk diisi,

disegel dan dipotong menjadi beberapa bagian. Lembaran bahan kemasan

biasanya terdiri dari bahan polimer, foil berlapis polimer atau bahan lain yang

sesuai.

Teknologi Peniupan-Pengisian-Penyegelan (Blow-Fill-Seal/BFS)

Suatu teknologi di mana wadah dibentuk dari butiran termoplastik, diisi dengan

produk, dan kemudian disegel dengan operasi otomatis yang terintegrasi dan

berkelanjutan. Dua tipe mesin BFS yang paling umum adalah tipe shuttle

(dengan potongan parison) dan tipe rotary (closed parison).

Uji Integritas Filter

Pengujian yang dilakukan untuk memastikan bahwa filter (filter produk, gas,

atau HVAC) mempertahankan sifat retensinya dan tidak rusak selama

penanganan, pemasangan, atau pengolahan.

Uji retensi bakteri

Pengujian ini dilakukan untuk memvalidasi bahwa filter dapat menghilangkan

bakteri dari gas atau cairan. Pengujian biasanya dilakukan dengan

menggunakan organisme standar, seperti Brevundimonas diminuta pada

konsentrasi minimum 10⁷CFU/cm².

Unit Aliran Udara Searah (Unidirectional Airflow/UDAF)

Kabinet yang dilengkapi dengan aliran udara searah yang disaring (sebelumnya

disebut sebagai Unit Aliran Udara Laminar atau Laminar Airflow Unit (LAF).

Unit Pembentuk Koloni (Colony Forming Unit/CFU)

Istilah mikrobiologis yang menggambarkan koloni tunggal yang dapat dideteksi

yang berasal dari satu atau lebih mikroorganisme. Unit pembentuk koloni

biasanya dinyatakan sebagai CFU per ml untuk sampel cair, CFU per m³untuk

- 84 -

sampel udara dan CFU per sampel untuk sampel yang diambil pada media padat

seperti cawan papar atau cawan kontak.

Waktu ekuilibrium

Periode waktu antara pencapaian suhu sterilisasi pada titik acuan dan

pencapaian suhu sterilisasi di semua titik dalam muatan.

Zona kritis

Lokasi di dalam area pengolahan aseptik di mana produk dan permukaan kritis

terpapar ke lingkungan.

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,

ttd.

TARUNA IKRAR